考登综合症 1型

有证据表明 Cowden 综合征-1（CWS1）是由染色体 10q23 上PTEN 基因（ 601728 ）中的杂合种系突变引起的。

点位	表型	表型 MIM 编号	遗产	表型映射键	基因/位点	基因/基因座 MIM 编号
10q23.31	考登综合征 1	158350	AD	3	PTEN	601728
10q23.31	Lhermitte-Duclos 综合征	158350	AD	3	PTEN	601728

▼ 说明
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Cowden 综合征 - 1 是一种错构瘤疾病，其特征是巨头畸形、面部毛囊肿、肢端角化病、乳头状丘疹，以及发生乳腺癌、甲状腺癌和子宫内膜癌的风险增加。Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征（BRRS）以前被认为是不同的，与 Cowden 综合征具有共同的临床特征，例如胃肠道错构瘤性息肉、皮肤粘膜病变和发生肿瘤的风险增加，但具有发育迟缓的附加特征，男性龟头的大头畸形、脂肪瘤、血管瘤和色素性斑点斑。因为在具有相同 PTEN 突变的同一家族内的个体中发现了 BRRS 和 Cowden 综合征的特征，Marsh 等人，1999 年，Lachlan 等人，2007 年，以及布卢门撒尔和丹尼斯，2008 年）。

据报道，大约 80% 的 Cowden 综合征患者和 60% 的 BRSS 患者具有 PTEN 突变（Blumenthal 和 Dennis，2008 年）。

一些 Cowden 综合征患者可能存在免疫系统缺陷，导致对感染的易感性增加（Browning 等人总结，2015 年）。

▼ 命名法
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马什等人（1999）建议将 PTEN 基因突变引起的疾病谱称为 PTEN 错构瘤肿瘤综合征（PHTS）。

拉克兰等人（2007）得出结论，Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征和 Cowden 综合征代表了一种具有可变表达和年龄相关外显率的单一病症，这在肿瘤抑制疾病中很常见，并建议将 PTEN 相关疾病分开是没有帮助的。分为不同的临床综合征。

Cowden综合征的遗传异质性

另见 CWS4（ 615107 ），由染色体 10q23 上KLLN 基因（ 612105 ）的启动子超甲基化引起，该基因与 PTEN 基因共享相同的转录位点；CWS5（ 615108 ），由染色体 3q26 上的 PIK3CA 基因（ 171834 ）突变引起；CWS6（ 615109 ），由染色体 14q32 上的 AKT1 基因（ 164730 ）突变引起；和 CWS7（ 616858 ），由染色体 20p11 上的 SEC23B 基因（ 610512 ）突变引起。

两种先前指定的 Cowden 综合征形式，CWS2 和 CWS3，据报道分别由SDHB（ 185470 ）和 SDHD（ 602690 ）基因突变引起，基于 ExAC 和gnomAD 数据库；请参阅分子遗传学部分中的关联待确认。

▼ 临床特点
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Riley 和 Smith（1960）描述了一位母亲和 7 名儿童中的 2 名患有大头畸形、假性视乳头水肿和多发性血管瘤。另外两名同胞患有巨头畸形和假性视乳头水肿。智力和视力没有受损。

Bannayan（1971）首次描述了在约翰霍普金斯医院尸检时观察到的单个儿童的巨头畸形、脂肪瘤病和血管瘤病三联征。佐纳纳等人（ 1975 , 1976 ）描述了一个父亲和两个儿子的黑社会，表明常染色体显性遗传。一名儿子右手食指过度生长，小肠系膜错构瘤受累，包括血管瘤、脂肪瘤和淋巴管瘤成分。

迈尔斯等人（1981）和Miles 等人（1984）记录了另外 4 个家庭中 11 人的 Bannayan-Zonana 综合征。临床特征包括高腭、头颅、前腹壁、大腿、会阴、肩胛区等脂肪瘤，前腹壁、腕、膝、足血管瘤，颅内血管瘤出血，动静脉畸形导致下肢截肢。有些孩子有漏斗胸。大多数脂肪瘤随着年龄的增长而自发消退。在一些患者中，癫痫发作是由颅内出血引起的。尽管有大头畸形，计算机轴位断层扫描显示脑室没有扩大，也没有假性视乳头水肿。受影响的人出生体重和身长增加，但在 6 岁或 7 岁时增长趋于平稳。运动发育迟缓，不协调，言语发育迟缓，和轻度智力低下。流口水是儿童的一个问题。这种疾病似乎是常染色体显性遗传，但作者指出，大约 80% 的受影响者是男性。在 1 个实例中，该疾病由一名头部正常大小的男子遗传。

鲁瓦尔卡巴等（1980）描述了 2 名不相关的巨头畸形、肠息肉病和阴茎色素斑的患者，并提出他们患有 Sotos 综合征（ 117550 ）。然而，Smith（1982）随后提出这些患者患有不同于 Sotos 综合征的疾病。

Higginbottom 和 Schultz（1982）描述了 3 代美国黑人家族的 Bannayan 综合征。他们得出的结论是，受影响的人患颅内肿瘤的风险可能会增加：他们家中的一名妇女在 28 岁时切除了脑膜瘤。

迪利伯蒂等人（1983）描述了一名 7.5 岁男孩患有巨头畸形、错构瘤性肠息肉和阴茎上的牛奶咖啡斑，并将这种疾病称为“Ruvalcaba-Myhre-Smith 综合征”。患者的母亲有大头畸形，面部外观与儿子相似，还有错构瘤性肠息肉。迪利伯蒂等人（1983）还确定了突出的 Schwalbe 线，这是一种常见的正常发现，但也是“前房分裂综合征”的一致特征，突出的角膜神经和脂质储存肌病是该疾病的特征。

迪利伯蒂等人（1984）根据 4 名患有该疾病的患者报告了脂质储存肌病与 Ruvalcaba-Myhre-Smith 综合征的关联。患者在儿童时期有延迟的精神运动发育和/或张力减退。3 名患者的肌电图显示出肌病过程的证据。所有 4 人的肌肉活检均显示脂质储存肌病，中性脂滴数量增加，主要在 1 型纤维中。2 型纤维始终比预期的要小。

在Bannayan（1971）和Okumura 等人的散发病例中（1986）分别在 3.5 岁和 5.75 岁时因严重的内脏脂肪瘤病死亡。

德维尔等人（1988）报道了一名 4.5 岁男孩患有巨头畸形、假性视乳头水肿、阴茎增大、脂肪血管瘤和龟头斑点色素沉着。病人的父亲和一个兄弟患有大头畸形；父亲的阴茎增大。德维尔等人（1988）指出，这些发现与Riley 和 Smith（1960）、Bannayan（1971）和Ruvalcaba 等人报告的特征一致（1980），并得出结论，他们都提到了相同的综合症。德维尔等人（1988）提出将主要特征统一为 1 种遗传性综合征，并将其命名为“大头畸形-错构瘤-视乳头水肿”。

Gorlin（1988）还提出 Ruvalcaba-Myhre-Smith 综合征与 Bannayan-Zonana 综合征相同。他提到了一个 8 岁男性的案例，他有 50 个或更多的肠道错构瘤，他通过这些错构瘤失去了血清蛋白。已经做出 BZS 的诊断，但 Gorlin 发现患者的阴茎也有斑点，与 RMSS 一致。

Pyeritz（1988）在一名患有巨头畸形、多发性脂肪瘤和血管异常的 38 岁男性中观察到“不稳定型心绞痛”、主动脉根部扩张和升主动脉。

Halal 和 Silver（1989）描述了一名 8.5 岁男孩患有缓慢进展的大头畸形、精神运动迟缓、多发性皮下血管脂肪瘤、眼距过长、外斜视、流口水延长至 5 岁、毛细纹、肩部毛细血管扩张、房间隔缺损修复年龄 4 ，拇指和大脚趾宽阔，肌肉萎缩。血管脂肪瘤是散布在他全身的蓝色皮下结节。父母是二表亲。父亲被认为有这种疾病的轻微表现，即轻度过宽和拇指和大脚趾的宽阔，以及前臂内侧的轻度角质层和前臂前部的毛细血管扩张和扩张的血管簇腿。清真和白银（1989）得出的结论是先证者和他的父亲可能患有 Bannayan-Zonana 综合征，具有以前未描述的其他异常，与先天性毛细纹毛皮炎综合征（CMTC; 219250 ）重叠。或者，父亲和儿子的疾病可能代表了一种新的大头畸形和错构瘤综合征，与 BZS 和 CMTC 重叠表现。

莫雷蒂-费雷拉等人（1989）评论了 Bannayan-Zonana 综合征严重程度的可变性，这可能代表不同的等位基因突变或遗传异质性。

DiLiberti（1992）检查了 14 名患有大头畸形和肌张力减退/虚弱的儿童的肌肉活检结果，并将其与临床发现相关联。在这 14 名患者中，有 13 名有脂质储存肌病的证据，无论是全身性的还是局灶性的。所有 13 人的检查均符合良性家族性巨头畸形、Ruvalcaba-Myhre-Smith 综合征或 Bannayan-Zonana 综合征。

戈尔林等人（1992）报道了一个家族，其中 12 名成员患有 Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征。临床特征显示 Bannayan-Zonana 综合征、Riley-Smith 综合征和 Ruvalcaba-Myhre 综合征之间存在重叠。其中七名患者患有桥本甲状腺炎。

鲍威尔等人（1993）报告了 27 名年龄在 14 个月至 9 岁之间的儿童，他们在针状肌肉活检标本中出现巨脑畸形、肌张力减退、近端肌肉无力、语言和运动延迟以及细胞内脂质（肌脂肪变性）增加。这些患者具有 Ruvalcaba-Myhre-Smith 综合征的许多特征，作者在 17 个家庭中证实了先前提出的常染色体显性遗传模式。所有 11 名患者和所有 4 名受影响亲属的肌肉肉碱含量均较低。所有 27 名先证者均接受口服左旋肉碱治疗；17. Powell 等人注意到了临床反应（1993）推测肌脂肪症可能见于其他具有巨脑症和肌肉症状的疾病。弗莱堡等人（1994）表明长链-L-3-羟酰基-CoA 脱氢酶（LCHAD; 143450 ）缺乏导致的长链脂肪酸氧化缺陷可能是 Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征中脂质肌病的原因。他们的患者有大头畸形，突出的额部隆起和低位的耳朵、眼距过宽和血管瘤。

博科内等人（2006）报道了一个撒丁岛男孩，通过遗传分析证实了 BRRS。除了大头畸形、下斜睑裂、关节过度活动和阴茎色素斑的典型特征外，该男孩还患有自闭症和小肠和大肠粘膜反应性结节性淋巴样增生。博科内等人（2006）建议对 BRRS 患者进行淋巴瘤和其他恶性肿瘤的筛查。

在 Cowden 综合征中，会遇到多发错构瘤病变，尤其是皮肤、粘膜、乳房和甲状腺。面部和四肢的疣状皮肤病变、牙龈和颊粘膜的鹅卵石样丘疹以及多发性面部毛囊肿是主要发现（Brownstein 等，1977）。结肠和其他肠道的错构瘤息肉也会发生。在Weary 等人的报告之前，仅报告了 1 例（1972）。疲倦等（1972）提出了多发性错构瘤综合征的命名，并确定了雷切尔考登家族的常染色体显性遗传模式，劳埃德和丹尼斯（1963）将这种疾病命名为雷切尔考登家族。受影响的兄弟姐妹被观察到绅士等（1974）。绅士等（1974）观察了 4 代受影响的人，父传子。布朗斯坦等人（1979）报道了 19 名 Cowden 综合征患者的皮肤病理学。活检的 53 个面部病变中有 29 个是毛状体瘤。所有口腔黏膜病变均为纤维瘤。手脚活检显示良性角化病。

鲁沙克等人（1981）描述了一名 18 岁的患者，在经历了数年的反复腹泻后，因多发性结肠息肉病接受了结肠切除术和回肠造口术。躯干上的几个脂肪瘤也被移除。该患者的独特之处在于 T 淋巴细胞功能缺陷，反复出现蜂窝织炎和脓肿形成，最终发展为急性髓细胞性白血病。

埃尔斯顿等人（1986）描述了一名 70 岁的女性，在 63 岁时根据面部毛囊瘤诊断出 Cowden 综合征。描述。在骶骨区域发现了毛状线瘤。该患者在 16 年内出现了 3 种不同的恶性肿瘤，强调了对恶性肿瘤进行密切监测的必要性。

斯塔林克等人（1986）分析了 7 个家庭的 21 例 Cowden 综合征，其中 4 个家庭中有多个病例。他们再次确认了常染色体显性遗传，在两性中具有高外显率和女性乳腺癌高发率。颅骨肿大是最常见的皮外发现。大约 60% 的患者有胃肠道息肉，76% 的患者有皮肤纤维瘤。

Walton 等人认为 CS 中的乳腺癌是预防性乳房切除术的指征（1986）。

威利亚德等人（1992）描述了一个在 32 岁时患有乳腺癌的女性的案例。她的母亲在 42 岁时死于乳腺癌，2 个姨妈患有绝经前乳腺癌。她有多个柔软的、肉质的、3 到 5 毫米的乳头状瘤状病变，与腋窝、乳房下皱襞、腹股沟和颈部后部的脊索一致。她的舌头和系带也有结节性和乳头状病变。

施拉格等人（1998）分析了 19 名患有 Cowden 病的女性乳房疾病的临床和病理特征。这 19 名女性表现出一系列良性组织病理学发现，包括导管增生、导管内乳头状瘤病、腺病、小叶萎缩、纤维腺瘤和纤维囊性改变。在 17 例（89%）中发现了提示乳房错构瘤的特征。在 14 名女性（74%）中发现了恶性肿瘤，其中大部分为导管癌：12 例为原位导管癌，12 例为浸润性导管癌。 CD 中常见的良性乳腺病变是致密纤维化透明化结节。

汉森等人（1993）描述了一个大的 4 代家庭的 Cowden 综合征。在连续几代人中，预期表现出更大的严重性和更早的体征和症状。所有受影响的个体都存在巨头畸形，在 6 个受影响的第四代儿童中有 3 个显着进展，并且与精神运动发育的轻度至中度延迟有关。有1例男传男。在对 87 名报告患者的调查中，Hanssen 等人（1993）发现受影响的女性明显过多；男女比例为26比61。

在患有 Cowden 综合征的 3 代家庭中的 4 名受影响成员中，Carlson 等人（1986）发现体液中表皮生长因子（EGF; 131530 ）的测量结果正常。

海巴赫等人（1992）报道了与 Cowden 综合征相关的肾细胞腺癌和皮肤原发性神经内分泌癌。他们在肾脏、肝脏和甲状腺以及原发性神经内分泌癌组织中寻找 EGFR 基因（ 131550 ）的异常，但没有发现。皮肤原发性神经内分泌癌（PNECS）也称为小梁癌或默克尔细胞癌。Tang 和 Toker（1978）首先描述了它，它起源于默克尔细胞，一种多能基底表皮细胞。

里昂等人（1993）在一名已知患有 Cowden 病的 41 岁女性中观察到脑膜瘤。除了许多皮肤病变外，她还有甲状腺滤泡性腺瘤和乳腺癌的病史，以及影响前 2 代的结肠癌家族史。

Hanssen 和 Fryns（1995）指出进行性巨头畸形、阴囊舌和轻度至中度智力低下是幼儿 Cowden 综合征的重要标志。鼻唇沟和掌跖角化过度凹坑中的毛囊肿通常在童年后期变得明显。它们常伴有皮下脂肪瘤和皮肤血管瘤的出现。

表等人（1999）报道了一名在全身麻醉诱导期间因舌扁桃体、会厌和周围结构存在扩展的多发乳头状瘤而导致气道阻塞的患者，该患者术后诊断为 Cowden 病。患者是一名 55 岁的女性，因右侧乳腺癌接受乳房切除术。27 岁时，她因甲状腺右叶良性腺瘤改变接受了部分甲状腺切除术。

法肯塔尔等人（2001）报道了 2 名患有 Cowden 综合征和 PTEN 基因胚系突变的男性患乳腺癌。一名在 41 岁时患上乳腺癌，第二名在 43 岁时患上乳腺癌。

通过对现有影像学研究的回顾，Tan 等人（2007）发现 26 名 BRRS 或 Cowden 综合征患者中有 14 名（54%）存在血管异常。这些异常在临床上表现为皮肤变色、肿胀或疼痛。14 名患者中有 8 名（57%）有多个病变，13 名患者中有 11 名（85%）有肌内血管病变。放射学研究表明，14 例中有 12 例（86%）是快速血流血管异常，伴有引流静脉局灶性节段性扩张。通过 MRI 检查的 12 名患者中有 11 名（92%）存在过多的异位脂肪。9 名接受脑部 MRI 对比剂检查的患者中有 8 名（89%）发现颅内发育静脉异常。部分病例的组织学显示血管、脂肪和纤维组织生长紊乱，增殖水平低。

拉克兰等人（2007）无法在来自 26 个具有 PTEN 突变和 Cowden 综合征或 BRRS 临床特征的家族的 42 名患者中找到基因型/表型相关性。PTEN 相关表型的最早特征是巨头畸形和错构瘤，具有粘膜皮肤特征，有时在同一患者中随着时间的推移发展为恶性肿瘤。

布施等人（2013）分别研究了 23 名 PTEN 突变个体和 2 名 PTEN 阴性 Cowden 综合征或 Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征。平均智商在平均范围内，智力功能的范围很广，从极低到非常优越。然而，在很大一部分患者中，运动功能、执行功能和记忆力的得分低于预期，表明这些参与者的额叶回路受到干扰。布施等人（2013）得出的结论是，与之前表明与智力残疾有关的报告相反，平均智商是平均的，具有广泛的功能。他们认为，额叶回路中断的具体证据可能对治疗依从性和癌症监测有影响。

Lhermitte-Duclos病

帕德伯格等人（1991）提出，以前称为小脑实质障碍 VI（Lhermitte-Duclos 病）的疾病只是多发错构瘤综合征的一部分。精神迟钝和在某些情况下颅内压升高的迹象是特征; 后者是小脑扁桃体突出的结果。Lhermitte 和 Duclos（1920）首次描述了这种情况。安布勒等人（1969）描述了母子之间的障碍，他说总共报告了 35 例。帕德伯格等人（1991）观察到 2 名不相关的患者，他们因小脑发育不良性神经节细胞瘤（Lhermitte-Duclos 病）而出现大头畸形、癫痫发作和轻度小脑体征。两人都患有常染色体显性遗传 Cowden 病，表现为面部、口腔和肢端丘疹。在这 2 个家系中，9 名同胞的皮肤黏膜病变、甲状腺疾病、乳腺肿瘤和卵巢肿瘤符合 Cowden 病的诊断。他们中的一些人还表现出不同程度的神经系统体征，如大头畸形、智力低下、癫痫发作、震颤和运动障碍。帕德伯格等人（1991）提出 Lhermitte-Duclos 病和 Cowden 病的组合代表了一种新的 phakomatosis。

阿尔布雷希特等人（1992）描述了 2 名同时患有 Cowden 综合征和 Lhermitte-Duclos 病的患者，并得出结论认为它们是同一实体，即错构瘤-瘤形成综合征。皮肤病变被描述为多发毛状线瘤，一种良性皮肤附件肿瘤。还发生了口腔乳头状瘤病和皮肤角化病。覆盖耳廓和嘴巴周围的毛囊肿以及舌头的乳头状瘤病和足底的角化病被描绘出来。

英等人（1994）描述了一个患有 Cowden 病和 Lhermitte-Duclos 病的 3 代家族。Lhermitte-Duclos 病被认为是肥大神经节细胞错构瘤性过度生长，其取代了小脑的颗粒细胞层和浦肯野细胞。在Eng 等人报道的家庭先证者的祖父中（1994），Lhermitte-Duclos 病的诊断是通过小脑活检做出的。英等人（1994）未发现原虫及其受累母亲的外周淋巴细胞染色体异常，通过单链构象多态性分析未发现 p53 基因突变的证据。

威尔斯等人（1994）发现了 7 例 Lhermitte-Duclos 综合征发生在 Cowden 综合征成人病例的报告，并报告了一名 16 岁女孩患有颅大、脉络膜错构瘤、右侧结膜乳头状瘤、双侧多结节性腺瘤性甲状腺肿和甲状腺肿病史。囊性湿疹。尽管 Cowden 综合征传统上由皮肤黏膜标准定义，但它通常也涉及错构瘤和内脏器官肿瘤，最常见于甲状腺、乳腺和女性泌尿生殖道。由于皮肤黏膜特征可能在出生后几十年出现，Wells 等人报告的患者（1994）强调需要对 Lhermitte-Duclos 综合征儿科患者进行长期随访，因为存在与 Cowden 综合征相关的恶性肿瘤风险。Lhermitte-Duclos 综合征的病理特征是小脑整体肥大、粗脑回和典型的“倒置皮层”模式。

Vinchon 等人（1994）描述了一名受影响的妇女，她在 16 岁时首次因共济失调和颅内压升高的症状而被发现。心室分流术缓解了症状。18岁摘除左乳结节，24岁再次出现颅内压升高症状，CT扫描示三角隔肿瘤，部分切除病灶为良性星形细胞瘤。由微浸润性水泡癌引起的下丘脑高催乳素血症和甲状腺肿是其他并发症。皮肤病学检查显示鼻子、锁骨下区域和右肘部有几个毛囊肿。Vinchon 等人（1994）发现72例Lhermitte-Duclos病报告病例；26 人有提示考登病的情况，7 人是考登病的确诊病例。

Cowden 综合征伴免疫缺陷

布朗宁等人（2015）报告了 2 名无血缘关系的男孩，他们患有与原发性免疫缺陷相关的基因证实的 Cowden 综合征，导致反复感染。然而，这 2 名患者的免疫缺陷不同：1 名患有低丙种球蛋白血症并伴有功能性抗体缺乏，而另一名患有持续性 CD4+ T 细胞淋巴细胞减少症，但抗体产生正常。来自低丙种球蛋白血症患者的 T 细胞在刺激后表现出 PTEN 蛋白表达水平降低和 Akt（ 164730 ）和 S6（参见608938）磷酸化水平增加。

德里森等人（2016）研究了 9 名 PTEN 基因杂合突变患者的外周 B 细胞发育。只有 3 名患者出现与低丙种球蛋白血症相关的反复感染，符合常见变异免疫缺陷（CVID）的诊断标准：一对母女被诊断为 Cowden 综合征，一名无关男孩患有巨头畸形和低丙种球蛋白血症（Cogulu 等人的病例 2 ， 2007年）。其余 6 名患者没有临床上明显的抗体缺乏症。与对照组相比，具有 PTEN 突变的个体的类别转换记忆 B 细胞的绝对数量减少，在低丙种球蛋白血症的个体中观察到的减少更为严重。这些发现表明存在 T 细胞依赖性 B 细胞缺陷。那些具有 PTEN 突变的人表现出类别转换重组和体细胞超突变频率的降低。德里森等人（2016）假设由 PTEN 缺陷引起的增加的 PI3K（见171834）/Akt 信号会解除体液免疫反应的调节，类似于 IMD14（ 615513 ）患者的情况，他们在 PIK3CD 基因（ 602839 ）中具有激活突变。

▼ 生化特征
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霍伯特等人（2012）评估了 PTEN、SDHB 和 SDHD 突变患者的血浆琥珀酸水平。在符合 Cowden 综合征标准的 15 名 PTEN 突变阳性个体、1 名 SDHB 突变阳性个体和 5 名 SDHD 突变阳性个体中，在这 21 名（62%）个体中观察到血浆琥珀酸升高，而 32 名中有 5 名（ 16%）对照（p 小于 0.001）。在具有致病性种系 PTEN 突变的 15 名（67%）个体中，有 10 名血浆琥珀酸升高，但在符合相同标准的突变阴性个体中低于 20%，以及在具有 SDHB（1/1, 100%）和 SDHD 突变的个体中血浆琥珀酸升高（2/5，40%）。较小比例的患者尿液琥珀酸盐升高。霍伯特等人（2012）得出结论，他们的数据表明 PTEN、SDHB 和 SDHD 的突变降低了琥珀酸脱氢酶的催化活性，导致琥珀酸积累，并确定了这 2 个患者群体（PTEN 和 SDHx 突变阳性个体）中常见的生化改变，提供了一个合理的这些组之间共享表型发现的链接。

▼ 诊断
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Pilarski 和 Eng（2004）回顾了国际 Cowden Consortium 诊断 Cowden 综合征的操作标准（2000 版）以及该疾病和相关疾病的 PTEN 突变谱。

皮拉尔斯基等人（2011）报道了 172 名 PTEN 突变患者的临床特征，其中女性 90 名，男性 82 名。这些患者是从转诊进行 PTEN 分析的 802 名患者的更大队列中确定的。然而，在符合 Cowden 综合征诊断标准的 230 名患者中，只有 79 名（34%）被发现携带 PTEN 突变。在符合 BRRS 标准的患者中，42 名患者中有 23 名（55%）有突变，9 名重叠综合征患者中有 7 名（78%）携带突变。Logistic 回归分析表明，在女性中，巨头畸形、子宫内膜癌、毛囊瘤、乳头状丘疹、乳腺癌、良性甲状腺疾病和良性胃肠道病变的存在预示着突变。对于男性来说，最具辨别力的特征是大头畸形、脂肪瘤、乳头状丘疹、阴茎雀斑、良性胃肠道病变和良性甲状腺疾病。然而，具有突变的女性的良性乳腺疾病和子宫肌瘤的发病率并不高于一般人群，并且两性良性皮肤病变的发生率低于与 PTEN 突变相关的常见报告。

谭等人（2011）基于对 3,042 名满足宽松 Cowden 综合征临床标准的先证者的前瞻性研究，开发了一种临床评分系统，用于选择患者进行 PTEN 突变检测。对于成人，半定量评分可对 PTEN 状态的预测概率进行校准良好的估计。对于儿科个体，当出现以下情况之一时，巨头畸形（存在于 100% 的患者中）是 PTEN 测试的必要标准：自闭症或发育迟缓（存在于 82%）；皮肤病学特征，包括脂肪瘤、毛囊肿、口腔乳头状瘤和阴茎雀斑（60%）；血管特征，如动静脉畸形或血管瘤（占 29%）；或胃肠道息肉（占 14%）。谭等人（2011）注意到此外，儿科发病的甲状腺癌和生殖细胞肿瘤（睾丸癌和无性细胞瘤）是公认的 Cowden 综合征关联，应引起考虑 PTEN 检测。

▼ 群体遗传学
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内伦等人（1999）估计，在荷兰人口中，考登病的患病率为 200,000 至 250,000 分之一。

▼ 测绘
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为了定位 Cowden 病的基因，Nelen 等人（1996）使用 DNA 标记进行了常染色体基因组扫描。他们总共检查了 12 个家庭，并在 theta = 0.02 处获得了 8.92 的最大 lod 分数，标记 D10S573 位于 10q22-q23。作者表示，Cowden 病的神经系统和肿瘤特征与 Cowden 基因是肿瘤抑制基因的可能性一致。Cowden 女性患者乳腺癌的高发率（约 30%）使其成为乳腺癌易感基因的有力候选者。它还应考虑与非髓样甲状腺癌有关。

▼ 细胞遗传学
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齐格曼等人（1997）通过对 2 例肠道幼年性息肉病和 10q 核型异常患者的研究，将 Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征的基因定位到染色体 10q23。患者 1 是一名男孩，他表现出认知和发育迟缓、巨头畸形、皮下错构瘤和肌张力减退，此外还有多发性幼年小肠息肉。他最终因顽固性贫血和发育迟缓而接受了全腹结肠切除术。患者 2 是一名女孩，具有与 Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征一致的特征，包括张力减退、认知和发育迟缓以及多发性肠道幼年息肉。该患者还具有 BRRS 不典型的其他特征，包括房间隔和室间隔缺损、发育不良的肺动脉瓣、左上腔静脉引流至扩张的冠状窦、和双侧马蹄内翻足。患者 1 在 10 号和 9 号染色体之间发生了不平衡易位；患者 2 有 10q23.1-q24.2 间质缺失。在每种情况下，DNA 标记都允许将缺陷定位到 10q23。还研究了其他三名诊断为 BRRS 但没有核型异常的无关患者；3 名患者中有 2 名有阴茎色素改变。

拱等（1997）描述了一个最初被认为患有 BRRS 的 18 个月大的患者。她的染色体 10q23.2-q24.1 间质缺失，Cowden 病和 PTEN 基因已定位到该区域。由于 BRRS 和 Cowden 病之间存在相当大的表型重叠，并且因为他们的患者证明 PTEN 基因在 10 号染色体上被删除，Arch 等人（1997）表明这些是等位基因疾病。这名 18 个月大的患者有大头畸形、面部畸形、前额突出和眼距过宽、右腹部和右手拇指有脂肪瘤、背部和肩部有 2 个小血管瘤、脊柱底部有 2 个皮赘和在腹股沟区域。心理运动发育延迟。眼科检查显示双侧假性视乳头水肿。父母双方都没有 Cowden 病或 BRR 综合征的任何特征。便血促使上消化道和下消化道内镜检查显示整个十二指肠和大肠多发无蒂息肉。组织学显示这些是错构瘤的。

土屋等人（1998）描述了一名 6 岁的非洲裔美国男孩，患有智力低下、畸形特征和幼年性结肠息肉病。鉴定出细胞遗传学上可见的 10q23 间质缺失，并通过荧光原位杂交进行表征。鉴定出跨越 11-15-cM 区域的五个 YACs。患者的缺失包含 Cowden 综合征和 PTEN 基因的假定位点。患者在 2 岁时首次出现直肠出血。发现息肉从十二指肠延伸到直肠。畸形特征包括头围为 53.6 cm 的大头畸形、额部隆起、眼距过宽、鼻梁扁平、嘴角色素沉着过度、牙龈增厚、双侧耳前凹坑和平坦的中面。他有一个大阴茎，背轴上有一个色素沉着过度的斑疹。确定了多个其他色素沉着斑以及大面积的色素减退。所有手指和脚趾的远端指骨都明显呈球根状，并注意到杵状指。

艾哈迈德等人（1999）报道了一个与 BRR 特征一致的男孩，他有一个新的从头平衡易位，46,XY, t（10;13）（q23.2;q33）和恶性颅内分泌 hCG 的肿瘤，导致早熟青春期。此类肿瘤的病理可能有所不同，但尚未与 Cowden 病或 BRRS 表型或 PTEN 突变相关。尽管之前的报告提供了证据表明种系基因内突变和 PTEN 的严重缺失可导致 BRRS，但作者假设包含 PTEN 的种系平衡易位也可能导致 BRRS 表型。

▼ 分子遗传学
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已知含有 Cowden 综合征基因座的染色体区域含有肿瘤抑制基因 PTEN，该基因已在散发性脑癌、乳腺癌和前列腺癌中发生突变。廖等人（1997）在 5 个 Cowden 综合征家族中的 4 个中发现 PTEN 基因的种系突变。预计错义（ 601728.0001 ）和无义突变会破坏蛋白质的酪氨酸/双特异性磷酸酶结构域。研究的 5 个家族的所有受影响个体都表现出毛状线瘤，无论他们的突变是错义突变还是无义突变。无义突变与 2 个家族的巨头畸形有关。在这些家族中的 1 个中，位置 157（ 601728.0003）处的过早终止密码子）也与 Lhermitte-Duclos 病（LDD）相关，表现为共济失调和发育不良的小脑神经节细胞瘤病。在另一个家族中，位置 233（ 601728.0002 ）的终止密码子与小脑表现无关。廖等人（1997）推测较大的 N 端截断可能是造成更严重 LDD 表型的原因。他们的数据表明 PTEN 是种系中的肿瘤抑制基因，它在组织发育过程中器官内不同细胞类型的关系中发挥作用。由于 PTEN 的种系突变易患乳腺癌和甲状腺癌综合征（Cowden 综合征），并且在散发性乳腺癌中发现了体细胞突变，因此 PTEN 是易患非 CS 乳腺癌的明显候选者。

内伦等人（1997）通过将基因精确定位到包含 PTEN 基因的 D10S1761 和 D10S541 之间的区间，并通过对 8 个无关家族和 11 个散发性 Cowden 患者的突变分析，证实 PTEN 基因确实是 Cowden 病的基因。疾病。他们在 PTEN 基因的不同区域检测到 8 个不同的突变（例如，601728.0005）。一个突变被检测到两次（ 601728.0007）。预测所有检测到的基因变化都会对推定的蛋白质产生有害影响。他们没有发现基因型和表型之间存在相关性的迹象。在 10 名患者中，未检测到突变。这些患者表现出与同一区域 10q22-q23 的连锁；没有证据表明这些患者的表型存在遗传异质性。内伦等人（1999）在另外 13 名 Cowden 病患者中发现了 PTEN 突变。突变分散在整个基因中，在外显子 5 中聚集。

拱等（1997）描述了一名 18 个月大的男孩患有巨头畸形、假性视乳头水肿、2 个小脂肪瘤、错构瘤性肿瘤和十二指肠和结肠息肉，其间质缺失 10q23.2-q24.1。初步诊断为 Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征。Cowden 病在幼儿中的描述相对较少。Cowden 病和 BBRS 的临床特征重叠，证明含有 Cowden 病基因座的 10 号染色体区域间质性缺失，以及具体证明患者的 10 号染色体缺失 PTEN 基因导致Arch 等阿尔（1997）表明这 2 种疾病是等位基因的。

马什等人（1997）在 Bannayan-Zonana 综合征患者中发现了 PTEN 基因的种系突变。Marsh 等人的突变之一（1997）确定，R233X（ 601728.0002 ），以前曾在 Cowden 病患者中报道过。相同的突变发生在 2 个不同的 10q22-q23 单倍型的 2 个不相关家族中，这与共同祖先或创始人效应相悖。

马什等人（1998）在 64 个无关的 Cowden 综合征样家族中进行了 PTEN 基因的突变分析。这些家族被定义为具有 Cowden 综合征的某些特征，但不符合国际 Cowden 联合会的诊断标准。至少，这些 Cowden 综合征样家族至少包含 1 名非髓样甲状腺癌成员和至少 1 名其他相关成员在任何年龄诊断为乳腺癌。他们还可以包括患有乳腺癌和非髓样甲状腺癌的受试者。或者，家族可能由乳腺癌或非髓样甲状腺癌以及 Cowden 综合征的其他特征组成，例如毛状线瘤，但不符合诊断标准。突变分析仅识别出 1 个突变，从 leu70 到 pro（ 601728.0012），在患有滤泡性甲状腺癌的男性中。马什等人（1998）得出结论，种系 PTEN 突变在 Cowden 综合征样家族中的作用相对较小。

朗伊等人（1998）在来自 4 个不相关家族的 6 名 Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征患者的 PTEN 基因中发现了 4 个突变。在 1 个家族中，1 个个体的特征更容易提示 Cowden 病，而整个家族表型为 Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征。塞莱比等人（1999）报道了另一个具有单一 PTEN 突变（ 601728.0021 ）的家族，其中 2 名女性成员具有 Cowden 综合征的表型发现，2 名男性成员具有 BZS 的表型发现。

奥尔施旺等人（1998）在 3 名报告患有幼年型息肉病大肠杆菌（ 174900 ）的无关患者中发现了 PTEN 基因（ 601728.0009 - 601728.0011 ）的突变。其中一个是一名 14 岁的男孩，他接受了结肠镜检查，发现幼年性息肉病；第二名患者是一名 74 岁男性，患有贫血和低白蛋白血症，胃镜和结肠镜检查显示整个消化道有息肉；第三名患者在 7 岁时进行胃镜和结肠镜检查时发现整个胃、十二指肠和结肠都有幼年息肉，经过 3 年的间歇性直肠出血史。然而，Eng and Peacocke（1998）和Eng and Ji（1998）质疑 PTEN 突变在幼年性息肉病综合征中的作用，并进一步建议Olschwang 等人发现的 3 名患者（1998）患有 Cowden 病或 Bannayan-Zonana 综合征；这名 74 岁男子的表现被他们解释为提示 Cowden 病，而这 2 个孩子可能尚未表现出 Cowden 病的特征，其在 15 岁以下的外显率远低于 10%（Nelen 等， 1996 年）。同样，林奇等人（1997）提到了幼年性息肉病个体的种系 PTEN 突变，但Waite 和 Eng（2002）从文本中可以明显看出，所有个体都患有 Cowden 综合征。黑濑等人（1999）报道了 1 名具有生殖系 PTEN 突变的幼年性息肉病综合征患者。然而，在重新检查时，发现了 Cowden 综合征的典型皮肤特征。Waite 和 Eng（2002）得出结论，在被认为患有 JPS 的个体中发现种系 PTEN 突变应该引起临床诊断不正确的怀疑。

马什等人（1999）筛选了来自 43 个 Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征个体的组成性 DNA 样本中的 PTEN 突变，其中包括 16 个散发性和 27 个家族性病例，其中 11 个是患有 Cowden 病和 BRRS 的家庭。在 43 例（60%） BRRS 病例中的 26 例中发现了突变。BRRS 组内的基因型 - 表型分析表明了许多相关性，包括 PTEN 突变与任何给定 CS、BRRS 或 BRRS/CS 重叠家族中的癌症或乳腺纤维腺瘤的关联（p = 0.014），尤其是截断突变与特定家族中癌症和乳腺纤维腺瘤的存在相关（p = 0.024）。此外，脂肪瘤的存在与 BRRS 患者中 PTEN 突变的存在相关（p = 0.028）。与报告相反卡瑟斯等人（1998），其中在 BRRS 的散发病例中没有发现 PTEN 突变或缺失，Marsh 等人（1999）发现在散发性和家族性 BRRS 中鉴定种系 PTEN 突变的可能性相同（p = 0.113）。BRRS 与先前研究的 37 个 CS 家族组之间的比较表明，与单独的 BRRS 相比，在单独的 CS 或 CS 和 BRRS 的家族中鉴定种系 PTEN 突变的可能性增加（p = 0.002）。在 PTEN 突变阳性的 CS、BRRS 和 BRRS/CS 重叠家族中，突变谱似乎相似。因此，PTEN 突变阳性 CS 和 BRRS 可能是单一综合征的不同表现，因此，两者在癌症监测方面都应受到同等关注。

Agrawal 和 Eng（2006）确定了 8 种新的自然发生的 PTEN 剪接变体，这些变体导致不同的下游信号传导效应。萨奎斯等人（2006 年）与 27 名对照者相比，研究了 85 名（65 名女性和 20 名男性）患有 CS/BRRS（有或没有 PTEN 突变）的患者中的这些和先前描述的自然发生的剪接变体。似乎存在剪接变异基因型-表型相关性，其中剪接变异表达谱在 CS、CS 样和 BRRS 之间是不同的。

帕尔等人（2012）测量了 15 名携带 PTEN 基因突变的 Cowden 病患者以及 15 名年龄、性别和体重指数（BMI）匹配的对照组的胰岛素敏感性和 β 细胞功能以及人体测量指标. PTEN 突变患者的胰岛素抵抗指标低于对照组（p = 0.001），这一点已通过高胰岛素正常血糖钳夹研究得到证实。与对照组相比，在患者中观察到 AKT 磷酸化增加，这表明患者胰岛素敏感性增加可能是通过 PI3K/AKT 通路增强的胰岛素信号传导来解释的（参见164730）。此外，与基于人群的对照相比，PTEN 突变携带者肥胖（p 小于 0.001）；体重增加是由于肥胖增加而脂肪分布没有相应变化。帕尔等人（2012）得出的结论是，由于胰岛素敏感性增强，PTEN 单倍体不足似乎会导致肥胖和癌症风险增加，但会降低 2 型糖尿病的风险（ 125853 ）。

Mester 和 Eng（2012）研究了 187 个致病性 PTEN 突变阳性家族，并确认 20 个（10.7%）是先证者的新突变。根据 36 名（19.3%）先证者的家族史怀疑新发状态。遗传突变没有显示出对母系或父系谱系的偏好。Mester 和 Eng（2012）得出的结论是，从头 PTEN 突变的频率至少为 10.7%，最多为 47.6%，并得出结论，家族史中不存在 PTEN 错构瘤肿瘤综合征特征不应排除对患有以下疾病的患者进行该诊断的考虑。相关的个人历史。

奥尔洛夫等人（2013）报告说，虽然在三级流行中心累积的 Cowden 综合征患者中发现了 85% 的 PTEN 突变，但在过去 12 年中来自社区的前瞻性累积显示 PTEN 突变频率为 25%。

'变形杆菌样'综合症

周等人（2000）报道了一个男孩患有先天性偏侧肥大、表皮痣、巨头畸形、脂肪瘤、动静脉畸形和正常智力。由于表型与 Proteus 综合征（ 176920 ）相似，他被给予“类变形杆菌”综合征的临床诊断。外周血 DNA 的序列分析显示单碱基颠换的杂合性导致 PTEN 基因产物（ 601728.0021 ）中的 arg335 到 ter 替换，而对痣、脂肪瘤和动静脉肿块的 DNA 分析也显示了杂合性体细胞 R130X（ 601728.0007）突变。前一种突变在 Cowden 综合征患者中已有报道，而后一种突变在 Bannayan-Zonana 综合征患者中已有报道。周等人（2000）假设第二次命中，R130X，发生在胚胎发育的早期，甚至可能代表种系嵌合。因此，PTEN 可能与“变形杆菌样”综合征有关，并影响未来的癌症发展。

史密斯等人（2002）描述了一名 16 个月大的男性，在 PTEN 基因 507delC（ 601728.0032 ）的 cDNA 中出现了 1 bp 的从头缺失，以及变形杆菌综合征的典型特征，包括左侧表皮痣Blaschko，胸部和腹部广泛的毛细血管畸形，多发性脂肪母细胞瘤，右腿不成比例的过度生长，以及进行性病程。

科恩等人（2003）对Zhou 等人报告的病例中变形杆菌综合征的诊断提出异议（2000）和史密斯等人（2002）。科恩等人（2003）指出，Zhou 等人报告的患者（2000）有一个“类变形杆菌”综合征，这是一个无用且混淆的术语，不符合经典诊断标准，而另外 5 名经典变形杆菌综合征患者没有 PTEN 突变。Zhou 等人的另一项研究（2001）未能为 Proteus 综合征的诊断提供足够的临床数据。科恩等人（2003）还指出，史密斯等人报告的患者（2002）不具有变形杆菌综合征的典型临床特征，而是具有与 PTEN 错构瘤-肿瘤综合征更一致的特征。根据对文献和个人推荐的回顾，Cohen 等人（2003）得出的结论是，许多医生误诊了 Proteus 综合征，并且没有 PTEN 突变的患者患有 Proteus 综合征。

洛菲尔德等人（2006）报道了一名 3 岁男孩的种系 PTEN 错义突变遗传自患有 Cowden 综合征的母亲。男孩表现出广泛的表皮痣、巨头畸形、血管畸形、1 条腿不对称肥大、局部巨指和腹部脂肪瘤。他们确定了男孩表皮痣错义突变的杂合性丢失，表明野生型 PTEN 等位基因丢失。

考克斯等人（2007）报告了 2 个不相关的家庭，其中多个成员具有经遗传分析证实的典型 Cowden 综合征。1个家族的女性先证者具有节段性过度生长、脂肪瘤、血管畸形和表皮痣的非典型表型，分子分析显示野生型等位基因在几个非典型病变中丢失，包括皮肤纤维瘤、表皮痣和脂肪瘤。另一个家族的女性先证者也有非典型表现，但缺乏表皮痣，对她受影响皮肤的单次活检的分子分析未显示野生型 PTEN 等位基因的丢失。研究结果表明，与野生型等位基因镶嵌失活相关的杂合种系 PTEN 突变可能是多种非典型畸形的基础，提示其他疾病，包括变形杆菌综合征。176920）。这些非典型病变可以通过双等位基因失活和 PTEN 功能的完全丧失来解释，导致疾病的节段性恶化。为了在临床上区分变形杆菌综合征和 Cowden 病的节段性恶化，Caux 等人（2007）建议将“SOLAMEN 综合征”作为节段性过度生长、脂肪瘤病、动静脉畸形和表皮痣的首字母缩写词。

待确认的关联

倪等人（2008）发现，在 PTEN 突变阴性的 375 名 Cowden 样综合征患者中，有 74 名（20%）的锰超氧化物歧化酶（MnSOD; 147460 ）表达增加，这是线粒体功能障碍的一种表现。在这些74个人，有3种系突变或在SDHB基因（变体185470.0014，185470.0015）和7具有种系或在SDHD基因（变体602690.0011，602690.0019，602690.0028）。在没有 PTEN 改变的情况下，这些 SDH 突变/变体综合征显示 AKT 和/或 MAPK 的磷酸化增加，这是 PTEN 功能障碍的下游表现。倪等人（2008）得出的结论是，种系 SDH 突变/变体发生在 PTEN 突变阴性 Cowden 综合征和 Cowden 样综合征个体的一个子集中，并且与超出生殖系 PTEN 突变所赋予的乳腺癌、甲状腺癌和肾癌频率增加有关。然而，基于Ni 等人确定的变体的高频率（2008）在 ExAC 和 gnomAD 数据库中，这些变体已在 OMIM 中重新分类为意义未知的变体。

Bayley（2011）评论说Ni 等人的发现（2008）需要孤立确认，并建议在提出适当的遗传咨询建议之前，对 SDH 变体的功能研究是必不可少的。

有关 Cowden 综合征与 USF3 基因变异的可能关联的讨论，请参见617568。

▼ 基因型/表型相关性
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马什等人（1999）筛选了来自 43 个 Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征个体的组成性 DNA 样本中的 PTEN 突变，其中包括 16 个散发性和 27 个家族性病例，其中 11 个是患有 Cowden 病和 BRRS 的家庭。在 43 例（60%） BRRS 病例中的 26 例中发现了突变。BRRS 组内的基因型 - 表型分析表明了许多相关性，包括 PTEN 突变与任何给定 CS、BRRS 或 BRRS/CS 重叠家族中的癌症或乳腺纤维腺瘤的关联（p = 0.014），尤其是截断突变与特定家族中癌症和乳腺纤维腺瘤的存在相关（p = 0.024）。此外，脂肪瘤的存在与 BRRS 患者中 PTEN 突变的存在相关（p = 0.028）。与报告相反卡瑟斯等人（1998），其中在 BRRS 的散发病例中没有发现 PTEN 突变或缺失，Marsh 等人（1999）发现在散发性和家族性 BRRS 中鉴定种系 PTEN 突变的可能性相同（p = 0.113）。BRRS 与先前研究的 37 个 CS 家族组之间的比较表明，与单独的 BRR 相比，在单独的 CS 或 CS 和 BRRS 的家族中鉴定种系 PTEN 突变的可能性增加（p = 0.002）。在 PTEN 突变阳性的 CS、BRRS 和 BRRS/CS 重叠家族中，突变谱似乎相似。因此，PTEN 突变阳性 CS 和 BRRS 可能是单一综合征的不同表现，因此，两者在癌症监测方面都应受到同等关注。

▼ 动物模型
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巴克曼等人（2001）和Kwon 等人（2001）解释了在特定神经元群体中 Pten 选择性失活的小鼠 Lhermitte-Duclos 病（LDD）中的大神经元体细胞大小。Pten 的丢失导致进行性巨头畸形和癫痫发作。缺乏 Pten 的神经元表达高水平的磷酸化 Akt（ 164730 ），并显示体细胞大小逐渐增加，但没有异常增殖的迹象。小脑异常与 Lhermitte-Duclos 病的组织病理学非常相似。

▼ 历史
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Cohen（1990）建议命名为“Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征”，以将 3 种先前公认的综合征（Bannayan，1971 年；Riley 和 Smith，1960 年；Ruvalcaba 等人（1980 年））统一为一个实体。DiLiberti（1990）质疑这些综合征相同的证据。然而，DiLiberti（1992）后来提出 Ruvalcaba-Myhre-Smith 综合征和 Bannayan-Zonana 综合征代表由单个基因位点突变引起的表型变异。

DiLiberti（1998）提出了一种新的命名法，反映了现在已知由 PTEN 基因突变引起的多种综合征的统一。他提议将其称为 PTEN MATCHS 综合征；MATCHS 源自巨头畸形、常染色体显性遗传、甲状腺疾病、癌症、错构瘤和皮肤异常。

在具有 Bannayan-Zonana 表型的儿童中，Israel 等人（1991）在循环淋巴细胞中发现了 19;Y 易位：46X,t（Y;19）（q11;q13）。他们提出了一种可能性，即染色体 19q 的小缺失或位置效应是导致这种综合征的原因。

卡瑟斯等人（1998）未能在 3 例散发性 Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征男性病例中发现 PTEN 种系突变。一名患者出现巨头畸形、肌张力减退、认知和发育迟缓、皮肤脂肪瘤和位于升结肠的 2 厘米肠化生性息肉。第二位患者出现巨头畸形、多发性肠道幼年息肉、生殖器色素沉着、皮肤和内脏脂肪瘤、皮肤血管瘤和反射减弱。第三位患者出现巨头畸形、多发性直肠幼年息肉、阴茎色素沉着、皮肤脂肪瘤以及认知和发育迟缓。