二氢酰胺脱氢酶缺乏症

二氢硫辛酰胺脱氢酶缺乏症（DLDD） 是由染色体 7q31 上DLD 基因（ 238331 ）的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明
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DLD 缺乏症是一种常染色体隐性代谢疾病，其生化特征是支链 α-酮酸脱氢酶复合物（BCKDC）、丙酮酸脱氢酶复合物（PDC） 和 α-酮戊二酸脱氢酶复合物（KGDC） 的联合缺陷。这是 E3 是所有 3 种线粒体多酶复合物的共同成分的结果。临床上，由于中枢神经系统对氧化代谢缺陷的敏感性，受影响的个体会出现乳酸酸中毒和神经功能恶化。E3 缺乏通常与 α-酮酸（如丙酮酸）的尿排泄增加有关（Hong 等人的总结，1996 年）。E3 缺乏也可能与支链氨基酸浓度增加有关，如在枫糖浆尿病（MSUD） 中观察到的那样；248600），有时也被称为“MSUD III 型”，尽管 E3 缺乏症患者有额外的生化缺陷（Chuang 和 Shih，2001 年；Robinson，2001 年）。

▼ 临床特点
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罗宾逊等人（1977）报道了一个男孩，其父母是白人表亲，他在 7 个月大时因进行性神经功能恶化和持续代谢性酸中毒死亡。他一直很好，直到 8 周大，突然生病，呼吸不规律，肌肉张力增加，双侧视神经萎缩和代谢性酸中毒。他的血丙酮酸、乳酸、α-酮戊二酸和支链氨基酸升高，偶尔出现低血糖。硫胺素疗法没有任何好处。死后组织分析显示丙酮酸脱氢酶复合物缺乏，特别是二氢硫辛酰脱氢酶或 E3 缺乏。罗宾逊等人（1981）报道了另一个类似的案例。父母在这两种情况下都正常，但 1 名患者的父母酶活性降低了正常的 30% 至 42%，支持隐性遗传。这种酶的原发性缺乏被认为是 Friedreich 共济失调（ 229300 ）的基本缺陷，但Robinson 等人（1981）得出结论，弗里德赖希共济失调的缺陷可能是继发性现象。

在 E3 缺乏的情况下，Matalon 等人（1981）发现口服硫辛酸导致异常有机酸尿症和乳酸和丙酮酸血症几乎完全清除，临床改善。患者有新生儿体温过低、发育不良和代谢性酸中毒。在培养的成纤维细胞中，E3 成分是对照平均值的 23%。穆尼奇等人（1982）报道了一名 6 个月大的女孩，她有呕吐、肌张力减退和运动迟缓，同时具有乳酸性酸中毒、枫糖浆尿病和酮戊二酸尿症的化学特征。E3 活性降低。

坂口等人（1986）报告了一名 E3 缺陷型 MSUD 患者。在生命的第一周，发现患者的血液亮氨酸为 5 mg/dl，但患者仍保持正常饮食。在 6 个月大时，他表现出肌张力减退和上肢的最小肌张力障碍运动。他的丙酮酸、α-酮戊二酸、支链氨基酸和α-酮酸的血浆水平升高。这些酮酸及其代谢物的尿排泄量也增加了。在 7 个月大时，患者接受了限制支链氨基酸的饮食，从而改善了一些生化和发育参数。患者在 21 个月大时死于酮症酸中毒发作。患者细胞的总丙酮酸脱氢酶复合物活性是对照细胞的 10% 至 30%。

Bonnefont 等人在 3 名由阿尔及利亚第一表兄弟父母所生并在出生后立即出现肌张力减退、代谢性酸中毒和高乳酸血症的男性中（1992）描述了三羧酸循环的“新”先天错误，即α-酮戊二酸脱氢酶。神经功能恶化导致大约 30 个月大时死亡。在对Bonnefont 等人报告的患者的回顾中（1992） , Odievre 等人（2005）指出，其中 1 名患者患有肥厚型心肌病。患者表现出缺乏支链氨基酸或丙酮酸的积累，但KGDC活性明显不足。在源自这些患者的成纤维细胞中，Odievre 等人（2005）在 DLD 基因（R447G;238331.0012）。E3 活性约为对照的 20%，PDC 和 BCKDC 的残留活性分别为对照的 63% 和 56%，这可能足以防止丙酮酸和支链氨基酸的积累。

Craigen（1996）描述了一个 6 个月大的女婴，她表现出肌张力减退、酮乳酸酸中毒和大脑 MRI，显示与 Leigh 综合征一致的亚急性坏死性脑脊髓病（LS; 256000 ）。酶促分析表明缺乏硫辛酰胺脱氢酶。硫辛酸和随后的二氯乙酸治疗导致血清乳酸水平显着但短暂的下降，但没有临床改善。洪等人（1996）还研究了克雷根（1996）报告的患者. 她有发育迟缓、肌张力减退、代谢性酸中毒、新生儿一过性低血糖和吸吮不良。患者的血浆氨基酸分析最初显示支链氨基酸增加，尿液有机酸分析显示乳酸、2-羟基丁酸、3-羟基丁酸、α-酮戊二酸和 3-羟基异戊酸轻度至中度增加。她在 28 个月大时去世。患者淋巴细胞中 PDC 和 E3 的活性分别为对照值的 26% 和 2%，患者成纤维细胞中的活性分别为 11% 和 14%。成纤维细胞中的 KGDC 活性为 20%。临床未受影响的父母的相应值约为正常值的 50%，除了 KGDC 是正常的。这些发现表明 E3 的部分减少不是成纤维细胞中 KGDC 活性的速率限制。

沙尼等人（1999）报告了一名 9 个月大的穆斯林女孩，患有严重的神经退行性疾病 DLDD。她在生命的第三天表现出冷漠、喂养不佳和嗜睡。实验室研究显示低血糖和严重乳酸酸中毒，但支链酮酸和α-酮戊二酸水平正常。肌肉活检显示没有丙酮酸脱氢酶复合物的活性，α-酮戊二酸脱氢酶复合物的活性严重降低（2%），对照的 15% 的 DLD 活性降低。每个未受影响的亲本的 DLD 蛋白活性降低了约 50%。患者反复发作代谢性酸中毒，通常由感染引发。临床特征包括小头畸形、精神运动发育障碍、失明、耳聋、肌张力减退、反射亢进和轻度肥厚型心肌病。

洪等人（2003）描述了 4 名 DLD 缺乏症患者。两人是姐妹和兄弟，父母是巴勒斯坦阿拉伯穆斯林血缘关系。妹妹在婴儿期因与脑病相关的反复呕吐而死亡。两个早产的同胞在类似的情况下死亡。她的兄弟从 8 个月大时就反复发作与脑病相关的呕吐。10 岁时检查显示全身肌肉无力和消瘦、共济失调步态、肝肿大和乳酸血症。他接受了核黄素、辅酶 Q、生物素和肉碱治疗。六年后，他在一所师范学校表现良好，但有轻微的共济失调和意向性震颤。另外两名患者均为德系犹太人后裔，患有严重的 E3 缺乏症。1 例反复低血糖发作，4 岁时处于持续植物人状态；他很快就死了。一个女孩从婴儿期开始反复呕吐和酸中毒；她在 5 岁时死于肝功能衰竭。所有 4 名患者，包括阿拉伯同胞，都是 G229C 突变的纯合子。238331.0006 ），这是德系犹太人中的创始人等位基因。所有患者的 E3 蛋白水平均降低（范围为对照组的 35-68%）和 E3 活性降低（对照组的 8% 至 33%）。洪等人（2003）强调了用核黄素和其他补充剂治疗的 1 名儿童的良好结果。

卡梅伦等人（2006）报告了 2 名患有 DLD 缺乏症的阿什肯纳兹犹太男孩。他们有不同的基因型和不同的严重程度。一名在出生后第二天出现代谢性酸中毒和癫痫发作，并表现出心肌和肝功能障碍的发作，但在 8.5 岁之前的复发性脑病病程相对较轻。另一个在 14 个月大时出现发育迟缓、肌张力减退、虚弱和小头畸形，并有多次失代偿发作。两名患者的 KGDH（分别为 25% 和 44%）和 BCKDH（分别为 58% 和 62%）复合物的活性均降低，但 PDH 复合物活性处于正常的低端（分别为 69% 和 59%） . 两名患者的 DLD 活性均降低。

临床变异性

沙格等人（1999）研究了来自 7 个德系犹太人家庭的 13 名 E3 缺乏症患者。病程变化很大，发病年龄不同。部分患者神经系统后遗症少，生存期长。两名患者在出生后立即就诊，9 名大约 2 ，2 名成人。所有患者都有反复发作的呕吐、腹痛和肝肿大，通常与发作期间的神经系统体征有关。发作与乳酸酸中毒、肝酶异常和凝血酶原时间延长有关。生化异常，例如支链氨基酸增加和α-酮酸增加，并不常见。2 名新生儿出现残余神经损伤，伴有注意力缺陷多动障碍、轻度共济失调、运动不协调、肌肉张力减退和虚弱。9 名在儿童早期或成年时出现的患者在失代偿发作之间出现劳力性疲劳，但在其他方面无症状并表现出正常的精神运动发育。两名患者因顽固性代谢性酸中毒和多器官衰竭死亡。在所有患者中，肌肉或淋巴细胞中 E3 活性降低至对照值的 8% 至 21%。在测试的 4 名患者中，肌肉中的 E3 蛋白降低到对照组的 20% 至 60%。11 名患者是 DLD 基因（G229C；在所有患者中，肌肉或淋巴细胞中 E3 活性降低至对照值的 8% 至 21%。在测试的 4 名患者中，肌肉中的 E3 蛋白降低到对照组的 20% 至 60%。11 名患者是 DLD 基因（G229C；在所有患者中，肌肉或淋巴细胞中 E3 活性降低至对照值的 8% 至 21%。在测试的 4 名患者中，肌肉中的 E3 蛋白降低至对照的 20% 至 60%。11 名患者是 DLD 基因（G229C；238331.0006 ） 和 2 是 G229C 和 1-bp 插入（ 238331.0003 ） 的复合杂合子。沙格等人（1999）得出结论，与 G229C 相关的表型比与其他基因型相关的表型更温和。然而，表型似乎与残留酶活性无关。

▼ 遗传
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Shaag 等人报告的家庭中 DLD 缺乏症的遗传模式（1999）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学
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在Sakaguchi 等人报告的二氢硫辛酰脱氢酶缺乏症患者中（1986） , Liu et al.（1993）证明了 DLD 基因中 2 个错义突变的复合杂合性（ 238331.0001和238331.0002 ）。

在先前由Craigen（1996）报道的 E3 缺乏症的女婴中。洪等人（1996）鉴定了 DLD 基因中 2 个突变的复合杂合性（238331.0003和238331.0004）。

在 2 名患有 DLD 缺乏症的阿什肯纳兹犹太教患者中，Cameron 等人（2006）确定了 DLD 基因中 2 个突变的复合杂合性。两名患者均在 1 个等位基因上携带 I47T 突变（238331.0013）；在另一个等位基因上，一个有 G229C 突变（ 238331.0006 ），另一个有 E375K（ 238331.0009 ） 突变。对于 1 个突变，所有亲本均未受影响且是杂合的。

▼ 群体遗传学
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在来自 7 个德系犹太家庭的 13 名患有 LAD 缺乏症的患者中，Shaag 等人（1999）在 14 个突变等位基因中的 12 个中，在 DLD 基因中发现了一个创始人突变（G229C；238331.0006）。其他 2 个等位基因具有先前确定的插入突变（ 238331.0003 ）。