神经节细胞增多症 1型

GM1-I 型神经节苷脂病（GM1G1） 是由染色体 3p22 上编码 β-半乳糖苷酶-1（GLB1；611458）的基因的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明
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GM1-神经节苷脂贮积症是一种常染色体隐性溶酶体贮积病，其特征是神经节苷脂底物在溶酶体中积累。临床上，患者表现出不同程度的神经变性和骨骼异常。有 3 种主要的临床变异，根据严重程度和可变的残留 β-半乳糖苷酶活性分类。I 型或婴儿型，在出生后 6 个月内开始出现快速的精神运动恶化、全身性中枢神经系统受累、肝脾肿大、面部畸形、黄斑樱桃红色斑点、骨骼发育不良和早逝。II 型，或婴儿晚期/青少年型（GM1G2; 230600），发病时间在 7 个月到 3 年之间，表现出广泛的中枢神经系统受累，伴有精神运动功能恶化、癫痫发作、局部骨骼受累和儿童期存活。通常不存在肝脾肿大和樱桃红色斑点。III 型或成人/慢性型（GM1G3; 230650 ），发病年龄为 3 至 30 ，其特征是局部骨骼受累和局部中枢神经系统受累，如肌张力障碍或步态或言语障碍。疾病严重程度和残留酶活性之间存在负相关（Suzuki 等，2001）。

另见Morquio B 病（ 253010 ），一种具有骨骼异常且无神经系统受累的等位基因疾病。

GM2-神经节苷脂沉积症包括 Tay-Sachs 病（ 272800 ） 和 Sandhoff 病（ 268800 ）。

▼ 临床特点
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登陆等（1964）对该实体进行了首次明确描述，该实体曾被不同地称为“Hurler 变异”、“假性 Hurler 病”和“内脏受累的 Tay-Sachs 病”。奥布莱恩等人（1965）建议命名为“全身性神经节苷脂贮积症”。婴儿型的临床特征包括严重的脑退化导致出生后头两年内死亡；神经节苷脂在神经元、肝、脾和其他组织细胞以及肾小球上皮中的积累；以及类似于 Hurler 病的骨骼畸形（ 607014 ）。

斯科特等人（1967）描述了受影响的同胞。肾活检显示肾小球上皮液泡中储存的是酸性粘多糖而不是糖脂。液泡被认为代表溶酶体。作者提出，广泛性神经节苷脂沉积症，他们也称为“神经内脏脂质沉积症”，可能与 Hurler 综合征密切相关，它在临床和放射学上与 Hurler 综合征相似。Grossman 和 Danes（1968）证明 X 射线特征类似于 Hurler 综合征，皮肤成纤维细胞合成和储存粘多糖增加，父母双方的成纤维细胞均显着异色症。建议常染色体隐性遗传。

Singer 和 Schafer（1972）报道了一名因精神运动发育不良和肝脾肿大而在 3 个月大时就诊的患者。后来发现他的长骨和椎骨发育不良，黄斑上有樱桃红色斑点。他在 18 个月大时去世。一名女性同胞在 18 个月大时死亡，尸检结果与全身性神经节苷脂沉积症一致。从该患者和一名青少年 II 型疾病患者的肝组织中获得的 β-半乳糖苷酶的详细生化研究表明，这两种疾病是相关的并且可能是等位基因的。

弗里克等人（1976）报道了一名 3 个月大的女孩，患有快速进行性精神运动迟缓、肝肿大、淋巴细胞空泡、骨发育不良轻微和 β-半乳糖苷酶活性降低。她在 16 个月大时去世。尸检显示全身 GM1-神经节苷脂沉积症。

朱利亚尼等人（1985）发现 GM1-神经节苷脂贮积症是巴西阿雷格里港儿科服务中心最常诊断出的先天性代谢缺陷。通过对 8 个家庭的研究，他们认为胎儿丢失增加和巨大儿是特征，而空泡淋巴细胞是一个有用的诊断线索。几乎所有患者的腰椎和视网膜上的樱桃斑都有改变。

吉田等人（1991）报道了 4 名与婴儿型 GM1-神经节苷脂贮积症无关的日本患者。发病年龄为 3 至 5 个月。所有患者均有精神运动发育迟缓或恶化、黄斑樱桃红斑、肝脾肿大和多发性骨发育不全。白细胞中的 β-半乳糖苷酶活性范围为对照值的 0.65% 至 1.58%。

GM1-神经节苷脂沉积症伴心脏受累

Hadley 和 Hagstrom（1971）报告了一名患有 GM1-神经节苷脂沉积症的婴儿的心肌病。心电图显示不完全束支传导阻滞，病理显示空泡化和肥大的肌纤维。二尖瓣小叶厚且结节状，具有空泡化的组织细胞和纤维组织。右冠状动脉被含有气球状细胞的动脉粥样硬化斑块部分阻塞。本森等人（1976）报道了与 GM1-神经节苷脂贮积症相关的心脏肥大。科尔舒特等人（1982）报告了一名患有 β-葡萄糖苷酶缺乏症的婴儿的心肌病，该婴儿在 8 个月时死于心力衰竭。罗森伯格等（1985）还描述了 β-半乳糖苷酶缺乏症患者的心脏异常。

▼ 其他功能
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贝拉蒂斯等（1989）描述了 GM1-神经节苷脂沉积症男孩在 10 个月前出现弥漫性血管角化瘤。血管角化瘤没有形成簇，而是广泛散布在身体和四肢近端。在阴茎和阴囊上未观察到血管角化瘤。

汉森等人（2003）描述了 2 名患有广泛真皮黑色素细胞增多症的婴儿，分别与 GM1-I 型神经节苷脂贮积症和 Hurler 综合征相关。临床上，与溶酶体贮积病相关的皮肤黑色素细胞增多症的特征是广泛的蓝色皮肤色素沉着，背侧和腹侧分布，边界不清，以及持续和/或“进行性”行为。一项文献分析揭示了另外 37 个案例。与真皮黑色素细胞增多症相关的最常见溶酶体贮积病是 Hurler 综合征（39 例中的 24 例），其次是 GM1-神经节苷脂贮积症（39 例中的 11 例）。汉森等人（2003） 得出的结论是，在适当的临床环境中，婴儿皮肤黑色素细胞增多症的异常表现可能是潜在溶酶体贮积病的皮肤征兆。

米什拉等人（2021）报告了 6 名年龄在 3 至 15 个月之间的 GM1G1 无关的印度患者。所有患者都有广泛的真皮黑色素细胞增多症，分布在躯干和四肢的腹侧和背侧。这些斑点自出生以来就存在，并且在大小、数量和色素沉着方面逐渐增加。所有患者还具有全面发育迟缓、面部特征粗糙、肝脾肿大、肌张力减退和多发性骨发育不良。其中四名患者有视网膜樱桃红色斑点。

▼ 生化特征
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奥布莱恩等人（1965）将这种疾病中储存的神经节苷脂鉴定为 GM1 神经节苷脂，与 Tay-Sachs 病中所见的不同。Okada 和 O'Brien（1968）证明 β-半乳糖苷酶缺乏是全身性神经节苷脂病的基本缺陷。O'Brien（1969）发现酸性 β-半乳糖苷酶的所有 3 种同工酶 A、B 和 C 在所有组织中都严重缺乏。

加尔贾德等人（ 1975 , 1975 ） 研究了 4 种类型 Gm（1）-神经节苷脂贮积症之间细胞杂交的互补作用。他们得出结论，I 型和 II 型涉及相同的基因座。互补研究表明，III 型和 IV 型可能是由第二个孤立位点的突变引起的。

霍斯特等人（1975）证明了通过噬菌体转导将大肠杆菌β-半乳糖苷酶转移到神经节苷脂成纤维细胞。

O'Brien（1975）提出，影响 β-半乳糖苷酶单个基因座的突变的多效性可以用一个基因/一个多肽/多个底物的原理来解释。因此，同一酶中的不同突变可能具有不同的表型效应，因为不同的突变可能比其他突变更严重地损害一种或多种底物特异性。研究了 16 名患有 β-半乳糖苷酶缺乏症和各种表型（即 I、II 或 III 型）的患者，发现所有患者都具有抗 β-半乳糖苷酶抗体的交叉反应阳性物质。然而，所有的酶活性都降低了。研究结果表明，这种疾病的各种形式是由于共同位点的突变所致（O'Brien 和 Norden综述，1977 年）。

Hoogeveen 等人（1986）表明婴儿和成人形式的 GM1-神经节苷脂病的突变会干扰前体 β-半乳糖苷酶的磷酸化。结果，前体被分泌而不是被分隔到溶酶体中并被进一步加工。

▼ 分子遗传学
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吉田等人（1991）和Nishimoto 等人（1991）孤立鉴定了日本各种形式的 GM1-神经节苷脂沉积症患者的 GLB1 基因突变。婴儿型有特定的突变（611458.0001；611458.0002；611458.0005 - 611458.0007）。这些患者的残留酶活性为对照值的 0.65% 至 1.58%（Yoshida 等，1991）。

在几名患有心脏受累的婴儿 GM1-神经节苷脂沉积症的意大利患者中，Morrone 等人（2000）鉴定了 GLB1 基因中的纯合突变（ 611458.0023 - 611458.0026 ）。心脏受累表现为扩张型和/或肥厚型心肌病。所有这些突变都位于 β-半乳糖苷酶-1 溶酶体蛋白和 ts 非溶酶体剪接变体、弹性蛋白结合蛋白（EBP） 或 S-Gal 共有的 GLB1 区域，并显示会损害弹性生成（Hinek 等人， 2000 年）。因此，这两种分子都受到突变的影响，它们对特定临床表现的发生可能有不同的影响。

比德科尔等人（2015）报告了 46 名印度 GM1 神经节苷脂贮积症患者和 2 对进行过该疾病携带者检测的印度父母的分子发现。鉴定了 GLB1 基因中的 33 个不同突变；20 个突变是新的，包括 12 个错义、4 个剪接、3 个插入缺失和 1 个无义突变。最常见的突变是 c.75+2insT（等位基因的 14%）和 L337P（等位基因的 10%）。在 dbSNP 或 1000 Genomes Project 数据库中未观察到任何新突变。41 名患者具有纯合突变，其中 25 名患者为近亲父母所生。GM1-神经节苷脂贮积症I型32例，GM1-神经节苷脂贮积症II型13例，GM1-神经节苷脂贮积症III型1例。没有观察到基因型-表型相关性。

▼ 基因型/表型相关性
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希内克等人（2000）对 2 个导致 GM1-神经节苷脂沉积症伴心脏受累的无意义 GLB1 突变进行了表达研究（参见，例如，R351X；611458.0019）。两种突变都导致溶酶体和 EBP 蛋白区域受损，并且没有 EBP 表达。功能研究表明，突变体显示原弹性蛋白的分泌受损，并且没有组装弹性纤维，导致弹性生成受损。在这些突变体中，与用 S-Gal cDNA 转染的中国仓鼠卵巢细胞共培养可改善弹性纤维的沉积。相比之下，具有错义突变导致溶酶体 β-半乳糖苷酶缺乏症而不是 S-Gal 缺乏症患者的细胞组装了正常的弹性纤维。该研究验证了 S-Gal 在弹性生成中的功能作用，并阐明了弹性生成受损与伴有心脏受累的婴儿 GM1-神经节苷脂贮积症患者发生结缔组织疾病之间的关联。

▼ 历史
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Caffey（1951）可能描述了第一批病例，将它们解释为产前发病的石像鬼。

▼ 动物模型
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奥布莱恩等人（1990）在一例犬 GM1-神经节苷脂沉积症的病例中，在生命早期进行了同种异体骨髓移植。尽管成功植入，但未发现任何益处。

普里尔等人（1991）描述了绵羊的 GM1-神经节苷脂病，其中 β-半乳糖苷酶的缺乏与 α-神经氨酸酶的缺乏相结合。斯凯利等人（1995）描述了一种新形式的绵羊 GM1-神经节苷脂病，其中仅存在溶酶体 β-D-半乳糖苷酶的特异性缺陷。