戈谢病 1型

I 型戈谢病（GD1） 是由染色体1q22上编码酸性 β-葡萄糖苷酶（GBA; 606463 ）的基因的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明
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戈谢病是一种常染色体隐性溶酶体贮积症，由于β-葡萄糖脑苷脂酶活性不足。由于这种缺陷，葡糖神经酰胺（GlcCer，葡糖脑苷脂）主要在单核吞噬细胞来源的细胞内积聚，这是大多数组织中鉴定的特征性“戈谢细胞”（Jmoudiak 和 Futerman，2005）。

戈谢病在表型上经典地分为 3 个主要亚型：非神经元病 I 型、急性神经元病II 型（GD2；230900）和亚急性神经元病III 型（GD3；231000）。I 型是戈谢病最常见的形式，缺乏原发性中枢神经系统受累。II 型和 III 型具有中枢神经系统受累和神经系统表现（Knudson 和 Kaplan，1962；Jmoudiak 和 Futerman，2005）。

所有 3 种形式的戈谢病都是由 GBA 基因突变引起的。有 2 种额外的表型可以区分：围产期致死性戈谢病（ 608013 ），这是一种严重的 II 型，以及戈谢病 IIIC 型（ 231005 ），它也有心血管钙化。

对于由编码 saposin C（PSAP; 176801 ）的基因突变引起的非典型戈谢病的一种形式，另见610539，其是 β-葡萄糖苷酶的激活剂。

▼ 临床特点
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I 型戈谢病通常在儿童时期表现为肝脾肿大、全血细胞减少和特征性“戈谢细胞”的骨髓浸润表现。其他特征包括眼皮疹或结节，以及皮肤色素沉着过度。临床严重程度范围很广，从受影响的婴儿到无症状的成年人。I型戈谢病没有神经系统受累（Goldblatt，1988）。

蔡（1988）报道了一个法裔加拿大家庭，其中 5 名同胞患有 I 型戈谢病。患者成纤维细胞中的葡萄糖脑苷脂酶活性为正常对照的 7.5% 至 15.5%；专性携带者有大约 50% 的正常活动。5 名受影响的同胞表现出相当大的表型异质性：诊断时的年龄范围为 16 至 41 岁。受影响最严重的患者非常贫血和血小板减少，并有严重的骨科并发症，包括椎体压缩、股骨头缺血性坏死和长骨病理性骨折。受影响最小的男性在 49 岁时没有骨科并发症，他的血液并发症在 25 岁时被脾切除术逆转。培养的成纤维细胞中残留的 GBA 酶活性与临床严重程度之间没有明确的相关性。

在一项对 20 名未经治疗的荷兰 I 型戈谢病患者的回顾性研究中，Maaswinkel-Mooij 等人（2000）发现大多数患者、儿童和成人的临床表现是进行性的。这似乎与对犹太患者的研究形成对比。结果强调需要定期随访，以便及时开始酶治疗。

帕克等人（2001）报道了 7 名非裔美国人 I 型戈谢病患者的临床特征和基因型。常见特征包括肝脾肿大、鼻衄、骨痛、贫血和血小板减少症。所有患者均有中度至重度表现，4 例在 3 岁前出现，均在青春期出现症状。没有先证者共享相同的基因型。作者得出结论，非裔美国 I 型戈谢病患者存在显着的基因型异质性，并且 GBA 基因的重组可能在该患者组中很常见。

▼ 生化特征
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布雷迪等人（1965）证明戈谢病患者脾脏中葡萄糖脑苷脂酶缺乏。维德曼等人（1965）在来自 2 个戈谢病家族的未受影响的专性杂合子的骨髓中发现了典型的戈谢细胞。Danes 和 Bearn（1968）在患慢性非脑型戈谢病的患者和杂合子中发现含有异染物质的巨大成纤维细胞。贝特勒等人（1971）证明了成人形式的戈谢病纯合子的成纤维细胞中β-葡萄糖苷酶活性降低。杂合子显示中等水平的酶活性。乔等人（1979）发现 β-木糖苷酶缺乏（见278900）在不同形式的戈谢病中，并表明严重程度等临床特征可能与这种附带现象有关。

彭切夫等人（1983）在所有 3 种戈谢病的脾脏中发现了相同的葡萄糖脑苷脂酶交叉反应物质。然而，成人非神经型（I 型）的酶活性约为正常值的 15%，神经型（II 型和 III 型）的酶活性约为正常值的 2.3%。作者得出结论，所有 3 种形式的戈谢病都是由催化效率改变的结构突变酶引起的。Gravel 和 Leung（1983）发现来自婴儿型和成人型戈谢病的培养成纤维细胞的融合没有互补，表明这两种形式是等位基因的。

Grabowski 等人使用各种抑制剂（1985）在戈谢病患者中发现了 3 组不同的残留酶活性。这些组被指定为 A、B 和 C，但不对应于表型组 I、II 和 III。作者得出结论，I 型戈谢病在生化上具有异质性；此类抑制剂研究无法区分非神经元病和神经元病亚型；并且德系犹太人形式的戈谢病 I 型是由酸性 β-葡萄糖苷酶的特定活性位点结构域中的独特突变引起的，该突变导致酶缺陷。对于单克隆抗体和多克隆血清，Beutler 等人（1985）可以证明葡萄糖脑苷脂酶在 I、II 和 III 型戈谢病中没有差异。

基于对 25 个 I 型戈谢病家族的酶学和表型检查，Zlotogora 等人（1986）得出结论，临床变异性是由同一基因座的不同突变引起的。作者指出，Klibansky 等人（1973）观察到不同表型严重程度的 I 型患者葡萄糖脑苷脂酶的热激活曲线存在差异。

格雷夫斯等人（1986）在患有多种类型戈谢病的患者的成纤维细胞提取物中发现了正常量的 GBA mRNA，这表明单碱基基因改变导致了有缺陷的酶的合成。使用免疫印迹技术，Fabbro 等人（1987）发现各种形式的戈谢病生化缺陷的性质存在广泛的异质性。

Bergmann 和 Grabowski（1989）发现戈谢病患者 GBA 的翻译后加工异常，但这些异常不能与表型密切相关。

由于鞘糖脂可能参与了胰岛素抵抗的诱导，而戈谢病的主要遗传缺陷导致这些分子水平升高，因此戈谢病患者构建了人体模型来研究葡萄糖代谢与鞘糖脂之间的关系。在一项对 6 名戈谢病患者和 6 名对照组的研究中，Langeveld 等人（2008）发现在正常血糖和高血糖期间非胰岛素介导的葡萄糖摄取在患者和对照组之间没有差异，但戈谢患者的胰岛素介导的葡萄糖摄取较低。胰岛素抑制脂肪分解对戈谢病患者的效果往往较差。兰格维尔德等人（2008） 得出的结论是，戈谢病与外周胰岛素抵抗有关，可能是由于鞘糖脂对胰岛素受体功能的影响。

▼ 其他功能
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加芬克尔等人（1982）观察到戈谢病与单克隆丙种球蛋白病或多发性骨髓瘤之间的关联，并提出慢性葡糖脑苷脂积累可能为免疫系统提供刺激。一个可能的实验对应物是 Balb/C 小鼠的骨髓瘤，它在腹腔注射矿物油几个月后发生。

几位作者在 I 型戈谢病患者中描述了钙化性缩窄性心包炎（Harvey 等，1969；Tamari 等，1983）。这些病例的心包受累可能与未被识别的出血性心包炎有关（Chabas et al., 1995）。

Choy（1985）发现只有骨受累的戈谢病患者的骨血清酸性磷酸酶升高。这些患者的淋巴细胞和培养的成纤维细胞中酸性磷酸酶正常，表明这是该疾病的次要特征，其中有骨骼受累，诊断不可靠。

罗斯等人（1997）指出，在 I 型戈谢病患者中描述了与双侧弥漫性肺网状结节浸润相关的肺泡间隙和间质内戈谢细胞的聚集。此外，也有罕见的戈谢细胞阻塞肺毛细血管，导致肺动脉高压的情况。以肺内分流和低氧血症为表现的肝肺综合征也可能使 I 型戈谢病复杂化。罗斯等人（1997）描述了一名患有 I 型戈谢病和肺动脉高压的患者，他们在从楔形位置的导管中抽取的肺毛细血管血液中发现了戈谢细胞。

米勒等人（2003）评估了 150 名 I 型戈谢病患者的肺部受累情况。5 名患者出现肺部受累的临床证据，每名患者都有呼吸困难、弥漫性浸润、限制性损伤和单次呼吸一氧化碳弥散能力低。其中两名患者接受了运动测试，并显示出与肺部疾病一致的异常。从其余 145 名随机抽取的 13 名患者中，体格检查、胸片和肺功能均正常。然而，6 名患者的运动测试反应与循环障碍一致。因此，该研究发现，只有不到 5% 的 I 型戈谢病患者患有临床间质性肺病。此外，米勒等人（2003）发现部分患者没有明显肺部受累，体力活动受限，容易疲劳；这是由于肺循环受损所致。

I 型戈谢病的眼部表现包括角膜上皮、前房角、睫状体和瞳孔边缘的白色沉积物（Petrohelos 等，1975；Wang 等，2005）。眼底异常包括黄斑周围灰白和散在的白点（Cogan et al., 1980）。在对 I 型 GD 患者的 12 年随访中，Wang 等人（2005）证明了黄斑萎缩和视网膜血管通透性增加。

▼ 病机
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潘迪等人（2017）表明补体 C5a（ 120900 ） 和 C5a 受体-1（ C5AR1 ; 113995） 的激活） 在实验性和临床戈谢病中控制葡萄糖神经酰胺（GC） 积累和炎症反应。显着的局部和全身补体激活发生在葡萄糖脑苷脂酶（GCase） 缺陷小鼠中或在 GCase 药理抑制后发生，并且与 GC 储存、组织炎症和促炎细胞因子的产生有关。尽管所有 GCase 抑制的小鼠都在 4 到 5 周内死亡，但 GCase 和 C5aR1 缺陷的小鼠以及其中 GCase 和 C5aR 被药理学抑制的野生型小鼠受到保护免受这些不利影响并因此存活。在小鼠和人类中，GCase 缺乏与补体激活 GC 特异性 IgG 自身抗体的强烈形成有关，导致补体激活和 C5a 生成。随后的 C5aR1 激活控制了 UDP-葡萄糖神经酰胺葡萄糖基转移酶的产生，从而打破了 GC 形成和降解之间的平衡。因此，广泛的 GC 储存会诱导补体激活 IgG 自身抗体，这些抗体驱动 C5a 生成和 C5aR1 激活的途径，从而推动戈谢病中细胞 GC 积累和先天性和适应性免疫细胞募集和激活的循环。潘迪等人（2017）建议靶向 C5AR1 可以作为戈谢病和其他可能的溶酶体贮积病患者的治疗选择。

▼ 遗传
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基于对以色列德系犹太人的人口研究，Fried（1973）得出结论，戈谢病是一种常染色体隐性遗传病。纯合子受到这种疾病的影响。

▼ 诊断
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德斯尼克等人（1971）证明戈谢病的纯合子和杂合子都可以通过对 24 小时尿液收集的沉积物进行化学分析来识别。单个中性鞘糖脂通过薄层色谱分离并通过气液色谱定量估计。

通过对白细胞 β-葡萄糖苷酶的测定，Raghavan 等人（1980）设计了一种识别杂合子和纯合子的方法。

磁共振成像是检测戈谢病骨受累、评估骨坏死等并发症的敏感方法（Lanir 等，1986）。

祖克曼等人（2007）回顾了 1995 年至 2003 年间以色列德系犹太人中戈谢病的筛查结果。在检测 4 或 6 个主要 GBA 突变时，携带者频率为 5.7%。N370S（ 606463.0003 ） 是迄今为止发现的最常见的变体。重要的是，大多数纯合子的轻度 N370S 突变个体是轻度症状甚至无症状的（Beutler 等，1993）。在有 I 型 GD 后代风险的 82 对夫妇中，70（85%） 对有无症状或轻度影响后代的风险，12（15%） 有中度影响后代的风险。在 68 次妊娠中进行的产前诊断检测到 16 名胎儿患有 GD。预测为无症状或轻度影响的 13 名胎儿中有 2 名（15%） 终止妊娠，预测为中度疾病的 3 名胎儿中有 2 名（67%） 终止妊娠。与未咨询 GD 专家的夫妇（3 个中的 3 个）相比，除了遗传咨询外，还咨询了 GD 专家的夫妇终止妊娠的情况（13 个中的 1 个）显着减少。在没有医疗咨询的组中进行的 3 次终止中有 2 次是 N370S 纯合子。在随附的社论中，Beutler（2007）评论说，鉴于极端的表型变异性和无法预测疾病严重程度，尤其是那些可能保持无症状的具有常见 N370S 突变的人，对戈谢病的携带者筛查可能弊大于利。Beutler（2007）回忆了一名 72 岁的戈谢病患者，他的酶活性水平低，但仍无症状（ Beutler, 1977 ）。

在回顾戈谢病的分子遗传学时，Hruska 等人（2008）指出，大多数 GBA 突变可以在患有各种形式的疾病的患者中发现。表型主要由两个等位基因的突变组合决定；因此，从基因型数据预测表型的效用有限。此外，将患者归类为 3 种经典戈谢病类型中的一种变得越来越困难，这表明表型属于连续统，主要区别在于神经功能的存在和程度。

▼ 临床管理
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大多数 I 型戈谢病患者需要脾切除术来治疗血小板减少症和贫血症；然而，脾切除术后往往伴随着骨受累的增加，在手术后的几个月内出现溶骨性病变（Ashkenazi et al., 1986）。提倡部分脾切除术的双重目标是尽量减少对骨骼的有害影响和避免脾切除术后败血症（Rubin 等，1986）。

戈德布拉特等人（1988）报道，在接受 15 次全髋关节置换术治疗的 8 名戈谢病患者中，11 名（73%） 保持完全活动和无症状，术后随访时间长达 14 年。

王等人（2011）描述了 ACMG 标准和指南，用于诊断确认和管理溶酶体贮积病的症状前个体。

查罗等人（2018）报告了一项 3 期、随机、双盲试验的结果，该试验比较了 121 名 I 型戈谢病成年患者在相同的每日总剂量下，每日一次与已批准的每日两次 eliglustat 方案的有效性。1 年后，80.4% 接受每日一次给药的患者和 83.1% 接受每日两次给药的患者保持稳定。两组的血液学和内脏测量平均值均在治疗目标阈值内。由于每日两次给药的患者对药物也表现出更大的耐受性，因此该研究证实了药物标签上每日两次给药的建议。

温雷布等人（2021）报告了 475 名 I 型戈谢病患者接受伊米苷酶治疗约 20 年的长期结果。结果指标包括脾脏体积（未切除脾脏的患者）、肝脏体积、骨危象、骨痛、血红蛋白水平和血小板计数。对于结果分析，患者被分为脾切除和非脾切除队列，次要分析基于治疗前疾病的严重程度。对于几乎所有评估的结果，在开始治疗后 2 至 5 年内都看到了临床显着改善，并且无论治疗前疾病的严重程度如何，脾切除组和非脾切除组均维持 20 年的治疗。唯一的例外是骨痛，在 20 年未接受脾切除的患者中，骨痛与基线相比没有显着改善，

基因治疗

在体外，Sorge 等人（1987）报道了在逆转录病毒介导的 GBA 基因转移后，I 型戈谢病患者的成纤维细胞中酶缺陷的完全纠正。芬克等人（1990）证明逆转录病毒基因转移可用于纠正戈谢病患者原代造血细胞中 GBA 的缺乏。在转导的造血祖细胞的后代中实现了校正。诺尔塔等人（1992）证明逆转录病毒载体可以有效地将 GBA 基因转移到来自戈谢病患者骨髓的长寿造血祖细胞中，并表达生理相关水平的酶活性。

斯塔兹尔等人（1993）报道，I 型戈谢病患者的肝移植导致葡糖脑苷脂淋巴结沉积显着减少。他们得出结论，微嵌合体纠正了代谢异常。

另见下面的动物模型部分。

酶替代疗法

巴顿等人（1990）发现，每周静脉输注靶向巨噬细胞的人胎盘葡糖脑苷脂酶可使 I 型戈谢病患者的临床改善。天然酶的寡糖链的顺序去糖基化用于产生甘露糖终止的制剂，该制剂被巨噬细胞膜上的凝集素特异性结合。20 周的治疗导致血红蛋白增加、血小板计数增加和骨骼改善的放射学证据。巴顿等人（1991）报道了静脉输注巨噬细胞靶向酶治疗 12 名 I 型疾病患者的临床改善。12例患者血清血红蛋白浓度均升高，7例血小板计数升高，10例血清酸性磷酸酶降低，9例血浆葡萄糖脑苷脂水平降低。治疗6个月后，所有患者脾脏体积减少，5例肝脏体积减少。早期3 名患者出现骨骼改善迹象。酶输注具有良好的耐受性，并且没有产生针对外源酶的抗体。

Beutler 等人讨论了使用修饰的葡糖脑苷脂酶、阿糖苷酶（'Ceredase'） 治疗戈谢病的经济和其他社会方面（1991）和Zimran 等人（1991）。向Figueroa 等人提出的理论考虑（1992）认为更频繁的管理可能更有效。Moscicki 和 Taunton-Rigby（1993）以一个开头的一系列 7 个字母讨论了阿糖苷酶治疗的经济学和相关方面。来源于人类胎盘组织，由马萨诸塞州剑桥市健赞公司生产的 Ceredase 于 1991 年获得美国食品和药物管理局的批准。 1994 年年中，FDA 批准了 Ceredase 的重组替代品，Cerezyme，同样由健赞生产（福克斯，1995 年）。从回顾性分析中，Kaplan 等人（1996）指出，在大多数生长速度低于正常的 I 型戈谢病儿童中，适当的阿糖苷酶（Ceredase） 治疗导致生长速度提高。

Weinreb 等人对 1,028 名接受巨噬细胞靶向酶替代疗法治疗 2 至 5 年的戈谢患者进行了回顾（2002）发现贫血、血小板减少症、器官肿大、骨痛和骨危象有所改善。

霍拉克等人（1994）观察到32 名有症状的 I 型戈谢病患者中有 30 名的血浆中壳三糖苷酶（CHIT1; 600031 ） 活性非常显着增加（超过 600 倍）。壳三糖苷酶活性在酶补充治疗期间急剧下降，表明它可以用作治疗效果的生物标志物。相比之下，3 名没有临床症状的 GBA 缺陷个体的壳三糖苷酶仅略有增加。作者认为壳三糖苷酶本身不太可能导致戈谢病的临床表现。霍拉克等人（1994）提出在戈谢病中装载葡萄糖神经酰胺的巨噬细胞是血浆 CHIT1 酶活性的主要来源。

大约 6% 的高加索人有壳三糖苷酶缺乏症（ 614122 ），没有临床症状。格蕾丝等人（2007）指出，改变血浆壳三糖苷酶活性的 CHIT1 基因突变的鉴定对于使用该生物标志物监测戈谢病的疾病活动和治疗反应很重要。作者因此对 320 名不相关的戈谢病患者的 CHIT1 基因进行了基因分型，其中包括 272 名德系犹太人血统。在所有患者中，4% 和 37.2% 分别为纯合子和杂合子，因为 CHIT1 基因（ 600031.0001 ） 中常见的 24 bp 重复导致酶活性降低。此外，格蕾丝等人（2007）在 CHIT1 基因中发现了 3 个新突变（600031.0002 - 600031.0005 ） 用于患有戈谢病和壳三糖苷酶缺乏症的个体。这些发现对于戈谢病患者血浆壳三糖苷酶活性的使用和解释很重要。

化学伴侣疗法

一些溶酶体贮积病似乎是由保留催化活性但易于在细胞中错误折叠或错误转移的溶酶体酶变体引起的（Berg-Fussman 等，1993）。使用化学分子伴侣在分泌途径中对正确折叠进行模板化、防止分泌后错误折叠或稳定具有错误折叠倾向的蛋白质是有据可查的（Morello et al., 2000）。根据法布里病（ 301500 ） 的经验，Sawkar 等人（2002）发现在体外向成纤维细胞中加入亚抑制浓度的 GBA 抑制剂脱氧野尻霉素（NN-DNJ） 导致 N370S 突变体的活性增加 2 倍（ 606463.0003） GBA 酶。在假定的伴侣退出后，增加的活动持续了至少 6 天。相同的分子伴侣增加了野生型 β-葡萄糖苷酶活性，但不增加 L444P 突变（ 606463.0001 ） 的活性。β-葡萄糖苷酶以剂量依赖性方式稳定防止热变性。索卡尔等人（2002）提出 NN-DNJ 分子伴侣β-葡萄糖苷酶在中性 pH 下折叠，从而使稳定的酶从内质网转运到高尔基体，从而能够正确转移到溶酶体。重要的是，β-葡萄糖苷酶活性的适度增加似乎足以达到治疗效果。

斯蒂特等人（2006）发现亚氨基糖异法明（IFG），一种 β-葡萄糖苷酶的活性位点抑制剂，促进了新合成的 N370S GBA 从内质网折叠和转移到溶酶体。IFG 将 N370S 成纤维细胞中的 β-葡萄糖苷酶活性提高了大约 3 倍，并且该酶显示出一些改变的动力学特性。尽管 IFG 原位抑制酶，但药物的冲洗导致酶活性在 24 小时内完全恢复。

底物还原疗法

帕斯托斯等人（2005）报告了用 N-丁基脱氧野尻霉素（NB-DNJ; Miglustat），一种葡萄糖神经酰胺合成酶（UGCG; 602874 ）抑制剂治疗 10 名 I 型戈谢病成年患者的结果。超过 24 个月的治疗导致肝脏和脾脏体积减少和临床改善。骨骼受累以及血小板和血红蛋白水平保持稳定，治疗耐受性良好。

骨髓移植

林登等人（1995）报道了瑞典 6 名患有严重戈谢病的患者进行同种异体骨髓移植（BMT） 的经验，时间从 2 到 9 年不等。4 例供者为 HLA 相同的同胞，1 例为父亲具有 1 个不相容的 HLA 抗原，第 6 例为 HLA-A、-B 和-DR 相同的无关供者。在供体中，3 名是葡萄糖脑苷脂酶杂合子，3 名是健康纯合子。移植前，4例患者进行了全脾切除术，2例进行了部分脾切除术。在前者中，4 名患者中有 1 名发生了肺炎球菌脑膜炎。在部分脾切除组中，输血需求增加。亲本移植物被拒绝，但其他 5 名患者中有 4 名在 BMT 后 2 至 11 年具有供体酶水平。两名患者成为混合嵌合体，其中一名患者的供体红细胞标记物约占 40%，另一名患者的供体红细胞标记物为 80%。其中一个在他的淋巴细胞中酶活性很低，但临床结果非常好。在 BMT 后 2 至 3 年内，戈谢细胞从骨髓中消失，肝脏大小恢复正常或减少。所有植入的患者都有生长突增。林登等人（1995）建议，如果有 HLA 相容的供体，BMT 是晚期戈谢病的首选治疗方法。

▼ 分子遗传学
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辻等人（1987）在I、II 和 III 型戈谢病患者的 GBA 基因（ 606463.0001 ） 中发现了 L444P 取代。所有 4 名 I 型疾病患者的突变均为单个等位基因，并且可能与另一个未鉴定的致病性 GBA 突变复合杂合。

在 3 名不相关的德系犹太裔 I 型戈谢病患者中，Tsuji 等人（1988）鉴定了 GBA 基因中的纯合突变（N370S; 606463.0003 ）。进一步的研究表明，另外 21 名 I 型患者中有 15 名有 1 个具有这种突变的等位基因。在 II 型或 III 型表型患者中未发现 N370S 突变。一名患有 I 型疾病的患者是 N370S 和 L444P 的复合杂合子。

在 62 名德系犹太人戈谢病患者中，Zimran 等人（1991）发现 N370S 占 124 个突变等位基因的 73%，使 N370S 成为德系犹太人 I 型疾病患者中最常见的突变 GBA 等位基因。

▼ 群体遗传学
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蔡等人（1987）描述了一种识别法裔加拿大人携带者状态的方法。

1982 年，美国报告了大约 20,000 例戈谢病。这些人中有三分之二以上是德系犹太人（ Brady, 1982 ）。

Matoth 等人通过检查一系列献血者的白细胞中的葡萄糖脑苷脂酶活性（1987）估计以色列德系犹太人中携带者的频率为 4.6%。这个指趾与根据以色列已知的戈谢病病例数估计的 4% 的携带者率非常吻合。

齐姆兰等人（1991）估计德系犹太人中戈谢病的总基因频率为 0.047，相当于携带频率为 8.9%，出生率为 450 分之一。

在 593 名无关的正常德系犹太人中，Zimran 等人（1991）鉴定了 N370S 突变的 37 个杂合子和 2 个纯合子，产生了 0.035 的等位基因频率。在 1,528 名德系犹太人中，Beutler 等人（1993）鉴定了 N370S 的 87 个杂合子和 4 个纯合子，频率为 0.0311；与Zimran 等人报告的数据合并（1991）得出 N370S 等位基因的频率为 0.032。贝特勒等人（1993）发现 2,305 个正常的德系犹太人中的 10 个是 84GG 插入突变的杂合子（ 606463.0014），产生 0.00217 的等位基因频率。作者发现，一般犹太人人群中 N370S 与 84GG 的比率高于患者人群，这可能是由于 N370S 纯合子可能患有迟发性疾病或根本没有明显的临床表现。为了使患者人群中的基因频率与一般人群中的基因频率一致，患者人群中将有近三分之二的戈谢病基因型患者缺失，这可能是因为他们的临床表现非常轻微。

Tay-Sachs 病（TSD; 272800 ） 和戈谢病在德系犹太人中的发病率很高，TSD 携带者的频率约为 1:29，戈谢病携带者的频率约为 1:16。通过比较常见 TSD 突变携带者 1277TATC（ 606869.0001 ） 和一般德系群体中常见 GBA N370S 突变的频率，Peleg 等人（1998）确定这两种疾病的携带者并不比单突变携带者具有额外的进化优势。308 个 TSD 杂合子中 GD 携带者的频率为 1:28，约为预期的一半（p = 0.03）。作者得出结论，一种或两种突变在欧洲不同地区相对较新出现，尚未达到遗传平衡。

罗卡等人（1998）发现 2 种常见的德系戈谢病突变 N370S 和 84GG 与 PKLR 基因中的多态位点之间存在连锁不平衡（ 609712 ）。携带 N370S 的 104 个（96%） 等位基因中有 100 个也携带 PKLR 基因的 A1 等位基因，该基因仅存在于 6.7% 的对照群体中，计算出的连锁不平衡为 0.957。发现突变 84GG 与 PKLR A6 等位基因唯一相关，连锁不平衡为 1.00。这些结果表明 N3670S 和 84GG 突变均起源于德系犹太人群体中的一个创始人。因此，遗传漂变之后的创始人效应而不是杂合子的进化优势最好地解释了这些突变在德系犹太人中的高频率。

尽管德系犹太人及其祖先的人口历史存在相当大的不确定性，但Slatkin（2004）认为可用的遗传数据与公元 1100 年至公元 1400 年之间人口规模严重瓶颈和公元 75 年早期瓶颈所导致的创始人效应一致，在犹太人散居之初。Slatkin（2004）得出结论，如果疾病相关的等位基因对生殖健康的影响是隐性的，那么创始人效应可以解释导致 4 种不同溶酶体贮积症（包括泰-萨克斯病和戈谢病）的等位基因相对较高的频率。

查罗等人（2018 年）指出，GD I 估计会影响普通人群中的 40,000 人中的 1 人，以及德系犹太人血统中 850 人中的 1 人。

▼ 历史
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Gaucher（1882）在一篇博士论文中首次将 I 型戈谢病描述为非白血病性脾上皮瘤（ Goldblatt, 1988 ）。布里尔等人（1905）首次使用了同名“戈谢病”。

尽管戈谢病显然是常染色体隐性遗传，但Hsia 等人提出了一种显性形式（1959）基于受影响的父子。父亲是德国犹太人，母亲是瑞典裔英国人。母亲可能是携带者；这种准显性机制在戈谢病频率相对较高的犹太群体中推定显性遗传的报告中更有可能。

▼ 动物模型
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恩奎斯特等人（2006）使用 Cre/loxP 系统有条件地删除出生后小鼠 Gba 基因的外显子 9-11。小鼠存活，证明缺乏葡萄糖脑苷脂酶，并出现类似于 I 型戈谢病的脾肿大和小细胞性贫血，包括骨髓、脾脏和肝脏中戈谢细胞的浸润。骨髓移植和逆转录病毒载体的基因治疗都预防了这种疾病并纠正了已经建立的戈谢表型。两种疗法均在治疗后 5 至 6 个月导致 Gba 活性增加和戈谢细胞数量减少。