神经病

IA 型遗传性感觉神经病（HSAN1A） 是由染色体 9q22 上SPTLC1 基因（ 605712 ）的杂合突变引起的。

▼ 说明
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遗传性感觉和自主神经病变 IA 型（HSAN1A） 是一种常染色体显性遗传神经系统疾病，其特征是感觉神经病变伴有可变的自主和运动受累。大多数患者成年后出现缓慢进展的远端感觉障碍，表现为麻木、刺痛或疼痛，以及远端肌肉萎缩。并发症包括溃疡和骨髓炎。一些患者可能有更严重的表型，在儿童时期发病。电生理学研究显示以轴索神经病变为主，并伴有一些脱髓鞘特征。一些患者可能有中枢神经系统受累的证据，包括 2 型黄斑毛细血管扩张症。 受影响个体的血浆 1-脱氧鞘脂（1-deoxySLs） 水平升高，被认为具有神经毒性（总结Rotthier 等人，2010 年和Gantner 等人，2019 年）。口服丝氨酸补充剂可降低 1-deoxySL，并可能提供一些临床益处（Fridman 等人，2019 年）。

遗传性感觉和自主神经病变的遗传异质性

另见 HSAN1C（ 613640 ），由14q24上的 SPTLC2 基因（ 605713 ）突变引起；HSN1D（ 613708 ），由14q22上的 ATL1 基因（ 606439 ）突变引起；HSN1E（ 614116 ），由 DNMT1 基因（ 126375 ） 在 19p13 上的突变引起；HSN1F（ 615632 ），由11q13 上的 ATL3 基因（ 609369 ）突变引起；HSAN2A（ 201300 ），由 WNK1 基因（ 605232 ）的 HSN2 同种型在 12p13 上的突变引起；HSAN2B（ 613115 ），由 5p15 上的 FAM134B 基因（ 613114 ）突变引起；HSN2C（ 614213），由2q37上的 KIF1A 基因（ 601255 ）突变引起；HSAN2D（见243000），由2q24上的 SCN9A 基因（603415）突变引起；HSAN3（ 223900 ），由9q31上的 ELP1 基因（ 603722 ）突变引起；HSAN4（ 256800 ），由1q23上的 NTRK1 基因（ 191315 ）突变引起；HSAN5（608654），由在NGF基因（突变162030）上1p13; HSAN6（ 614653 ），由6p12上的 DST 基因（ 113810 ）突变引起；HSAN7（ 615548 ），由3p22上的 SCN11A 基因（ 604385 ）突变引起；和 HSAN8（616488 ），由染色体 9q34 上的 PRDM12 基因（ 616458 ）突变引起。

成人发病的嗅觉障碍（ 608720 ） 可能是HSAN 的另一种不同形式，伴有咳嗽和胃食管反流的HSAN1B（ 608088 ） 对应到染色体 3p24-p22。

▼ 临床特点
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Hicks（1922）描述了一个英国家庭，其中 10 名成员患有足部穿孔性溃疡、射痛和耳聋。发病年龄从 15 岁到 36 岁不等。表现通常是大脚趾上有一个鸡眼，然后是带有骨碎屑的无痛性溃疡。患者后来经历了类似于背痨的闪电痛，并在几年内发展为双耳聋，发展为完全耳聋。神经系统检查显示踝关节和膝关节痉挛消失，无足底伸肌反应。足部疼痛、触觉、热感和冷感消失，但手臂感觉仍正常。颅神经正常，除听神经外，瞳孔反应正常，无眼球震颤。希克斯（1922）指出，尽管过去曾报告患者脚部发生遗传性穿孔性溃疡，但之前没有提及伴随耳聋或射痛。Denny-Brown（1951）报道了Hicks（1922）报道的一名 53 岁女性的临床和尸检结果. 当她 22 岁时，她的右大脚趾上形成了一个溃疡，需要一年时间才能愈合。她随后反复溃疡，每次发作持续 6 至 9 个月，有时会延伸至骨骼。在她二十出头的时候，她第一次注意到她的腿，有时是手臂上的疼痛。耳聋始于 40 ，到 53 岁时发展为几乎完全耳聋。53 岁的神经系统检查显示小腿的所有感觉丧失，大腿和手的痛觉和温度觉丧失。尸检显示大脑很小，骶神经节和腰背根神经节中的神经节细胞明显丢失。剩余的神经节细胞显示出包膜下树突和透明体的增殖，可能代表毛细血管周围的淀粉样物质。C-8 和 T-1 神经节的变化不太严重。报告的受影响家庭Ervin and Sternbach（1960）和Silverman and Gilden（1959）似乎显示常染色体显性遗传。Mandell 和 Smith（1960）在一个家族的 3 代中观察到了感觉神经根性神经病。临床特征包括神经性关节病、下肢复发性溃疡以及上肢和下肢神经根感觉缺陷的迹象，但没有任何运动功能障碍。戴克等人（1965）描述了一个伴有腓骨肌萎缩和 pes cavus 的感觉神经病家族。坎贝尔和霍夫曼（1964）和德莱昂（1969）还报告了以肌萎缩为特征的病例。Dyck 等人使用胆碱酯酶技术对来自受影响人大脚趾垫的皮肤活检进行了检查（1965）发现一名 14 岁男孩的迈斯纳小体数量正常，其早期迹象表明该疾病，但一名 37 岁男性和一名 28 岁女性的病情发展良好，但没有发现麦斯纳小体。

戴克等人（1983）指出，“烧脚”可能是显性遗传的感觉神经病的唯一表现。寒凉减轻症状，热则加重。不安腿和刺痛是该疾病的其他表现，通常会导致严重的远端感觉丧失、肢端损伤和神经营养性关节病。

在对 HSN1 患者的详细临床研究中，包括听力测试、自主神经功能、肌电图、经颅磁刺激和脑成像，Hageman 等人（1992）确定没有中枢神经系统受累的迹象，并指出 HSN1 是背根神经节和周围神经的疾病。

华莱士（1968 年，1970 年）研究了一个受到广泛影响的澳大利亚亲属。在对 HSAN1 的这个亲属和其他 3 个澳大利亚亲属的研究中，Nicholson 等人（1996）发现典型的病史包括闪电痛、无痛性皮肤损伤和溃疡，以及包括远端感觉丧失到锐、热和冷感觉、远端反射丧失和远端肌肉萎缩在内的体征。神经传导速度显示轴突神经病变，尤其是下肢。

杜堡等人（2000）报道了一个常染色体显性遗传性感觉神经病的法国家庭，提示与染色体 9q 有联系。平均发病年龄为 34 岁。所有患者均出现上肢和下肢远端感觉丧失和远端肌肉无力。4 名患者有足部溃疡，3 名患者有多汗症。运动神经传导速度正常或轻度降低，符合轴突神经病变。感觉神经动作电位降低或无法记录。

严重表型

罗蒂尔等人（2009）报道了一名患有异常严重 HSAN1 的法国吉普赛患者。患者对疼痛先天性不敏感，并伴有焦痂和足部溃疡、弓形肌/马内翻、声带麻痹和胃食管反流。患者还出现严重的生长发育和智力低下、小头畸形、肌张力减退、肌萎缩和呼吸功能不全。神经传导研究显示上肢和下肢没有感觉和运动反应。遗传分析在 SPTLC1 基因（S331F; 605712.0005 ） 中鉴定了一个从头杂合突变。该表型扩展了 HSAN1 的临床谱。

Auer-Grumbach 等人（2013）报道了Huehne 等人描述的一名患者（ER-CIPA-20374）（2008）具有严重形式的 HSAN1 在 SPTLC1 基因中具有与Rotthier 等人报道的相同的杂合 S331F 突变（2009）在一名早发性严重 HSAN1A 患者中。Huehne 等人描述的患者（2008）和Auer-Grumbach 等人（2013）除了显着的感觉障碍、骨折和骨髓炎外，还在儿童早期发病或肌肉无力和萎缩。患者 9 岁时出现白内障，10 岁时视网膜完全脱离，反复发生角膜溃疡和角膜炎，伤口愈合不良。

在另一名患有严重 HSAN1 的患者中，Auer-Grumbach 等人（2013）在同一密码子上发现了不同的从头杂合突变（S331Y; 605712.0007）。该患者 4 岁时出现步态不稳、手颤、轻度感觉障碍，5 岁时出现 pes cavus 足畸形，需要进行三重关节固定术。 12 岁时检查发现全身肌肉萎缩和肌张力减退，下肢明显无力。上肢和下肢的远端肌肉。有明显的感觉障碍；这些在脚上很明显，影响了除振动感之外的所有品质，振动感仍然完全保留。在脚趾处，由于疼痛和温度感觉减弱，烧伤疤痕很明显。还存在关节过度活动、双侧手震颤和肌束颤动，在舌头中最为突出。13岁时，她患上了双侧白内障。疾病进展迅速，导致严重的脊柱侧弯、呼吸问题、14岁时依赖轮椅。患者生长迟缓明显，但智力发育正常。患者血浆中 1-deoxySL 的水平显着升高。

与 2 型黄斑毛细血管扩张症的关联

甘特纳等人（2019）确定了 9 名患者，包括来自 2 个无关家庭的 8 名患者和另外一名无关患者，经基因证实为 HSAN1A，同时患有 2 型黄斑毛细血管扩张症。所有人都在 SPTLC1 基因中携带相同的杂合 C133Y 突变（ 605712.0001）。第一家庭的先证者在 21 岁时出现双侧牛眼黄斑病。详细的眼科检查显示了 2 型黄斑毛细血管扩张症的诊断结果，包括中心凹旁毛细血管扩张性视网膜血管、“直角”微静脉、视网膜混浊、色素聚集、黄斑类胡萝卜素色素水平低、荧光素血管造影渗漏、蓝光反射异常和视网膜内光学相干断层扫描（OCT） 上的囊肿和椭球区缺陷。他的父亲和姐姐的眼部表现相似，但妹妹的特征较轻。这些患者均未接受丝氨酸补充剂。所有 3 名患者在临床上也被诊断为周围神经病变，但没有提供神经病变的详细信息。甘特纳等人（2019）检查了其他 HSAN1 患者的黄斑毛细血管扩张症。来自家庭 2 的 5 名患者和一名无关女性（患者 1）也都携带 C133Y SPTLC1 突变，也受到了类似的影响。来自家庭 2 和患者 1 的个体接受了丝氨酸补充。另外两名无关患者（患者 2 和 3）由于 SPTLC1 基因（ 605712.0002 ）中的杂合 C133W 突变而患有HSAN1A，他们没有黄斑毛细血管扩张症。然而，这两名患者都在 50 岁以下，并且都接受了丝氨酸补充治疗。由于 SPTLC2 基因（ 605713.0005 ） 杂合 S384F 错义突变，来自另一个家族（家族 3）的两名患者患有 HSAN1C（ 613610 ）） 也有黄斑毛细血管扩张症；他们没有接受丝氨酸补充剂。甘特纳等人（2019）指出，HSAN1A 和 HSAN1C 患者的黄斑表型与孤立性黄斑毛细血管扩张症患者的黄斑表型是典型的。此外，之前的研究（参见，例如，Penno 等人，2010 年，Rotthier 等人，2010 年，Bode 等人，2016 年） 已经证明这些基因的突变导致神经毒性脱氧鞘脂的异常积累。存在剂量反应效应。对小鼠模型和基于细胞的视网膜类器官的研究表明，低丝氨酸水平与脱氧鞘脂增加有关，脱氧鞘脂对视网膜中的感光细胞有毒并导致外周感觉缺陷；主要的神经毒性物质被确定为脱氧二氢神经酰胺。总体而言，这些发现提供了丝氨酸和脂质代谢改变与周围神经病变以及 2 型黄斑毛细血管扩张症之间的联系，无论是由已确定的遗传缺陷还是未知因素引起。

▼ 遗传
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Dawkins 等人报道的家族中 HSAN1A 的遗传模式（2001）与常染色体显性遗传一致。

▼ 测绘
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尼科尔森等人（1996）在 4 个患有遗传性感觉神经病的澳大利亚亲属中进行了全基因组连锁筛选，其中包括由Jackson（1949）报道并由 Wallace（ 1968 , 1970 ）跟进的1 个家族。尼科尔森等人（1996）发现他们象征 HSN1 的疾病基因座对应到 8-cM 区域，两侧是 9q22.1-q22.3 上的 D9S318 和 D9S176。多点连锁分析表明最可能的位置在 D9S287，在 4.9-cM 置信区间内。

布莱尔等人（1997）将 HSN1 对应到 9q22.1-q22.3 区域内的 3-4-cM 区间，并将 GAS1（ 139185 ） 和 XPA（ 611153 ） 作为候选基因排除在外。使用复合映射数据，Blair 等人（1998）估计 HSN1 临界区，两侧是 D9S1781 和 FB19B7，为 3 到 4 Mb。

▼ 病机
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在对中国仓鼠卵巢（CHO） 细胞和酵母的研究中，Gable 等人（2010）证明突变体 SPTLC1 C133W 蛋白（ 605712.0002 ） 提供了足够的 SPT 活性来支持生长，尽管总酶活性仅为野生型的 10% 到 20%。表达 C133W 突变体以及 SPTLC2（ 605713 ） 和 SSSPTA（ 613540 ） 或 SSSPTB（ 610412 ） 的酵母和 CHO 细胞） 显示棕榈酰辅酶 A 优先缩合为丙氨酸而不是丝氨酸。野生型 SPTLC1 未发现这些结果。动力学研究表明，突变蛋白对丝氨酸的亲和力与野生型蛋白相同，但对丝氨酸的 Vmax 较低。这些结果表明突变扰乱了蛋白质的活性位点，促进了丙氨酸缩合产物的形成。然而，细胞外丝氨酸水平的小幅增加能够抑制与丙氨酸的反应。棕榈酰辅酶 A/丙氨酸产物 1-脱氧二氢鞘氨醇（1-deoxySa） 会增加内质网应激和未折叠蛋白反应，最终可能对神经元产生毒性。盖博等人（2010）得出结论，他们的发现与导致 HSAN1 表型的功能获得一致。

SPT 催化丝氨酸和棕榈酰辅酶 A 的缩合，这是鞘脂从头合成的第一步。彭诺等人（2010）表明 SPTLC1 基因中的 HSAN1A 相关突变诱导 SPT 底物特异性的转变，这导致形成 2 个非典型脱氧鞘氨醇碱基：1-脱氧鞘氨醇与丙氨酸缩合形成，1-脱氧甲基鞘氨醇与甘氨酸缩合形成。这些代谢物都不能转化为复杂的鞘脂或降解，导致它们在细胞内积累。这些非典型药物对培养的感觉神经元中的轴突形成显示出明显的神经毒性作用，并且与神经丝结构紊乱有关。彭诺等人（2010）发现具有不同 SPTLC1 突变的 HSAN1A 患者的淋巴细胞和血浆中这些非典型药物的水平增加。研究结果表明，HSAN1 是由导致非典型和神经毒性鞘脂代谢物形成的功能获得性突变引起的，而不是由于缺乏从头合成鞘脂。

▼ 分子遗传学
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在 11 个 HSAN1A 家庭的所有受影响成员中，Dawkins 等人（2001）鉴定了 SPTLC1 基因中的杂合错义突变（C133Y，605712.0001；C133W，605712.0002；V144D，605712.0003）。Nicholson 等人此前曾报道过其中四个家庭（1996 年），包括最初由杰克逊（1949 年）报道并随后由华莱士（1968 年，1970 年）报道的多代澳大利亚家庭。

贝乔伊等人（2001）在 2 个与 HSN1 无关的家族中孤立鉴定了 2 个相同的 SPTLC1 突变。

在最初由Montanini（1958）报道的比利时家庭的 HSN1 双胞胎姐妹中，Verhoeven 等人（2004）鉴定了 SPTLC1 基因（G387A; 605712.0004 ） 中的突变。

Hornemann 等人的研究结果（2009）对 G387A 突变的致病性表示怀疑。通过在 HEK293 细胞中的体外功能表达分析，Hornemann 等人（2009）发现 4 个 SPTLC1 突变 C133Y、C133W、V144D 或 G387A 中没有一个会干扰 SPT 复合物的形成。前 3 种突变蛋白导致 SPT 活性降低 40% 至 50%，但 G387A 蛋白对 SPT 活性没有影响。进一步的研究表明，G387A 蛋白可以挽救 SPTLC1 缺陷细胞系。最后，Hornemann 等人（2009）确定了一名未受影响的女性，她是 G387A 突变的纯合子，表明它不是致病性的。霍内曼等人（2009） 假设 G387A 变体，以及可能之前与 HSN1 相关的其他 3 个 SPTLC1 变体，可能不会直接致病，而是通过增加 HSN1 与另一种突变的风险而产生间接或旁观者效应。

三名患有严重 HSAN1 的患者在 SPTLC1 基因（S331F，605712.0005和 S331Y，605712.0007）（Rotthier 等人，2009 年；Auer-Grumbach 等人，2013）的相同密码子处突变是杂合的。

▼ 基因型/表型相关性
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Bode 等人在转染细胞中使用生化分析（2016）评估了 SPTLC1 基因中 11 种不同错义变异的酶活性和生化结果，其中包括 7 种先前在 HSAN1A 患者中发现的。正如先前所建议的，没有一个变体导致活性丧失。几种变体，包括 V144D、A310G、A339V 和 A352V，经典酶活性没有变化，也没有形成增加水平的神经毒性 1-脱氧SL 化合物。作者认为这些变异不是致病性的，可能不是表型的原因。与野生型相比，C133Y 和 C133W 两个突变与增加的 1-脱氧SL 水平相关，但具有未改变的规范活性。这些突变与典型的迟发表型相关，主要是感觉和轻度运动障碍。两个突变，S331F 和 S331Y，的特点是经典酶活性增加以及 C18-、1-脱氧-和 C20-鞘氨醇碱基的形成增加，后者是这些突变的独特标志。这些突变与严重的表型相关，其特征是症状早发、自主神经损伤和青少年白内障。进一步的研究表明，通过口服补充剂增加丝氨酸的可用性，可以减少动物模型和 HSAN1 患者中有毒 1-脱氧SL 的形成。相比之下，丙氨酸的可用性增加导致 1-脱氧SL 形成增加和神经病理性症状加重。这些突变与严重的表型相关，其特征是症状早发、自主神经损伤和青少年白内障。进一步的研究表明，通过口服补充剂增加丝氨酸的可用性，可以减少动物模型和 HSAN1 患者中有毒 1-脱氧SL 的形成。相比之下，丙氨酸的可用性增加导致 1-脱氧SL 形成增加和神经病理性症状加重。这些突变与严重的表型相关，其特征是症状早发、自主神经损伤和青少年白内障。进一步的研究表明，通过口服补充剂增加丝氨酸的可用性，可以减少动物模型和 HSAN1 患者中有毒 1-脱氧SL 的形成。相比之下，丙氨酸的可用性增加导致 1-脱氧SL 形成增加和神经病理性症状加重。

▼ 群体遗传学
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尼科尔森等人（2001）发现 3 个澳大利亚的英语提取家庭和 3 个具有 HSAN1A 的英国家庭具有相同的 SPTLC1 突变（ 605712.0002 ）、相同的染色体 9 单倍型和相同的表型。他们因此得出结论，根据历史资料，澳大利亚和英国家族有相同的创始人，他们在 1800 年之前居住在英格兰南部。这种突变引起的表型与Campbell 和 Hoffman（1964 年）的英国家族相同。）并且可能在希克斯（1922）的原始英国家庭中。