心肌肥大

在所有真核生物中，肌球蛋白在维持细胞形状和细胞运动中起着重要作用。与肌节蛋白和其他收缩蛋白结合，它也是肌肉肌节的主要结构成分。肌球蛋白由 2 条重链和 4 条轻链组成，属于 2 个不同的类别：2 条可磷酸化或调节的轻链（例如，MYL2，160781）和 2 条不可磷酸化的或碱性轻链，例如 MYL3（由Cohen-Haguenauer 等人，1989 年）。

▼ 克隆与表达
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霍夫曼等人（1988）克隆了人心室肌球蛋白轻链-1，编码了一种由 195 个氨基酸组成的推导蛋白质。

▼ 基因结构
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福多等人（1989）发现 MYL3 基因有 7 个外显子，最后一个是完全未翻译的 3-prime 序列。

▼ 测绘
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达拉斯等人（1987）和Fodor 等人（1989）在体细胞杂交研究中使用了来自人肌球蛋白碱性轻链基因的 3-prime 末端的片段，该基因通过用大鼠骨骼肌球蛋白轻链 cDNA 筛选部分基因组文库而分离。发现该基因对应到 3p。在小鼠中，远端第 9 号染色体上的 Myl3 基因编码心室肌和慢骨骼肌亚型。该区域的其他基因座，如 Bgl 和 Acy，与人类染色体 3p 上的基因同源。Darras 等人绘制的基因有可能（1987）是小鼠 Myl3 的人类同源物；因此，名称 MYL3 用于人类基因座。

Cohen-Haguenauer 等人使用一组人-啮齿动物体细胞杂交体（1989）将 MYL3 基因定位到 3 号染色体。这一发现与将相应基因分配到小鼠 9 号染色体的结果一致。

▼ 基因功能
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劳格维茨等人（2001）表明 半胱天冬酶-3（ 600636 ） 激活直接影响衰竭的心室肌细胞的收缩性能，并且可以通过腺病毒介导的有效 半胱天冬酶 抑制剂 p35 的基因传递进行纠正，对收缩性有积极影响。为了确定激活的 半胱天冬酶-3 导致心脏功能恶化的分子机制，Moretti 等人（2002）使用改良的酵母 2-杂交系统筛选心脏细胞骨架的 半胱天冬酶-3 相互作用蛋白。他们确定了心室必需肌球蛋白轻链（MYL3），作者用 vMLC1 表示，是 半胱天冬酶-3 的目标。他们证明，体内衰竭心肌中的 MYL3 裂解与肌节有组织的 MYL3 染色的形态学破坏以及心肌细胞收缩性能的降低有关。体内 p35 的腺病毒基因转移阻止了 半胱天冬酶-3 激活和 MYL3 切割，对收缩性产生积极影响。这些数据表明，激活的 半胱天冬酶-3 直接切割肌球蛋白轻链可能通过改变肌球蛋白和肌节蛋白分子之间的交叉桥相互作用来抑制肌细胞功能。所以，

▼ 分子遗传学
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诗人等人（1996）分析了383米肥厚型心肌病无关的先证者的MYL3基因（参见CMH8，608751），并识别的保守残基的杂合错义突变（M149V; 160790.0001），其与疾病在一个大的3代家族分离。针对肥大的突变的连锁分析给出了 6.2 的 lod 分数，没有重组。13 名受影响的家庭成员中有 6 名在超声心动图上有异常的左心室中腔增厚。诗人等人（1996）在另外 16 名具有类似左心室中腔增厚的 CMH 患者中筛选了 MYL3 基因，并确定了不同的杂合错义突变（R154H; 160790.0002） 在一个患有严重心室阻塞的小男孩身上。在 378 条对照染色体或来自无关 CMH 家族的 762 条染色体中均未发现 MYL3 中的这些或任何其他突变。诗人等人（1996）还分析了CMH 患者的 MYL2 基因（ 160781 ），并在 5 个受影响的个体中鉴定了 3 个不同的杂合突变，其中 4 个具有“惊人相似”的左心室中腔肥厚（参见 CMH10, 608758）。

Olson 等人在 3 个以中腔肥厚和限制性生理为特征的早发性肥厚型心肌病近亲家族的 3 名同胞中（2002）使用跨已知导致肥厚型心肌病的基因的多态性 DNA 标记进行单倍型分析。结果表明，与近亲家族史一致，该表型可能是由 MYL3 突变引起的常染色体隐性遗传形式的 CMH。MYL3 纯合突变，glu143 到 lys（E143K；160790.0003），随后在先证者中被确认。作者认为，与功能研究证明显性负效应的常染色体显性 CMH 突变相反，E143K 可能会导致功能丧失。为了支持这一假设，作者发现杂合子在心电图和超声心动图的基础上不受影响。此外，这种突变影响了基本轻链表面暴露环中的氨基酸，不太可能破坏蛋白质构象或稳定性。相应环结构域的定点诱变（Ho 和 Chisholm，1997）对肌球蛋白重链和轻链之间的结合没有影响，但显着降低了肌节蛋白激活的 ATP 酶活性和体外运动。因此，奥尔森等人（2002）得出的结论是，该家族表现出真正的 CMH8 常染色体隐性形式，其特征是先前在常染色体显性 CMH8 中描述的独特肥大模式。

在Maron 等人先前描述的 CMH 家族的先证者中（1982），其中 12 名受影响成员中有 6 名具有典型的不对称肥厚，6 名具有局限于左心室心尖区域的室间隔肥厚，Arad 等人（2005）确定了 M149V 突变的杂合性。阿拉德等人（2005）指出，因为将肥厚归类为中腔或心尖可能部分反映了诊断成像技术从血管造影术到超声心动图和 MRI 的演变，这些技术可能代表重叠的形态。

▼ 等位基因变体（ 3 精选示例）：
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.0001 心肌病，家族性肥大，8
MYL3，MET149VAL
在分离常染色体显性肥厚型心肌病（CMH8; 608751 ）的大型 3 代家族的受影响成员中，Poetter 等人（1996）鉴定了 MYL3 基因中 AG 转换的杂合性，导致在高度保守的残基处发生了met149 到 val（M149V）的取代。13 名受影响的家庭成员中有 6 名在超声心动图上有异常的左心室中腔增厚。来自 3 个突变阳性个体的心室肌球蛋白的体外运动试验表明，与对照相比，肌节蛋白易位率增加。来自同一 3 名患者的比目鱼肌或三角肌活检显示肌病变化和原发性线粒体疾病特征的参差不齐的红色纤维模式；通过电子显微镜证实细胞色素氧化酶阳性的肌膜下积聚是线粒体。在 378 条对照染色体或来自无关 CMH 家族的 762 条染色体中未发现 M149V 突变。

在Maron 等人先前描述的 CMH 家族的先证者中（1982），其中 12 名受影响成员中有 6 名具有典型的不对称肥厚，6 名具有局限于左心室心尖区域的室间隔肥厚，Arad 等人（2005）确定了 M149V 突变的杂合性。家庭中有两名成员分别死于心力衰竭，年龄分别为 35 岁和 54 ，3 人猝死，年龄分别为 26 岁、33 岁和 35 岁。

.0002 心肌病，家族性肥大，8
MYL3, ARG154HIS
Poetter 等人在患有肥厚型心肌病（CMH8; 608751 ） 和大量左心室中腔阻塞的小男孩中（1996）在 MYL3 基因中高度保守的残基处鉴定了 arg154 到 His（R154H） 的替代。在 378 条对照染色体或来自无关 CMH 家族的 762 条染色体中未发现该突变。

.0003 心肌病，家族性肥大，8
MYL3, GLU143LYS
奥尔森等人（2002）报道了一个近亲家庭，其中 3 名同胞患有儿童期 CMH，其特征是中空腔左心室肥厚（CMH8; 608751 ）。父母双方在 40 多岁时心脏都完全正常。在幸存的患病同胞中进行的突变筛选揭示了 MYL3 基因密码子 143 处的纯合错义 G 到 A 点突变，导致谷氨酸到赖氨酸（E143K） 的取代。杂合子有正常的心脏。肌球蛋白必需轻链的序列比对表明，跨物种的 143 位谷氨酸高度保守。150 个正常对照 DNA 样本中不存在 E143K 突变。作者得出结论，这是一种真正的 CMH8 常染色体隐性遗传形式。

在一名来自萨尔瓦多的 22 岁患有心肌病的女性中，Caleshu 等人（2011）对 8 个已知心肌病相关基因的外显子和外显子-内含子边界进行了测序，并确定了 MYL3 基因中 E143K 突变的纯合性。该患者还被发现是 MYL2 基因中 G57E 多态性的杂合子（ 160781）; 她的无症状 45 岁母亲经胸超声心动图、心电图和体格检查均正常，其 MYL3 中的 E143K 突变和 MYL2 中的 G57E 多态性均为杂合子。该患者既往诊断为儿童哮喘，前一年出现呼吸困难和疲劳加重，经胸超声心动图显示双心房严重扩大，双心室收缩功能保留，无左心室肥厚或瓣膜病；多普勒评估提示晚期左心室舒张功能障碍。左、右心导管检查显示双侧充盈压升高，y 形下降明显，提示“倾斜平台”和心室一致性，所有特征均在限制性心肌病（RCM） 中描述。右心室心内膜心肌活检显示明显的心肌细胞肥大和肌纤维紊乱伴间质纤维化。患者继续出现反复晕厥，并放置了自动植入式心脏除颤器；她在诊断为心肌病 6 个月后接受了原位心脏移植。