酪氨酸血症 2型

有证据表明 III 型酪氨酸血症（TYRSN3） 是由 HPD 基因（ 609695 ）中的纯合或复合杂合突变引起的，编码 4-羟基苯基丙酮酸双加氧酶，位于染色体 12q24。

HPD 基因中的杂合突变可导致霍金蛋白尿（ 140350 ）。

▼ 说明
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酪氨酸血症 III 型（TYRSN3） 是一种常染色体隐性遗传病，由 4-羟基苯基丙酮酸双加氧酶（HPD） 的活性缺乏引起，其特征是血液中酪氨酸水平升高和其衍生物大量排泄到尿液中。患有这种疾病的患者有轻度智力低下和/或抽搐，没有肝损伤（Tomoeda 等人的总结，2000 年）。

▼ 临床特点
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贾尔迪尼等人（1983）描述了明显由于 4-羟基苯基丙酮酸双加氧酶（4HPPD） 缺乏而没有肝功能障碍的酪氨酸血症。该患者是一名 17 个月大的女孩，患有急性间歇性共济失调和嗜睡。她的精神运动发育正常。蛋白质限制和维生素C治疗未能纠正生化异常。肝活检组织学正常。在 25 个月大时获得的肝活检组织中，无论是在整个匀浆还是在细胞质部分，都没有检测到 4HPPD 的活性。混合实验显示没有 4HPPD 或酪氨酸氨基转移酶（TAT） 的抑制剂。

在同胞交配的婴儿后代中，Endo 等人（1983）证明没有肝功能障碍的高酪氨酸血症，具有正常的可溶性酪氨酸转氨酶和延胡索酰乙酰乙酸酶。患者肝脏中 4-羟基苯基丙酮酸氧化酶（ EC 1.13.11.27 ）的活性约为对照组的 5%；该酶对 4-羟基苯基丙酮酸具有高 Km。临床表现是轻度智力低下。母亲有轻度智力低下和血酪氨酸水平升高（6.1 毫克/分升，而婴儿为 11.6 毫克/分升）。

Cerone 等人（1997）报道了一名患有这种疾病的新患者的临床和生化结果以及长期随访结果，该患者表现为严重的智力低下和神经系统异常。他们将临床表型与先前描述的 3 名患者中报告的表型进行了比较。

埃拉韦等人（2001）回顾了 9 名先前报告的 III 型酪氨酸血症患者，并报告了另外 4 名患者。5例新生儿筛查发现，1例操作不稳，1例新生儿肝炎；其他临床正常。一名患者在 105 天大时意外死亡。在超过婴儿期存活的 12 名患者中，最常见的长期并发症是 9 名患者的智力障碍。通过新生儿筛查诊断出的 5 名患者中有 3 名患有精神运动迟缓，但并非所有人都在婴儿期接受治疗。在诊断出超过新生儿期的 8 名患者中，有 7 名观察到神经系统异常。目前尚不清楚严格的低酪氨酸饮食是否会改变 III 型酪氨酸血症的自然病程，尽管仍然怀疑治疗可能很重要，至少在婴儿期是这样。

▼ 分子遗传学
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在 3 个不相关的 III 型酪氨酸血症家族中，Ruetschi 等人（2000）在 HPD 基因（ 609695.0001 - 609695.0004 ） 中确定了 4 个假定的致病突变（2 个错义和 2 个无义突变）。4 个个体是纯合的，1 个是复合杂合的。未发现突变的严重程度与酶缺乏和精神功能之间存在相关性；此外，记录的酪氨酸水平与临床表型无关。

▼ 动物模型
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远藤等人（ 1990 , 1991 ） 描述了一种与肝脏中缺乏 4-羟基苯基丙酮酸双加氧酶活性相关的高酪氨酸血症的小鼠品系。突变小鼠具有 CRM 阴性突变。该疾病是常染色体隐性遗传。所有动物显然都健康，没有肝肾功能障碍的证据。突变小鼠的延胡索酰乙酰乙酸酶和酪氨酸转氨酶（细胞溶质和线粒体）正常。远藤等人（1995）报道了 Hpd 基因中的单核苷酸取代是导致表型的原因。预计该突变会导致基因外显子 7 中的提前终止密码子和外显子的部分跳过。

▼ 历史
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布洛沙姆等（1960）发现 1,276 名接受测试的婴儿中有 14 名在尿液中含有大量对羟基苯基丙酮酸、对羟基苯基乳酸和酪氨酸。婴儿饮食正常。假定酶的成熟延迟。推测有遗传基础。