是里程碑还是大坑？FDA连开两次绿灯，表观遗传药物登上癌症治疗的中心舞台
转自：Bio生物世界
Epizyme公司的EZH2抑制剂Tazverik连续两次获得FDA批准——它比前几代药物更精确地靶向组蛋白标记。但尽管如此，表观遗传癌症药物仍有许多不确定性。那么，这到底是这类新型表观遗传癌症药物的一个里程碑事件，还是一个更大的坑？
表观遗传学是一个复杂的研究领域。有时候，明明两个基因序列完全一致的个体，却可能表现出差异巨大的性状，而这便是表观遗传学的神秘魅力。值得注意的是，近年来，越来越多的研究表明表观遗传效应在一些癌症的发生发展中发挥着重要作用。
因此，这也意味着表观遗传学药物可以用于治疗某些类型的癌症。
6月18日，美国美国食品和药物管理局（FDA）加速批准了Epizyme公司的EZH2抑制剂——Tazverik（tazemetostat）用于治疗复杂或难治性滤泡性淋巴瘤，标志着该药物在不到6个月的时间里第二次获得FDA批准。
近日，Nature Biotechnology以 Histone-writer cancer drugs enter center stage 为题对其进行了报道[1]。
Tazverik是一种口服、首创的 EZH2 抑制剂。早在今年1月，Tazverik便获得美国FDA 加速批准，用于治疗年龄≥16岁、不符合完全切除条件的转移性或局部晚期上皮样肉瘤（ES）患者。
FDA审批可以说是医药界的“金标准”，在如此短的时间内，该机构连续两次为同一种药物开了绿灯，这预示着表观遗传药物在癌症治疗领域的新篇章。
对此，Epizyme公司的创始人之一、Accent Therapeutics的总裁和首席执行官Robert Copeland表示：“Tazverik只不过是冰山一角。”
Tazverik的药物原理及治疗效果
Tazverik通过抑制EZH2发挥作用，EZH2基因编码一种组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶，EZH2的甲基化活性促进异染色质的形成从而介导基因沉默，是PRC2复合物的组分之一。EZH2的突变或者过表达与多种类型癌症相关，如乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤和膀胱癌等。
更重要的是，EZH2可以暂时沉默参与B细胞分化的基因，并使其从淋巴结的生发中心退出。那么，当EZH2基因发生突变，使其功能不可逆时，B细胞就无法退出淋巴结的生发中心并最终发生癌变，例如滤泡性淋巴瘤。
在Tazverik治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤的Ⅱ期试验中，45例EZH2突变患者中有31例对Tazverik有客观反应，而54例EZH2非突变患者中也有19例对Tazverik有反应。此外，EZH2突变肿瘤患者的反应持续了约一年，反应率高于此前批准的、用于治疗该癌症的两种PI3K激酶抑制剂，且毒性显著降低[2]。
美国威尔·康奈尔医学院的癌症研究员Ari Melnick说道：“这些功效表明着Tazverik是有治疗作用的，实际上，在那个阶段，药物是很难对病人产生强烈的影响。”
FDA的连续两次批准无疑是令人惊讶的，根据预测，Tazverik的全球销量将在2032年达到极为夸张的、将近10亿美元的峰值。
表观遗传癌症药物的研究进程
几十年来，科学家们一直在研究癌症的表观遗传因子。许多研究人员认为，DNA甲基化和组蛋白去乙酰化在关闭基因的过程中发挥着重要作用，前者可以阻断转录因子与启动子的结合，而后者则导致染色质结构变得更加紧凑和难以接近。
但迄今为止，靶向表观遗传靶点的小分子药物尚未达到预期——它们仅在少数病症中获得批准，疗效有限，而且通常毒性很大。
第一批表观遗传小分子药物包括DNA甲基化抑制剂——Vidaza（5-azacytidine）和Dacogen（decitabine），分别于2004年和2006年被批准用于治疗骨髓增生异常综合征和一些白血病。不久之后，两种针对组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂——Zolinza（vorinostat）和Istodax（romidepsin），被批准用于皮肤T细胞淋巴瘤。
然而，这些抑制剂并不是特异性的表观遗传药物。Melnick对此说道：“它们可以“靶向”数千种蛋白质，没有证据表明HDAC抑制剂通过对表观遗传调控的任何影响来实现其抗肿瘤功能。”
第二批表观遗传药物包括3种新的HDAC抑制剂。2014年和2015年FDA分别批准Beleodaq（belinostat）和Farydak （panobinostat）用于外周T细胞淋巴瘤（PTCL）和骨髓瘤，2015年中国CFDA批准Epidaza （chidamide）用于PTCL。虽然这些药剂通常比它们的前辈更有效，但靶向特异性问题仍没没有得到解决。
第三批、同时也是最新的表观遗传药物以组蛋白上的赖氨酸和精氨酸残基为靶点——以Tazverik等EZH2抑制剂为例。特定组蛋白尾部暴露的特定赖氨酸的翻译后修饰对细胞命运有显著影响。打个比方说，Tazverik靶向的组蛋白标记对细胞分化的适当时机至关重要，过多的组蛋白标记则会导致癌症。
“与HDAC抑制剂相比，EZH2是一个干净得多的靶点，”Melnick评论道，“这本身就是令人兴奋的，因为我们可以真正感受到表观遗传疗法的影响力。”
Tazverik的研发和试验过程
Epizyme公司很早就将注意力集中到EZH2基因上，因为它在一些实体肿瘤（如前列腺癌）中过度表达。2010年，研究人员在生发中心淋巴瘤中发现了杂合的EZH2突变，包括滤泡性淋巴瘤。由此，Epizyme公司的研究团队发现EZH2激活突变和野生型等位基因通过在特定组蛋白赖氨酸残基上加3个甲基协同驱动这些肿瘤。
“淋巴瘤的数据似乎坚如磐石，这就是我们所追求的。”Copeland赞叹道。
与此同时，其他生物公司（如辉瑞）也开始研发自己的EZH2抑制剂，但Epizyme公司仍然处于领先地位，目前已经开始测试Tazverik在实体肿瘤和血癌的各种组合中使用的治疗情况。
“6月份FDA的批准只是暗示了该药物的有效性，但治疗的最佳持续时间和周期数尚未确定，有许多组合是可能的，”Melnick表示，“其他表观遗传标记可能也需要被靶向以最大限度地产生治疗效果。”
EZH2抑制剂的耐药性问题
目前，淋巴瘤对EZH2抑制剂的耐药性仍然是一个谜。晚期肿瘤在治疗的压力下，可能发展出能够承受EZH2缺失的克隆体。因此，Epizyme公司现在正在支持一项研究者赞助的临床试验，以测试Tazverik联合化疗作为治疗淋巴瘤的一线方案。
然而，如何将EZH2抑制剂与其他药物最佳地结合尚不清楚。有几家公司正在联合使用治疗前列腺癌的标准雄激素信号抑制剂，部分原因是基于EZH2抑制剂能够逆转细胞对雄激素药物的耐药性。
与此同时，近期发表的一系列文章也揭示了EZH2突变和过表达在免疫功能障碍中的作用，包括抗原递呈受损和T细胞免疫失衡。对此，MD Anderson癌症中心正在进行一项新试验——将日本第一三共株式会社（Daiichi Sankyo）的双EZH1/EZH2抑制剂valemetostat与免疫检查点阻断剂Yervoy（ipilimumab）联合应用于膀胱癌、肾癌和前列腺癌的治疗当中。
EZH2抑制剂的进一步改进和潜在弊端
药物本身也存在很大的改进空间。和其他甲基转移酶一样，EZH2从化合物S-腺苷甲硫氨酸（SAM）中获得甲基，大多数EZH2抑制剂通过竞争SAM与EZH2结合，从而阻止甲基转移到组蛋白底物。这些EZH2抑制剂都含有相同的核心基序，它与SAM口袋结合，对药物的效力至关重要，但该核心也会损害药物的溶解度，从而降低药物的血浆半衰期。
对此，包括Epizyme在内的公司对其化合物进行了优化，取得了良好的效果，但许多公司仍在继续开发性能更好的新化合物。Tazverik的淋巴瘤获得批准的结果使得表观遗传癌症药物得到公司和投资者的关注，但并不意味着EZH2抑制剂前途十分光明。
Melnick表示：“总的来说，我对这些化合物的印象是，它们有些没有选择性，而且对细胞有毒。”
星座制药公司的BET溴域抑制剂，一种以识别组蛋白标记的“reader”蛋白为靶点的药物就是一个很好的例子——它也存在特异性问题。星座制药公司的BET溴域抑制剂项目仍在推进中，因为该公司最终发现了一种对该药物高度敏感的肿瘤类型，即骨髓纤维化，但是Constellation公司现在决定只开发那些生物标记驱动假说支持的药物。
对此，CSO的Patrick Trojer表示：“表观遗传学是一个复杂的领域，你可以在没有得到很好的牵引的情况下进行多年的临床研究，所以我们常常对自己说，我们不要再这样做了。”
结语
总而言之，Epizyme公司的EZH2抑制剂——Tazverik在不到半年的时间内两次获得FDA批准是表观遗传癌症药物的一个里程碑事件，预示着EZH2抑制剂在肿瘤治疗领域具有良好的应用前景。
当然，目前EZH2抑制剂、乃至其他表观遗传癌症药物仍具有很多不确定性，后续仍需要更多的临床试验去验证其有效性和安全性。
参考文献：
[1] Garber, K. Histone-writer cancer drugs enter center stage. Nat Biotechnol 38, 909–912（2020）. https://doi.org/10.1038/s41587-020-0621-1.
[2] Kim, K., Roberts, C. Targeting EZH2 in cancer. Nat Med 22, 128–134（2016）. https://doi.org/10.1038/nm.4036.
