克劳斯顿综合征

Clouston 综合征是由 GJB6 基因（ 604418 ）中的杂合突变引起的，该基因编码染色体 13q12 上的连接蛋白 30。

▼ 说明
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Clouston 综合征的主要特征是指甲营养不良，往往发育不良和变形，对甲沟炎的易感性增加，头发缺陷，从脆弱、生长缓慢到完全脱发，以及中度至重度掌跖角化过度，角质形成细胞减少脱皮（Kibar 等人的总结，1996 年）。

▼ 临床特点
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Clouston（1929）描述了一个大的法裔加拿大家庭的成员，他们患有一种主要影响指甲、头发和皮肤的外胚层发育不良。出汗是正常的。手指甲和脚趾甲又短又厚，而且生长缓慢；在某些情况下，没有指甲。头发又细又干又脆，在某些情况下没有头发；睫毛和眉毛也受到影响。患者有杵状指、手掌角化过度和皮肤色素沉着过度。尽管“整体上”受影响的人“牙齿不好”，但牙列“大部分是正常的”。其他几份报告描述了大量迁移到加拿大、苏格兰和美国北部的法国血统（Clouston，1939 年；Joachim，1936 年；MacKay 和 Davidson，1929 年；威尔基和史蒂文森，1945 年）。在居住在新罕布什尔州和佛蒙特州农村的一个法裔加拿大大家庭中，Gagnon 等人（1989）发现所有受影响的女性都完全秃顶，而男性则有不同的表现，从浅金色的头发和局灶性脱发到完全秃顶。所有女性从童年开始就戴假发。据推测，这个亲属与克劳斯顿（ 1929 , 1939 ） 和其他人研究的亲属有谱系联系。

Rajagopalan 和 Tay（1977）描述了马来西亚一个华人家庭 5 代 15 名成员的常染色体显性显性汗性外胚层发育不良。所有 15 人都有典型的指甲、头发和皮肤损伤。女性的头皮脱发更为广泛，而男性的手掌和足底角化病更为显着。史蒂文斯等人（1999）检查了最初由Rajagopalan 和 Tay（1977）描述的 3 代家庭中的 14 名受影响成员. 整个足底和手的小鱼际隆起处出现弥漫性疣状掌跖角化病。皮肤变化扩展到涉及指甲的甲周区域。指甲的变化是可变的，范围从变色、增厚和营养不良的指甲到典型的锥形或三角形指甲发育不全。手指末端变粗，手指呈杵状。有些人在婴儿时期就出现了严重的脱发，而另一些人则发生在较晚的时候。眉毛、睫毛、阴毛和腋毛几乎无一例外地受累，要么非常稀疏，要么完全脱落。出汗、牙齿、乳房发育和口腔粘膜均正常。作者指出，在加拿大家族中已经报道了手掌组织和甲床的多发皮肤鳞状细胞癌。坎贝尔和科卡恩，1966 年；威廉姆斯和弗雷泽，1967 年；Mauro 等人，1972 年），但在华裔马来人家庭中未观察到。

Bixler 和 Patel（1990）描述了一大群英国血统。他们强调了掌跖角化过度和脱发以及严重发育不良的指甲的发生。

哈塞德等人（1996）描述了一个有 10 人通过 4 代发指甲发育不良的家庭。受影响的个体具有与 Clouston 综合征一致的特征，包括头发稀少、浓密、变色、指甲松解的超凸指甲，以及正常出汗。然而，与Clouston（1929）最初描述的受影响家庭成员不同，他们没有角化过度和龋齿。哈塞德等人（1996）指出在其他患有 Clouston 综合征的家庭中没有报告牙齿异常。他们提出，其他外胚层发育不良的典型牙齿异常不是克劳斯顿综合征的常见组成部分。

斯克里弗等人（1965）发现受影响患者的头发很薄，拉伸强度降低，光学显微镜下的原纤维结构紊乱，偏振光双折射降低，反应性 SH 基团数量增加。Gold 和 Scriver（1971）提供了一份完整的报告。头发的超微结构研究表明，随着表皮皮层的丧失，头发原纤维解体（Escobar et al., 1983）。这些变化被认为与角蛋白的分子缺陷一致。

▼ 遗传
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Clouston（1929）描述的法裔加拿大家族中外胚层发育不良的遗传模式与常染色体显性遗传一致。

▼ 测绘
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Kibar 等人通过对 8 个法裔加拿大家庭中分离 Clouston 汗性外胚层发育不良的 9 个微卫星标记进行 2 点和多点连锁分析（1996）将这种疾病的基因座定位到染色体 13q 的着丝粒周围区域。来自单倍型分析的数据显示 D13S143 是 Clouston 汗性外胚层发育不良基因区域的端粒侧翼标记。

Radhakrishna 等人在来自古吉拉特邦地区的一个大印度亲属中（1997）通过与 DNA 标记的连锁将 Clouston 综合征对应到 13q11-q12.1。D13S1316 的多点连锁分析在 theta = 0.00 处产生了 5.04 的 lod 分数；单倍型分析表明，该家族的Clouston综合征基因位于D13S292的近端。

泰勒等人（1998）在另外 2 个法裔加拿大血统、1 个苏格兰-爱尔兰血统和 1 个法国家庭中发现与 13q11-q12.1 的联系。这两个法裔加拿大血统的家族与Kibar 等人报道的家族共享单倍型（1996），表明共同的创始人。法国和苏格兰-爱尔兰家族没有表现出共同的单倍型，表明这些种群中的突变可能来自不同的起源。拉马丁等人（2000）在一个法国大家庭中证实了 Clouston 综合征与染色体 13q11-q12.1 的联系。D13S1835 在 theta = 0 时的最大对数值为 8.5。他们将基因定位到 D13S1832 和 D13S1826 之间的 4.5 Mb 间隔。分析发现单倍型与在法裔加拿大家庭中发现的不同，这表明这些突变可能有不同的起源。

在最初由Rajagopalan 和 Tay（1977）描述的具有常染色体显性遗传性汗性外胚层发育不良的华裔马来血统家族中，Stevens 等人（1999）发现与 13q11-q12.1 的联系。

排除研究

海弗利克等人（1996）克劳斯顿综合征和在染色体12上的角蛋白基因簇之间排除连接（见139350）和17（见607606）。他们还排除了与包含编码角蛋白相关蛋白的基因的其他 4 个候选区域的连锁：18q12.1 上的桥粒芯蛋白（ 125670 ） 基因；在 1q21 上的终末分化表皮中表达的蛋白质；和转谷氨酰胺酶（190195）上20q12。它也没有对应到 17q23-qter，其中 tylosis/食管癌综合征映射与角蛋白基因簇分开。

▼ 群体遗传学
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在应用于 29 个多汗性外胚层发育不良家族的多民族群体的遗传分析中，Kibar 等人（2000）在法国、西班牙、非洲或马来西亚血统的家庭中没有发现遗传异质性的证据。他们证明了在法裔加拿大血统的家庭中存在强烈的创始人效应的证据，从而代表了魁北克省西南部的第一个创始人疾病的例子。

▼ 分子遗传学
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在 Clouston 综合征患者中，Lamartine 等人（2000）证明了编码连接蛋白 30（GJB6; 604418 ）的基因发生了突变。在来自欧洲几个地区的个体和来自非洲的 1 个个体中发现了一种突变 G11R（ 604418.0002 ）。GJB6 基因中的另一个错义突变（ 604418.0001 ） 导致常染色体显性遗传非综合征感音神经性耳聋（DFNA3; 601544 ）。

具有耳聋的 Clouston 综合征病例可能是由 GJB6 基因和连接蛋白 26 基因（ 121011 ）缺失引起的连续基因综合征，这是导致常染色体显性和常染色体隐性耳聋的突变位点和定位于 13q11-q12（ Kelsell et al., 1997 ）。

▼ 命名法
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缩写HED已在文献中被用于表示两个少汗性外胚层发育不良（参见305100，224900，和129490）和汗性外胚层发育不良。在 OMIM 中，HED 用于指代少汗性外胚层发育不良。