高血压和短指综合征

有证据表明高血压和短指综合征（HTNB） 是由染色体 12p12 上PDE3A 基因（ 123805 ）的杂合突变引起的。

▼ 说明
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高血压和短指综合征的特征是短指 E 型、严重的盐依赖性但年龄依赖性高血压、成纤维细胞生长速度增加、延髓延髓的神经血管接触、压力反射性血压调节改变以及 50 岁前死于中风未经治疗的年份（Maass 等人的总结，2015 年）。

▼ 临床特点
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比尔金图兰等人（1973）描述了一种形式的短指，表现为指骨和掌骨缩短，并且可能与高血压相关，可能是多效性。广泛的血统被很好地记录在案。

舒斯特等人（1996）指出，比尔金图兰等人报告的家庭（1973）住在土耳其东北部黑海沿岸的一个偏远地区。一些成员居住在德国。舒斯特等人（1996）对这个土耳其家庭的 6 名成员（5 名受影响，1 名未受影响）进行了全面体检。在研究期间，他们都没有接受高血压治疗。受累个体对盐分不敏感，对体积膨胀和收缩的体液反应（包括肾素、醛固酮和儿茶酚胺）正常，因此类似于原发性高血压（ 145500）） 并表明肾素-血管紧张素-醛固酮和交感神经系统可能不是高血压的原因。舒斯特等人（1996）提出可能涉及一种尚不知晓的血压升高机制。

巴林等人（1996）通过磁共振成像（MRI） 血管造影对 15 名患有这种综合征的患者的后颅窝血管进行了证实，在小脑后/下动脉中存在袢。它在所有受影响的个体中双侧或单侧存在，而未受影响的亲属中没有一个。巴林等人（1996）推测由成环引起的神经血管压迫可能是导致高血压的原因。

奇塔亚特等人（1997）报告了 2 个家庭患有这种疾病。第一个家庭的所有受影响的成员都有成比例的身材矮小，而第二个家庭的提议者和受影响的亲属仅与未受影响的亲属相比身材矮小。在所有情况下，高血压在医学上都是有反应的。第二个家庭的提议者顺应性差，视网膜动脉病变显着。

哈滕巴赫等人（1998）报道了最初由Bilgituran 等人报道的土耳其亲属中所有 29 名受影响成员的眼科检查结果（1973）。除了一些受试者的血压明显升高和中风残留外，明显没有终末器官损伤的情况令人震惊，包括外观正常的眼底。受影响个体的收缩压范围为 110 至 250 毫米汞柱，而舒张压范围为 100 至 150 毫米汞柱。在所有受影响的受试者中，眼底只有很小的改变或临床正常。所有 3 次荧光素血管造影均正常。尽管从小就患有严重的高血压，但患者没有表现出高血压视网膜病变的迹象。

在回顾常染色体显性遗传性高血压和短指症的临床和遗传特征时，Luft 等人（2003）指出，最初由Bilgituran 等人描述的土耳其家族的 15 名高血压患者和 12 名血压正常的成员进行了磁共振血管造影研究（1973）在所有 15 个受影响的个体中证明了神经血管接触，没有一个未受影响的个体（Naraghi 等，1997）。所有受累个体均有左侧小脑后下动脉或椎动脉袢与腹外侧延髓接触，6 例有双侧神经血管接触。2 个性状（高血压-短指和神经血管接触）与染色体 12p 标记的连锁分析产生 9.2 的 lod 分数，这使得这 2 个性状与该基因座相关的几率大于 1,000,000,000:1。

▼ 测绘
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舒斯特等人（1996）对最初由Bilgituran 等人描述的家庭进行了连锁研究（1973），其动机是确定这种罕见的单基因高血压形式的遗传基础可能有助于阐明原发性高血压的多因素因果关系。通过连锁分析，他们成功地将相关基因定位到由标记 D12S364 和 D12S87 定义的区域中的 12p（从这些标记的位置来看，该基因可能位于 12p12.2-p11.2 区域。）

在加拿大家庭和美国家庭中，Chitayat 等人描述的土耳其血统都没有（1997） , Toka 等（1998）发现 12p 上的微卫星标记与表型共分离，表明这些家族和土耳其家族在同一基因上存在缺陷。托卡等人（1998）将短指称为 E 型（ 113300 ）；它与身材矮小和严重的高血压有关。

通过全基因组参数连锁分析，Gong 等人（2003）在染色体 12p（HYT4; 608742 ）上确定了原发性高血压的基因座，该基因座与严重的常染色体显性遗传高血压和短指相关的基因座重叠。

▼ 细胞遗传学
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永井等人（1995）描述了一名 5 岁的日本男孩，他的影像学表现具有 ATD 或 EVC 综合征的特征，并伴有 de novo del（12）（p11.21p12.2）。他还有轻度智力低下、身材矮小、头发和皮肤发育不全、牙齿少、胸廓小、骨盆发育不全和手部锥形骨骺。巴林等人（1997）重新研究了这个日本男孩，发现他的短指与Schuster 等人报告的 HTNB 受影响的土耳其亲属所表现出的短指非常相似（1996）. 日本孩子的血压是 110/74 毫米汞柱。该值处于正常年龄的上限，但低于来自土耳其家庭的类似年龄受影响儿童的血压。日本孩子中删除的片段与 HTNB 基因座已对应到的片段重叠。巴林等人（1997）报道了使用微卫星标记对日本男孩的缺失进行精确定位。他们对Nagai 等人的患者的变化进行了广泛的描述（1995）指出了与土耳其家庭变化的显着相似之处。

巴林等人（2008）对 4 个家庭和 1 个患有高血压和短指的个体进行了间期 FISH，包括最初由Bilgituran 等人报道的土耳其家庭（1973）和Chitayat 等人先前描述的 2 个家族（1997），分别来自美国和加拿大，发现所有的家族和个体都在12p染色体上发生了重排。尽管重排都略有不同，但可以辨别出一个共同的模式，涉及大约 450 kb 的倒置区域，该区域不包含基因，但包含 5 个表达序列标签（EST）。

▼ 分子遗传学
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在 4 个家族和 1 个患有高血压和短指的个体中，包括最初由Bilgituran 等人报道的土耳其家族（1973）和Chitayat 等人先前描述的 2 个家族（1997），分别来自美国和加拿大，Bahring 等人（2008）对位于染色体 12p 上一个常见倒置区域内的 EST 进行了体外转录/翻译实验，但没有发现与肽相关的分子。定量 RT-PCR 显示共有 1 个外显子的 2 个产物仅在未受影响的个体中表达，而在受影响的个体中完全消除。该单个外显子的 RNA 二级预测导致了稳定的茎环结构，这对于 microRNA 加工至关重要。巴林等人（2008）建议受影响个体中的 microRNA 表达可能导致剪接转录本的完全下调。

在土耳其家族中，HTNB 对应到染色体 12p12.2-p11.2，最初由Bilgituran 等人报道（1973），马斯等人（2015）进行了全外显子组测序并鉴定了 PDE3A 基因中的杂合错义突变（T445N; 123805.0001 ）。该突变与家族中的疾病分离，在 200 名不相关的白种人对照或 1000 基因组计划或外显子组变体服务器数据库中未发现。对另外 5 个与 HTNB 无关的家族中的 PDE3A 进行测序，包括 Chitayat等人报告的家族（1997）揭示了另外 5 个错义突变（ 123805.0002 - 123805.0006）。所有 6 个突变都聚集在外显子 4 中，其中 2 个突变涉及相同的密码子。功能分析表明，这些突变增加了蛋白激酶 A 介导的 PDE3A 磷酸化，导致 cAMP 水解活性增加和细胞增殖增强的功能获得。此外，磷酸化 VASP（ 601703 ） 的水平降低，PTHRP（PTHLH; 168470 ） 的水平失调。马斯等人（2015）表明，这些突变通过导致外周血管阻力普遍增加而导致高血压。