面肩肱型肌营养不良症 1型

面肩肱型肌营养不良症-1（FSHD1） 与染色体 4q35 的亚端粒区域中D4Z4 大卫星重复序列（见606009）的收缩有关。

在未受影响的个体中，D4Z4 阵列由 11 到 150 个重复单元（对应于 41 到 350 kb 的 EcoRI 片段）组成，而 FSHD 患者的重复单元从 1 到 10 个收缩（对应于 10 到 35 kb 的 EcoRI 片段） . 必须谨慎解释边界片段大小（35 到 40 kb）（Mostacciuolo 等人的摘要，2009 年）。

然而，FSHD 的遗传学是复杂的，检测 D4Z4 减少的等位基因可能不足以进行诊断（参见下面的诊断和Scionti 等，2012）。

▼ 说明
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面肩肱型肌营养不良症是继杜氏（DMD; 310200 ） 和强直性（ 160900 ） 肌营养不良症之后第三种最常见的肌肉遗传性疾病。它是一种高度可变的疾病，从婴儿到晚年出现虚弱，但通常在第二个十年出现。一般而言，该疾病最初累及面部和肩胛骨，然后是足背屈肌和臀带。典型的特征是肌肉从一侧到另一侧的显着不对称性以及延髓眼外肌和呼吸肌的保留（Tawil 等，1998）。

理查兹等人（2012）提供了对 FSHD 的详细评论。

另见 FSHD2（ 158901 ），其在表型上与 FSHD1 无法区分，但与 D4Z4 微卫星重复序列的收缩无关。然而，有证据表明，该区域的表观遗传变化与 FSHD1 和 FSHD2 都相关（Zeng et al., 2009）。

▼ 临床特点
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贾斯汀-贝桑松等人（1964）在Landouzy 和 Dejerine（1885）描述的 4 代中增加了 3 代受影响的代，并在 86 岁时死亡的原始患者中的 1 名中给出了尸检结果。一些病例显示某些肌肉（例如胸肌）的部分或全部先天性缺失。先天性肌肉缺陷与营养不良的关系尚不清楚。Tyler and Stephens（1950）和Tyler（1953）报告了 17 个家庭。在 1 个亲属中，150 名成员受到 6 代以上的影响。Landouzy 和 Dejerine（1885）检查时，一个女孩，她的脸在 9 岁时受到影响, 直到 60 岁才出现手臂无力，直到 70 岁才出现腿部无力，并存活至 85 岁。在她的家庭中，受影响的成员分布在 8 代。

迈尔森等人（1984）报告了 2 名患有 FSH 肌营养不良症的同胞的感音神经性听力损失，这以典型的方式影响了家庭的其他成员。Brouwer 等人的研究（1991）建议“听力功能的改变是疾病的一部分，可能导致一些患者严重的听力损失”。耳聋和视网膜血管异常（见下文）可能是这种疾病的组成部分。

赛利等人（1984）发现至少有 53 名受影响的人来自一个来自 Cullar 村的土耳其亲属。许多人似乎在婴儿早期就出现了最初的体征和症状。这种疾病进展缓慢，对生存和繁殖没有显着干扰。症状首先涉及面部、上臂和肩部肌肉。肌酸激酶水平是正常值的 1.5 至 2 倍。许多受影响的人在检查中被确定；只有 13 人报告了投诉，他们的平均年龄为 40.1 岁。在Tyler 和 Stephens（1950）报告的亲属之后，这是迄今为止研究的受影响最广泛的家庭。Awerbuch 等人（1990）发现 30 名 FSHD 患者中有 27 名存在 Beevor 征，但在所有 40 名患有其他神经肌肉疾病的患者中均不存在。他们得出的结论是，即使在腹壁肌肉功能性无力明显之前，FSHD 患者也很常见。由于下腹直肌无力，当仰卧位的受试者抬起他或她的头时，脐会向上移动，产生 Beevor 征（该征最初由英国神经学家 Charles E. Beevor 提出，作为脊髓病变受累程度的指标。）Bodensteiner 和 Schochet（1986）建议冈上肌作为该疾病活检的首选部位。里尔登等人（1991）指出在某些情况下难以将 FSHD 与 Becker 型肌营养不良症区分开来（ 300376 ）。小腿肥大虽然罕见，但在 FSHD 中已有报道。怡和等（1993）重新检查了Reardon 等人报告的 3 名受影响的家庭成员（1991）并证明它们在 FSHD 基因区域发生重排，如探针 p13E-11 的研究所示。

Shen 和 Madsen（1991）描述了一名 44 岁女性的症状性房性心动过速，为此植入了抗心动过速起搏装置。她严重的肩胛骨和肩部无力导致心房起搏器导线反复移位。

根据贝利等人的说法（1986），Duchenne（1862）认识到婴儿面肩肱型肌营养不良症，并在Landouzy 和 Dejerine（1885）描述面肩肱型肌营养不良症的常见形式之前的 20 多年里将其与假肥大性肌营养不良症区分开来。虽然 FSHD 通常是一种良性、缓慢进展的肌病，开始于儿童晚期或青春期，仅在病程晚期才导致残疾，但偶尔的家庭中也会有患有严重婴儿型疾病的个体，他们有 1 位无症状或受影响最小的父母。贝利等人（1986）报告了一个以严重婴儿表现为主的家庭。他们提出“编码这种疾病的基因可能与导致传统面肩肱型肌营养不良症的基因不同。” 当然，这两种疾病的基因可能是等位基因。

在 75 名具有 FSH 肌营养不良症临床或遗传证据的人中，有 56 名Fitzsimons 等人（1987）发现周边视网膜毛细血管异常，包括毛细血管扩张、闭合、渗漏和微动脉瘤形成。偶尔有关于渗出性视网膜脱离和耳聋的报告促使他们进行这项研究。该研究包括 1 个 FSH 家族，其中先证者因渗出性视网膜病变接受治疗，其他 13 名成员患有视网膜毛细血管扩张症。有 8 例病例，包括 3 例明显“散发性”FSH 病例的父母，其中荧光素血管造影“证实了异常基因型，尽管临床骨骼肌检查未发现明显异常”。菲茨西蒙斯等人（1987）得出结论，视网膜毛细血管异常是 FSH 肌营养不良症的一个组成部分，并提出了类似的毛细血管异常是否可能与肌肉疾病的发病机制有关的问题。帕德伯格等人（1992）根据对来自 19 个家庭的 32 名患者使用荧光素视网膜血管造影的研究得出了类似的结论。在代表 11 个家族的 32 个中的 16 个中，发现视网膜毛细血管变化，包括毛细血管扩张、微动脉瘤、血管闭塞以及黄斑部和周边视网膜中的小渗出液和出血。此外，还进行了音调测听，发现来自 14 个家庭的 20 名同胞患有一定程度的高音性耳聋。在 8 例散发病例中观察到类似的发现：4 例患有视网膜血管病变，5 例患有高音性耳聋。结合连锁数据，这些观察结果表明，视网膜血管病变和高音感音神经性耳聋是 FSHD 临床表现的一部分，并且没有理由假设遗传异质性。

Small（1968）描述了 4 名患有面肩肱型营养不良和双侧视网膜渗出性毛细血管扩张症的同胞，标记为 Coats 病（见300216 ）。所有 4人都存在神经感觉性耳聋和智力低下。 Taylor 等人（1982）和Voit 等人（1986）描述了相同的关联。Yasukohchi 等（1988）描述了一个患有面肩肱型营养不良的兄弟姐妹。弟弟 13 ，也有感音神经性听力损失、视网膜小动脉明显迂曲、严重限制性肺功能障碍的早发和进展以及肺心病。8岁的妹妹只有肌肉表现。上述患者描述了高频范围内的双侧感音神经性听力损失。在某些情况下，听力损失明显是渐进的，并且随着时间的推移倾向于涉及较低的频率（Voit 等，1986）。正如所引用的案例所指出的，常染色体显性遗传并不总是很清楚。隐性继承是可能的，并且可能表明这是一个孤立于 FSHD 的实体。布劳威尔等人（1991）对 56 名常染色体显性遗传 FSHD 患者和 72 名健康家庭成员进行筛查测听，发现 FSHD 患者的听力水平在 4,000 Hz 和 6,000 Hz 之间的差异显着大于其未受影响的亲属。这使他们得出结论，听力功能的变化是疾病的一部分，可能会导致某些患者严重听力损失。吉伦等人（1985）描述了一位母亲和 3 名患有 FSHD、感音神经性听力损失和视网膜血管明显迂曲的儿童。耳聋从轻度到中度不等，呈双侧性且发病较早。听力学研究表明耳蜗是异常部位。松坂等（1986） 报告了这种表现形式加上精神发育迟滞的零星病例，并建议这些病例构成了 FSHD 的疾病分类学特定形式。

希尔兹等人（2007）指出，与 Coats 病相容的视网膜毛细血管扩张（ 300216 ） 可能是 FSHD 的肌肉外表现，但大多数受影响的患者在诊断出 FSHD 后进行眼部筛查时发现无症状的视网膜毛细血管扩张。他们描述了一个年幼的孩子，在 FSHD 变得明显之前 3 年，他患有双侧视网膜毛细血管扩张导致的单侧新生血管性青光眼的晚期眼部发现。

三浦等人（1998）报道了 2 例散发性早发性肩肱型肌营养不良症伴精神发育迟滞和癫痫，这些病例均发生在无关的、受严重影响的女性中。在这两种情况下，使用 2 个探针对 EcoRI 消化的基因组 DNA 进行 Southern 印迹分析，检测到 10-kb EcoRI 片段，这是迄今为止报告的最短时间。患者 1 在 4 个月大时出现婴儿痉挛症，在 2.5 岁时出现定位相关癫痫。从 4 岁开始观察到面部、肩带和上臂的肌肉萎缩。在患者 2 中，从 1 岁开始就没有面部表情，4 岁时她发现双侧无法向上注视。她在 9 岁时患上了定位相关的癫痫症。从10岁开始，她的下肢逐渐虚弱，14 岁时她只能坐在轮椅上。她有中度感音神经性听力损失、双侧向上凝视和舌头萎缩。他们的智商分别为 33 和 45。三浦等人（1998）建议精神发育迟滞和癫痫可能是 FSHD 临床谱的一部分，尤其是在具有大量缺失的极早发患者中。

在 151 名日本 FSHD 患者中，Yamanaka 等人（2001）报道了 7 名舌萎缩患者，其舌部 MRI 发现异常（结构紊乱）和典型的肌电图肌源性模式。所有患者都被归类为具有 4q35 基因区域内大基因缺失的早发性 FSHD。

克拉斯尼安斯基等（2003）描述了 41 名 FSHD 和 4q35 缺失患者中有 6 名的非典型特征。来自 1 个家庭的三名患者表现出典型的表型，并伴有慢性进行性外眼肌麻痹的附加特征。三名患者，其中 2 名来自 1 个家庭，面部肌肉未受影响，其中 2 名患者出现严重的弥漫性肌痛。由于缺失，非典型特征与DNA片段大小之间没有相关性。

Wohlgemuth 等人（2006）发现 87 名 FSHD 患者中有 10 人的下巴、嘴唇或舌头有无力的迹象。其中 8 名患者的口咽评估发现 7 名患者出现轻度至中度吞咽异常，6 名患者出现舌萎缩。

有关模拟 FSH 肌营养不良症的脊髓性肌萎缩症，请参阅182970。

病理特征

在一位 20 岁的女性中，她从父亲那里继承了 FSHD，并且还有一个受影响的兄弟，Slipetz 等人（1991）发现肌肉活检显示纤维萎缩，氧化酶染色呈斑片状；肝脏的电镜显示许多增大的线粒体和次晶质内含物；并且皮肤成纤维细胞显示呼吸底物丙氨酸和琥珀酸的氧化减少，表明电子传输链复合物 III 的缺乏。细胞色素 c 氧化酶活性（复合物 IV）正常。肝脏的生化分析支持成纤维细胞数据，因为琥珀酸氧化酶活性（通过复合物 II-IV 的电子传输活性）降低，复合物 IV 活性正常。细胞色素 b 是复合物 III 的一种成分，在肝脏中检测不到，但在其他细胞色素中发现了典型的峰。成纤维细胞 mtDNA 的 Southern 印迹分析显示没有重大缺失或重排。

使用共聚焦显微镜，Reed 等人（2006）发现 FSHD 骨骼肌活检中的一些肌膜结构相对于潜在的收缩装置未对齐。电子显微镜显示，肌膜与最近的肌原纤维之间的距离显着增加，从对照组的小于 100 nm 到 FSHD 的 550 nm。里德等人（2006）得出结论，FSHD 的病理生理学包括肌膜和肌膜下膜细胞骨架组织的新变化。

▼ 测绘
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帕德伯格等人（1984）发现可能与 Gm（ 147100 ） 相关联（最大 lod 分数 = 1.428，theta = 0.2）。帕德伯格等人（1988）通过测试与 D14S1（ 107750 ） 的联系来跟进这一观察结果。他们排除了连锁，因此表明 FSH 肌营养不良基因座不位于 14 号染色体长臂的远端部分。Sarfarazi 等（1989）提供了一项国际合作产生的排除数据，表明超过 85% 的人类基因组已被排除为 FSHD 基因的可能位置。第 3、5、10、11、15 和 19 号染色体基本上未被排除在外。卢科特等人（1989）排除了 3 个染色体区域，包括近端 19q。伦特等人（1989）提供了 24 个 FSHD 家族中 22 个不同 DNA 标记的连锁数据。他们使用匿名标记 D18S3 在 0.15 的 theta 下获得了 1.87 的最大 lod 分数，该标记已定位为 18p11.3。在临床同质的家庭组中，Jacobsen 等人（1990）排除了染色体 1、2、5、7、10 和 16 作为 FMD 突变位点。他们估计人类基因组的 23% 被排除在外。

在对 10 个荷兰家庭的研究中，Wijmenga 等人（1990）发现 FSH 肌营养不良症与 4 号染色体上的微卫星标记 Mfd22（D4S171） 相关；最大 lod 分数 = 6.34 在 theta = 0.13。只有 1 个家庭没有提供此标记的信息。没有发现异质性的证据。从标记的图谱位置来看，FSHD 基因似乎位于 4q 的远端附近。西迪克等人（1989）研究了 2 个具有神经源性面肩肱部疾病的多代家族，该疾病被认为是脊髓性肌萎缩症的一种形式。发现与 4q 上 MNS 的可能联系。

在 FSHD 家族的连锁研究中，Upadhyaya 等人（1991）在总共 140 个减数分裂中发现了 3 个重组体，用于与 4q（pH30，位点 D4S139）上的高变 DNA 探针连接，在重组分数为 0.02 时给出了 36.77 的最大 lod 分数。威门加等人（1991）发现 VNTR 基因座 D4S139 与 FSHD 的联系比与 D4S171 的联系更密切。该标记通过原位杂交被定位到 4q35-qter。一个小家族对 D4S139 的 lod 得分为负，但除此之外没有遗传异质性的证据。在 9 个信息丰富的家庭中，他们发现在 theta = 0.027 时的最大 lod 得分为 17.28。

马修斯等人（1991）将 FSHD 的位置定义为 4q35。他们使用了一种源自 X;4 易位断点的探针，断点位于 4q35。患者在 4 岁时出现面部无力。使用 4q35 探针 D4S139 在 theta = 0.00 处发现峰值对数分数为 8.23。为财团报告，Sarfarazi 等人（1992）定义了 FSHD 基因座与 65 个家庭中 4q35 区域标记的关系，该家庭共包含 504 名受影响的人。在最初的研究中没有发现异质性的证据；然而，在完成分析后，确定了 1 个可能显示异质性的大家族。鉴于这一点以及所有连锁标记都在 FSHD 基因座的着丝粒侧这一事实，Sarfarazi 等人（1992）建议这些标志物尚未用于临床应用。Upadhyaya 等（1992）发现 FSHD 位于他们在一系列 23 个家族中使用的所有 4 个 DNA 标记的端粒。然而，Wijmenga 等人（1992）发现至少一个重组事件表明 4 个标记中的一个 D4S139 可能位于 FSHD 的远端。在对 4 个 FSHD 家庭的研究中，Mathews 等人（1992）发现与三个 4q35 探针 D4S163、D4S139 和 D4S171 密切相关。他们的两个家庭包括患有快速进展的肌肉疾病的男性，根据临床特征，该疾病被诊断为杜氏肌营养不良症。其中一只雄性可用于连锁研究，并分享了他受 FSHD 影响的表亲和阿姨的单倍型。

米尔斯等人（1992）通过经典 RFLP 和基于 PCR 的多态性（包括 CA 重复和单链构象多态性（SSCP））的组合，生成了 4 号染色体远端长臂的精细结构遗传图谱。吉尔伯特等人（1992）和魏芬巴赫等人（1992）证明 D4S139 和 D4S163 都与 FSHD 密切相关，D4S139 是最接近 FSHD 的近端标记。没有证实 FSHD 的端粒标记。

吉尔伯特等人（1993）发现了 FSHD 异质性的证据。在连锁研究中，7 个家族中有 5 个给出了超过 95% 的连锁类型的后验概率，而 2 个家族似乎与远端 4q 的那个区域无关。2 个无关联家族的受影响成员符合 FSHD 诊断的临床标准，包括面部无力、锁骨扁平、肩胛骨翼状、近端肌肉无力和肌肉活检的肌病变化，无炎症或线粒体病变。见158901。

▼ 分子遗传学
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所有已确诊为 FSHD 且已对其进行详细分子研究的患者在 4q（4q35） 的亚端粒区域内都进行了染色体重排。该亚端粒区域主要由多态重复结构组成，该结构由 3.3-kb 重复元素组成，命名为 D4Z4（参见606009）。人群中重复单元的数量从 10 到 100 以上不等，在 FSHD 患者中，由于删除了这些单元的整数，观察到 1 到 10 个残留单元的等位基因（Wijmenga 等，1992）；休伊特等人，1994 年）。

D4Z4 大卫星重复

有关 D4Z4 宏卫星重复的完整讨论，请参阅606009。

莱默斯等人（2004）总结了 D4Z4 重复与 FSHD 的关系。多态性 D4Z4 重复是高度重组的，因为 D4Z4 重排的体细胞嵌合现象在多达 3% 的一般人群中被发现（van Overveld 等，2000）。D4Z4 重复由限制性内切酶 KpnI 定义的相同单位组成，每个单位为 3.3 kb，以头对尾的方式排列，在“健康”染色体上的单位为 11 到 100 个单位（van Deutekom 等，1993）。FSHD 患者在其 4 号染色体之一上携带 1 到 10 个单位的重复序列（Wijmenga 等，1992）。已经观察到疾病发病时的严重程度和年龄与残余重复单元数之间存在粗略的负相关。

Bickmore 和 van der Maarel（2003）在对与异常染色质结构相关的遗传疾病的综述中指出，FSHD 是通过抑制复合物丢失而激活基因的一个潜在例子。

van der Maarel 和 Frants（2005）提供了 D4Z4 重复介导的 FSHD 发病机制的综述。他们指出，与大多数单基因疾病（其中遗传病变通常影响特定疾病基因的结构或功能）相反，有证据表明 FSHD 是由复杂的表观遗传机制引起的，涉及亚端粒大卫星重复序列的收缩。由于重复收缩介导的染色质改变，FSHD 中的一个或多个疾病基因受到干扰，这可能不是结构，而是（时空限制的）转录控制。他们的评论集中在重复阵列收缩的原因和结果上。范德马雷尔和弗朗茨（2005） 指定 FSHD 为大卫星重复收缩疾病。

范Overveld 等（2003）表明 D4Z4 重复阵列的收缩导致 FSHD1 个体中收缩的 D4Z4 等位基因的显着低甲基化。患有 FSHD 的个体在临床上与其他病例相同但 D4Z4 未改变（FSHD2; 158901 ） 也有 D4Z4 的低甲基化。这些结果强烈表明 D4Z4 的低甲基化是导致 FSHD1 的表观遗传事件级联中的关键事件。

Zeng 等人在 HeLa 细胞中使用染色质免疫沉淀（ChIP）（2009）发现 SUV39H1（ 300254 ） 介导的组蛋白 H3 三甲基化（见602810） 赖氨酸 9（H3K9） 处，以及赖氨酸 27（H3K27） 处 H3 处的三甲基化，均位于 D4Z4，代表转录抑制性异染色质。在近端 D4Z4 重复区域也有 H3K4 二甲基化和 H3 乙酰化，标志着转录允许的常染色质。与对照相比，来自 FSHD1（成肌细胞和成纤维细胞）和 FSHD2（成纤维细胞）患者的细胞系中 4q 和 10q 位点的 H3K9 甲基化信号显着降低。D4Z4 在 1 个等位基因的收缩显示出对另一个等位基因以及 10q 基因座的 H3K9 甲基化的显性影响，表明组蛋白修饰的扩散效应。在 FSHD 细胞中未观察到 DNA 低甲基化，在来自其他形式肌营养不良症患者的细胞中未观察到 H3K9 甲基化的减少。604477）和cohesin复合物（参见，例如，SCC1，606462）在该区域。曾等人（2009）假设 H3K9 甲基化的丧失，从而导致 CBX3 和内聚力的丧失，导致染色质调节的破坏，从而导致远处靶基因的异常去抑制，从而导致肌肉组织特异性的营养不良表型。

DUX4 表达

德米特里耶夫等人（2008）指出，在D4Z4 重复中发现的 DUX4 基因（ 606009 ） 最初被认为是无功能的，因为它缺乏内含子和聚腺苷酸化信号。此外，尽管几个小组使用各种方法（包括筛选 cDNA 文库、RT-PCR、微阵列和 Pol II ChIP）进行了努力，但仍无法检测到 DUX4 的表达。随后，Dixit 等人的工作（2007）和Clapp 等人（2007） 分别证实了 DUX4 在人和小鼠中的表达，并显示 DUX4 ORF 的保守性超过 1 亿年。

博斯纳科夫斯基等（2008）在 D4Z4 重复、DUX4、FRG1（ 601278 ）、FRG2（ 609032 ） 和 ANT1（SLC25A4; 103220 ） 中条件表达 FSHD 候选基因的 cDNA），在高和低表达水平的小鼠 C2C12 成肌细胞中，发现只有 DUX4 具有明显的毒性，如细胞 ATP 含量、形态变化和细胞凋亡所示。DUX4 在小鼠成纤维细胞或胚状体中表达时表现出不同的毒性。DUX4 在诱导后 2 小时内定位于 C2C12 细胞核。微阵列分析揭示了多种基因的表达改变，其中与生长发育和信号转导相关的基因变化最大。Myod 的表达也在早期被下调。氧化应激和热休克基因在稍后的时间点被下调，表明它们可能是次要目标。DUX4 同源域与 PAX3（ 606597 ） 和 PAX7（ 167410 ） 的同源域最相似），这些基因的过表达挽救了表达 DUX4 的 C2C12 细胞的活力和增殖。博斯纳科夫斯基等（2008）得出结论，DUX4 可能通过干扰肌肉卫星细胞中的正常 PAX3 或 PAX7 功能而导致 FSHD。

莱默斯等人（2010）表明 FSHD 患者在最后一个 D4Z4 重复序列远端的染色体区域携带特定的单核苷酸多态性。这种 FSHD 易感配置为源自 DUX4 的转录本产生了典型的聚腺苷酸化信号，DUX4 是一种双同源基因基因，跨越最后一个重复单元和相邻序列。转染研究表明，DUX4 转录物被有效地聚腺苷酸化，并且在从许可染色体表达时更加稳定。这种包含致病序列的特定染色体设置被命名为 4APAS（4A 多聚腺苷酸化信号；Scionti 等，2012）。莱默斯等人（2010）得出的结论是，他们的研究结果表明 FSHD 是通过稳定的远端 DUX4 转录本导致的毒性功能获得而产生的。

通过 RT-PCR，Snider 等人（2010）发现全长 DUX4（DUX4-fl） 在 10 个 FSHD 肌肉活检标本中的 5 个中异常表达，但在正常肌肉标本中没有。不同池大小的成肌细胞培养物的 PCR 分析和培养的成肌细胞的免疫组织化学分析表明，只有约 0.1% 的 FSHD 肌肉核表达相对丰富的 DUX4-fl mRNA 和蛋白质。DUX4-fl 在分化的 FSHD 胚状体中也异常表达。DUX4 的短变体（DUX4-s） 在 FSHD 和对照组织和细胞中均有表达。异常 DUX4-fl 通常与细胞凋亡变化相关，并且在所有情况下都与 FSHD 允许的 4qA 单倍型相关（见下文）。斯奈德等人（2010）得出的结论是，分化细胞中与 D4Z4 相关的抑制性染色质可能有助于使用非规范剪接供体位点生成 DUX4-s，而 FSHD 中更宽松的染色质可能有利于聚合酶进展到共有剪接供体并生成 DUX4-fl。

华莱士等（2011）表明，在表达 DUX4 的 HEK293 细胞中观察到的细胞凋亡变化通过 DUX4 的第一个 DNA 结合同源框结构域的灭活突变而消除。DUX4 同源框域的突变也消除了注射 DUX4 的小鼠肌肉中病变的发展。p53（TP53; 191170 ） 的药理学抑制减轻了 HEK293 细胞中 DUX4 的毒性，并且来自 p53 缺失小鼠的肌肉对 DUX4 诱导的损伤具有抵抗力。华莱士等（2011）得出结论，DUX4 诱导的肌病依赖于 p53 诱导的细胞凋亡。

4qA 和 4qB 多态段

人类 4qter 和 10qter 具有高度相似性，包括 D4Z4 重复序列；然而，影响 10qter 重复的收缩是非致病性的。范吉尔等人（2002）在 D4Z4 的远端直接检测到一个 10 kb 的多态性片段，他们将其称为等位基因 4qA 和 4qB。莱默斯等人（2002）报道，尽管这 2 个等位基因在一般人群中同样常见，但 FSHD 仅与 4qA 等位基因相关。他们认为这是导致人类疾病发展的内在良性亚端粒多态性的第一个例子。

莱默斯等人（2004）得出结论，D4Z4 在 4qB 亚端粒上的收缩不会导致 FSHD。4q、4qA 和 4qB 的 2 个等位基因变体存在于 D4Z4 的远端区域。尽管这两种变异在人群中几乎相同，但 FSHD 仅与 4qA 等位基因相关。莱默斯等人（2004）鉴定了 3 个 FSHD 家族，其中每个先证者携带 2 个 FSHD 大小的等位基因，并且是 4qA/4qB 多态性的杂合子。分离分析表明 FSHD 大小的 4qB 等位基因与疾病无关，因为它们存在于未受影响的家庭成员中。因此，除了 D4Z4 的收缩外，FSHD 的发展可能还需要额外的 4qA 顺式作用元件。或者，4qB 亚端粒可能含有阻止 FSHD 发病机制的元素。

莱默斯等人（2007）假设 4qA、4qB 和 10q 等位基因之间的等位基因特异性序列差异是 FSHD 4qA 特异性的基础。通过检查 FSHD 基因座中的序列变异，他们证明染色体 4q 的亚端粒结构域可以细分为 9 个不同的单倍型，其中 3 个携带远端 4qA 变异。他们表明，9 种单倍型中的 2 种重复收缩与 FSHD 无关，其中 1 种是 4qA 单倍型。莱默斯等人（2007）表明这些单倍型中的每一种都有其独特的序列特征，并提出疾病单倍型中的特定 SNP 对于 FSHD 的发展至关重要。

托马斯等人（2007）测量了来自英国和土耳其的 164 名不相关的 FSHD 患者中 4qA 定义和 4qB 定义的亚端粒序列的频率，这些患者都已知有大量 D4Z4 缺失。发现位于 4qA 定义的 4qter 亚端粒上的大 D4Z4 重复阵列缺失与疾病表达之间几乎完全相关（164 名患者中的 162 名）。来自 50 个对照的 DNA 样本显示出相同的 4qA 和 4qB 标记频率，研究的所有 65 名患者中的正常 4 号染色体也是如此。4qA 和 4qB 探针未能在 2 名患者中杂交，证实了人类中存在另外一种罕见的 4qter 亚端粒序列。

王等人（2011）提供的证据表明 4qB 相关的 D4Z4 收缩在中国人中没有致病性。对 3 名最初基于 D4Z4 收缩被诊断为 FSHD 的无关中国患者的分子重新检查显示，所有患者均为非致病性 4qB 变异。发现所有 3 名患者都患有具有相似表型的不同疾病，包括 LGMD2A（ 253600 ）、LGMD2E（ 604286 ） 和 DM1（ 160900））， 分别。第四名最初被诊断为 FSHD 的中国患者被发现具有致病性 18-kb D4Z4 4qA 收缩，这是她从有症状的母亲那里继承来的。她的 2 个女儿携带父系遗传的 24-kb 非致病性收缩，发现是 4q 和 10q 的混合物。因此，女儿们被认为没有受到影响，而此前她们被误诊为无症状病例。王等人（2011）得出结论，单独的 D4Z4 重复长度分析不足以诊断 FSHD，应同时进行 4qA/4qB 变异测定。

FSHD 候选区域内其他基因的表达

Van Deutekom 等（1996）鉴定了一个新基因，他们将其称为 FRG1（ 601278 ），该基因定位了 FSHD 中缺失的染色体 4q35 上重复单位的 100 kb 着丝粒。他们在该基因的外显子 1 中发现了多态性，并使用 RT-PCR 扩增了来自患者和对照的淋巴细胞和肌肉活检组织的逆转录 mRNA。这些研究表明，两个等位基因都被转录，并且没有证据表明“位置效应”杂色导致等位基因转录受到抑制。

加贝利尼等人（2002）发现在 FSHD 肌肉中，位于 4q35 上 D4Z4 上游的基因，包括 FRG1、FRG2（ 609032 ） 和 ANT1（ 103220 ），被不恰当地过度表达。他们表明 D4Z4 中的一个元件特异性结合由转录抑制因子 YY1（ 600013 ）、HMGB2（ 163906 ） 和核仁蛋白（NCL; 164035 ）组成的多蛋白复合物。这种多蛋白复合物在体外和体内结合 D4Z4 并介导 4q35 基因的转录抑制。加贝利尼等人（2002）提出 D4Z4 的缺失导致 4q35 基因的不适当转录去抑制，从而导致疾病。在正常个体中，D4Z4 重复的阈值数量的存在导致 4q35 基因的抑制，这是由于 DNA 结合的多蛋白复合物主动抑制基因表达。在 FSHD 患者中，删除整数个 D4Z4 重复会减少结合的抑制复合物的数量，从而减少或消除 4q35 基因的转录抑制。

通过寡核苷酸微阵列，Winokur 等人（2003）将 FSHD 表达谱与来自正常肌肉、DMD 和 LGMD2D 的表达谱进行了比较（ 608099 ）。以 FSHD 特异性和高度显着方式改变表达的几个基因参与了肌源性分化，表明正常分化程序中的部分阻滞。FSHD 中受影响的许多转录本是转录因子 MYOD1（ 159970）。其他错误表达的基因证实了缓冲氧化应激的能力减弱，如 FSHD 成肌细胞所证明的那样。增殖期成肌细胞对活性氧的这种增强的脆弱性也是疾病特异性的，进一步暗示了 FSHD 肌肉卫星细胞的缺陷。没有发现定位于 4q35 FSHD 区域的基因在 FSHD 肌肉中表现出显着改变的表达模式。维诺库尔等人（2003）假设 FSHD 肌生成和氧化能力的中断可能不是由位置效应机制引起的，如先前所建议的，而是来自对基因调控的全局影响。

江等人（2003）发现正常和 FSHD 淋巴细胞中与 4q35 和 10q26 D4Z4 阵列相邻的非重复区域的 H4 乙酰化水平与未表达的常染色质中的相似，而不是组成型异染色质。对照和 FSHD 细胞在 4q35 候选基因 FRG1（ 601278 ） 和 ANT1的 5-prime 区域也显示出类似的 H4 高乙酰化（如表达基因的高乙酰化）。与对照相比，FSHD 骨骼肌样本中这些基因的转录水平没有位置依赖性增加。江等人（2003）提出了一个 FSHD 模型，其中不同的长距离顺式循环取决于 4q35 D4Z4 阵列的存在，该阵列的拷贝数低于 3.3-kb 重复的阈值数量。

Perini 和 Tupler（2006）建议 FSHD 可能被认为是研究人类位置效应的有用模型。D4Z4 缺失可能导致肌肉细胞中基因表达的随机变异，并解释了肌肉的不对称参与、家族之间和家族内临床表达的巨大变异性以及明显的阈值效应，即需要删除一定数量的D4Z4 的副本来开发 FSHD。

奥斯本等人（2007）检测到与对照相比，来自 19 名 FSHD 患者的肌肉活检中 FRG1、FRG2 或 ANT1 基因的表达没有变化。对 D4Z4 阵列近端 8 Mb 区域的进一步研究表明，基因表达没有显着变化，没有位置效应的证据，也没有不等位基因特异性表达的证据。然而，FSHD 肌肉中全局基因表达的微阵列分析确定了 11 个在血管平滑肌或内皮细胞中起作用的上调基因，表明 FSHD 中肌肉营养不良和血管病变之间可能存在联系。

戴维多维奇等人（2008）发现，与对照相比，从 FSHD 患者中分离出的成肌细胞显示出 FXR1P（ 600819 ） 基因同种型的异常表达模式。FXR1P 编码一种 RNA 结合蛋白，参与肌生成过程中肌肉特异性 mRNA 的代谢。FXR1P 表达模式的改变是由于肌肉特异性 FXR1 mRNA 变体的稳定性降低所致。研究结果表明，FSHD 的分子基础不仅涉及剪接改变，还可能涉及 mRNA 稳定性的失调。

使用 RNA-DNA FISH，Masny 等人（2010）发现与来自对照的分化肌管相比，FSHD 患者分化肌管细胞核 4q35 区域中 16 个顺式基因的基因转录没有变化。特别是，先前涉及的 FRG1、FRG2 或 ANT1 基因的表达没有变化。

德米特里耶夫等人（2011）表明 KLF15（ 606465 ） 结合 D4Z4 重复单元内的增强子元件。KLF15 与 D4Z4 增强子内的 2 个位点的结合驱动了 FRG2 和 DUX4C（DUX4L9；615581）的表达，它们位于 D4Z4 重复阵列的着丝粒超过 40 kb。KLF15 表达在正常人成肌细胞分化和 MYOD 表达后上调，并且在 FSHD 成肌细胞、肌管和肌肉活检中上调。除了 DUX4C 和 FRG2 外，FSHD 细胞还显示 MYOD 和 KLF15 靶基因 PPARG（ 601487 ） 的表达上调。德米特里耶夫等人（2011） 得出结论，MYOD 依赖性 KLF15 表达参与 FSHD 成肌细胞分化程序的部分激活。

待确认的关联

有关 FSHD 与 FAT1 基因变异之间可能关联的讨论，请参见600976。

▼ 基因型/表型相关性
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如前所述，FSHD 与一个短的（小于 35 kb）EcoRI/BlnI 片段相关联，该片段是由于位于 4q35 的 3.3-kb 重复单元的整数个单位缺失而产生的。维泰利等人（1999）通过脉冲场凝胶电泳确定了一个明显散发性 FSHD 病例的患者及其健康家庭成员的片段大小。在先证者、他的哥哥和他们的父亲身上检测到一个 38kb 的片段。这一发现促使对父亲和兄弟的临床重新评估。检测到仅限于腹肌无力的亚临床表型，并且发现两者的血清肌酸激酶值均升高。因此，虽然在健康个体中 4q35 多态性片段的大小从 48 到 300 kb 不等，并且大多数 FSHD 患者显示的片段小于 35 kb，但必须谨慎解释 35 到 48 kb 之间的片段大小。Lunt 等人描述了碎片大小和严重程度之间的负相关（1995）和塔维尔等人（1996）。根据Griggs 等人的研究结果，在家族性病例中，虽然遗传片段的大小保持不变，但 FSHD 似乎随着每一代（预期）变得更加严重（1993），伦特等（1995），中川等人（1996）和Tawil 等人（1996）。

Wohlgemuth 等人（2003）报道了 2 个不相关的 FSHD 家族，其中先证者是 2 个 FSHD 大小的等位基因的复合杂合子：一名严重受影响的女性具有 17 和 24 kb 的染色体 4 型阵列，而在另一个家族中，一名男性具有33 和 36 kb。所有这些等位基因都位于 4qA。在第一个家族中，1 个未受影响的成员具有 24-kb 等位基因，1 个受影响的成员具有 17-kb 等位基因；在第二个家庭中，先证者的 3 个未受影响的孩子携带 33-kb 等位基因或 36-kb 等位基因。Wohlgemuth 等人（2003）指出，研究结果表明，具有 2 个疾病等位基因并不致命，并提出两个先证者的表型反映了剂量效应。

在 21 名 FSHD1 患者中，4 号染色体上有 1 个易位的 10 号染色体型阵列，称为“单体”，van Overveld 等人（2005）发现与单体对照相比 D4Z4 低甲基化。进一步分析描述了 2 类临床严重程度：重复大小为 10 至 20 kb 的患者受到严重影响并表现出明显的低甲基化，而重复大小为 20 至 31 kb 的患者则表现出临床严重程度和甲基化程度低的变化。然而，作者无法建立甲基化与疾病严重程度之间的线性关系。

萨科尼等人（2013）发现 SMCHD1 基因（ 614982 ），导致 FSHD2 的突变，是受 FSHD1 影响的家庭疾病严重程度的调节剂。研究了具有家族内临床变异性的三个无关家族。在 1 个家庭中，一名患有 FSHD1 的轻度受累男性在没有 SMCHD1 突变的 4A 等位基因上携带 9 个单位的 D4Z4 重复，而他轻度受累的妻子携带 SMCHD1 突变（T527M；614982.0006） 在正常大小的 4A 等位基因上，与 FSHD2 一致。他们受影响更严重的儿子和孙子各自在 4A 等位基因上携带 9 个单位的 D4Z4 重复序列以及 T527M SMCHD1 突变，与同时具有 FSHD1 和 FSHD2 一致。在第二个家庭中，一名患有严重早发表型的男性在 4A 允许等位基因上有 9 个单位的 D4Z4 重复，并且在 SMCHD1 基因中有突变。他的每个孩子，症状较轻，都遗传了 1 个遗传缺陷。在第三个家庭中，还发现一名具有严重表型的男性在 SMCHD1 突变的 4A 允许等位基因上携带 9 个单位的 D4Z4 重复序列。没有他父母的信息。SMCHD1 shRNA 转导到 FSHD1 肌管中导致 DUX4 mRNA 水平增加以及已知 DUX4 靶基因的转录激活。萨科尼等人（2013）得出的结论是 FSHD1 和 FSHD2 共享一个共同的病理生理学途径，该途径收敛于骨骼肌中 DUX4 的转录去阻抑。

▼ 遗传
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Morton 和 Chung（1959）估计该频率约为每百万活人 2 人，每百万出生人口中约有 4 人注定会发展该特征。生育率略有降低，突变率不超过每 1000 万配子 5 个。伦特等人（1989）估计 FSHD 基因的外显率在 0 至 4 岁年龄小于 5%，在 5 至 9 岁为 21%，在 10 至 14 岁为 58%，在 15 至 19 岁为 86%，以及 95% 20 岁及以上。

伦特和哈珀（1991）研究了 41 个先证者的家庭。他们发现了 6 个可能代表新突变的孤立病例。虽然外显率在 20 岁时达到 95%，但 40 岁以上的杂合子中有三分之一受到轻度影响；19% 的 40 岁以上需要轮椅。大多数患者出现明显的下肢无力——这一事实并没有反映在术语“面肩肱”中。受试者的虚弱分布、严重程度、发病年龄和血清肌酸激酶水平各不相同，但在对 11 个最大家族的比较中没有提供遗传异质性的临床证据。遗传同质性，包括先前诊断为 FSH 型脊髓性肌萎缩症的受试者，得到遗传连锁数据的强烈支持。他们估计威尔士的最低患病率为每 100,000 人中有 2 人。在这项研究中，来自 11 个最大家庭的 113 名受影响者中只有 2 人没有表现出明显的面部无力；其中之一是42岁的专性携带者，完全非外显。Lunt 和 Harper（1991）得出结论，存在显性遗传的肩胛肱骨或肩胛骨综合征，与 FSHD 的基因不同，没有面部无力作为特征。

使用Wijmenga 等人证明的 EcoRI 多态性（1992），魏芬巴赫等（1993）在 5 个家族中发现了 12 个重组体，在该标记和疾病之间给出了 0.05 的重组分数。还鉴定了两个具有明显种系嵌合体的家族。在这些情况下，有 2 个后代受到影响，但父母双方在临床上都正常。

在对 34 个巴西 FSHD 家庭的研究中，Zatz 等人（1995）得出结论，至少三分之一的病例可能代表新的突变。此外，体细胞嵌合现象可能并不罕见。生物适应性降低到 0.6 到 0.82 范围内，性别没有差异。来自多代家庭的患者出现临床症状时的年龄以及确诊时的年龄表明，对 FSHD 有预期。

扎茨等人（1998）将他们的研究扩展到 52 个家庭，包括 172 名患者（104 名男性和 68 名女性）。在 273 名个体中，131 名（67 名男性和 64 名女性）被证明携带小于 35 kb 的 EcoRI 片段。在这 131 人中，有 114 人接受了检查。男性患病人数过多的原因是无症状女性的比例更高，患病的儿子数量明显多于无症状母亲的女儿。到 30 岁时，男性的外显率为 95%，而女性仅为 69%。在体细胞/生发嵌合体病例中，女性比男性更频繁地发生新突变。严重受影响的病例更常见的是新突变或通过母系遗传的突变的结果，包括通过马赛克母亲。扎茨等人（1998）注意到这些结果对产前和预后咨询的影响，取决于受影响患者的性别。

图普勒等人（1998）报道了 FSHD 的单卵男性双胞胎携带相同的从头 p13E-11 EcoRI 片段的父本。这发生在父系配子发生或双胞胎前父系 4 号染色体的合子后。一个突变的片段随后被遗传给其中一名受影响的男孩。这对双胞胎在临床表现上表现出很大差异，一个几乎没有症状，另一个受到严重影响。除了在 5 岁时在受影响更严重的双胞胎中进行了抗狂犬病疫苗接种之外，病史是相同的。图普勒等人（1998）假设疫苗接种可能引发了导致更严重表型的炎症免疫反应。

范德马雷尔等人（2000）调查了 35 个新发 FSHD 家庭，发现 40% 的病例存在体细胞嵌合现象，无论是患者还是无症状的父母。马赛克雄性通常会受到影响；镶嵌女性更常见的是非镶嵌新发患者未受影响的父母。由剩余重复大小和体细胞嵌合程度组成的基因型严重性评分与严重性和发病年龄之间存在一致的关系。镶嵌雌性比镶嵌雄性具有更高比例的体细胞镶嵌。体细胞嵌合体表明主要有丝分裂起源。

几乎一半的新发 FSHD 病例源于导致 FSHD 等位基因体细胞嵌合的有丝分裂变化。莱默斯等人（2004）发现 37 名（24%） 推定的新发 FSHD 患者中有 9 名是体细胞嵌合体，在 40% 到 90% 的细胞中发现 D4Z4 收缩。在 7 个病例（19%） 中，受影响最小或无症状的父母中有 1 个是马赛克“携带者”，其中 10% 至 50% 的细胞受到影响。作者得出的结论是，尽管镶嵌患者的后代受影响的复发风险低于非镶嵌患者，但轻度受影响患者的后代可能具有比基于父母表型预期的更严重的表型。脉冲场凝胶电泳（PFGE） 在检测 D4Z4 收缩方面比线性凝胶电泳更敏感。

Scionti 等人（2012）检查了 11 个非血缘的意大利家庭，其中 15 个个体是复合杂合的 2 个 D4Z4 减少的等位基因。大多数具有典型的 FSHD 表型，尽管 1 名男性在 55 岁时没有症状。与 1 个减少的等位基因的携带者相比，复合杂合子的表型更严重，但差异无统计学意义。亲属分析显示，与具有 2 个减少等位基因的复合杂合子（50%） 相比，具有单个减少等位基因的人（25%） 的外显率显着降低。在 4 个家庭中，唯一受 FSHD 影响的受试者是 D4Z4 减少的等位基因的复合杂合子，并且具有单个 D4Z4 减少的 4A161PAS 单倍型的个体中有 52.6% 是非渗透性携带者。对周围多态性的分析不支持任何特定 4q35 单倍型的预测价值，与 D4Z4 减少的等位基因相关的 4A161PAS 单倍型的群体频率经计算高达 1.2%。总体而言，这些发现挑战了 FSHD 是一种完全外显的常染色体显性遗传病，与 4A161PAS 单倍型独特相关的观点，并对遗传咨询产生了影响。

▼ 诊断
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Upadhyaya 等（1990）报道了可用于 FSHD 的症状前和产前诊断的标志物。他们的发现证实了 4 号染色体的位置并表明了同质性。

范德马雷尔等人（1999）描述了当时可用的分子诊断技术的局限性。他们报告了一种基于 Southern 印迹的方法，一种 BglII-BlnI 剂量测试，该方法可识别染色体 4 和 10 上重复阵列之间的易位以及 p13E-11 的缺失。该测试还确定了这些事件的复杂组合。范德马雷尔等人（1999）建议该测试将增加 FSHD 诊断的敏感性和特异性。他们还指出，这项研究通过绘制第一个重复单元中多态性 BlnI 位点附近的 4;10 易位断点来划定 FSHD 候选区域。

4 号和 10 号染色体上的同源多态性重复阵列使 FSHD 的确诊变得困难。莱默斯等人（2001）发现限制性内切酶 Xap1 与 Bln1 互补，因为前者独特地消化来自 4 号染色体的重复单位，后者独特地消化来自 10 号染色体的重复单位。对 EcoRI、EcoRI/Bln1 和 Xap1 的三重分析允许明确表征每个等位基因。对 2 名可能有 FSHD 症状的患者的分析表明，1 名是 4 号染色体部分缺失的携带者，因此患有该病，而另一名患者在 4 号染色体上具有正常大小的等位基因，因此没有患病.

一些 FSHD 患者具有近端延伸的 D4Z4 缺失，包括 D4F104S1 区域。这种扩展的缺失会导致诊断测试的解释问题。莱默斯等人（2003）描述了端粒探针 4qA 的使用，该探针使用常规凝胶电泳鉴定涉及 D4Z4 和 D4F104S1 的大基因组缺失。这些扩展的缺失可以在具有正常疾病谱的患者中找到。该测定的使用应提高 FSHD 分子诊断测试的准确性和可靠性。

几乎一半的新 FSHD 相关突变，即 4qter 上多态性 D4Z4 重复的收缩，发生在受精后，导致 D4Z4 的体细胞嵌合。Lemmers 等人对 11 个 FSHD 镶嵌个体的详细 D4Z4 分析（2004）在 8 个病例中发现了一个收缩的 FSHD 大小的等位基因和不变的祖先等位基因的马赛克混合物，这表明有丝分裂基因转换没有交叉。然而，在其他 3 种情况下，D4Z4 重排导致 2 个不同大小的 D4Z4 重复，表明具有交叉的基因转换。在所有 11 个病例中，D4Z4 近端和远端的 DNA 标记均未显示等位基因交换，表明所有重排都是染色体内的。莱默斯等人（2004）提出 D4Z4 重排是通过依赖于合成的链退火模型发生的，该模型相对频繁地允许交叉。此外，FSHD 嵌合体患者中不同细胞群的分布表明嵌合体是由受精后最初几次合子细胞分裂期间发生的 D4Z4 重排引起的。

在无症状的女性 FSHD 携带者中，Tonini 等人（2006）检测到外周血细胞和肌肉组织中致病性 D4Z4 收缩的嵌合：正常等位基因和致病性 12-kb 等位基因分别存在于 75% 和 25% 的两种类型的细胞中。在携带者患病女儿的外周血细胞中几乎 100% 都发现了 12-kb 等位基因，证实了诊断和遗传。来自一位无症状母亲的外周血细胞和肌肉中类似嵌合的发现表明 D4Z4 的有丝分裂收缩是早期胚胎事件，并表明外周血细胞中的嵌合程度代表肌肉中的嵌合程度。

迪克等人（2007）报道了一个 FSHD 家族，其中 11 个受影响的成员具有收缩的 D4Z4 等位基因和一个大的 78-kb 近端缺失。该家族最初被指定为具有非染色体 4 连锁的 FSHD（ 158901 ），因为先证者的商业诊断测试未能检测到缺失等位基因。使用的探针 p13E-11 无法识别近端延伸的缺失等位基因。使用三重消化法更新的分子分析揭示了 10 个 D4Z4 重复单元，作者认为这是临界值。扩展缺失包括 p13E-11 和 B31 结合位点、反向重复 D4S463 以及 FRG2 和 TUBB4Q 基因。该表型是典型的 FSHD。迪克等人（2007） 指出这是迄今为止报道的最大的近端缺失，并强调了 FSHD 分子诊断的复杂性。

萨科尼等人（2012）对 16 名临床表型类似于 FSHD 的患者进行了分子分析。受影响的个体具有以下 3 个或更多特征：（1） 常染色体显性遗传和/或（2） 面部肌肉、（3） 肩带肌肉、（4） 前腿肌肉和（5） 不对称肌肉的证据参与。所有的肌电图都有肌病模式。一名患者在 FSHD 基因座中进行了复杂的重排，掩盖了与 FSHD1 相关的 D4Z4 收缩，1 名患者是 D4Z4 收缩的体细胞镶嵌。第一位患者的致病染色体（也由Lemmers 等人报道，2010） 是染色体 10q 和 4q 之间减数分裂交换的结果，在允许的背景下创建了一个收缩的混合 D4Z4 重复阵列；它与轻度表型有关。第二位患者因 4A161 等位基因上的收缩 D4Z4 重复而呈体细胞嵌合体，也具有轻度表型。其余患者中，6 例被诊断为 FSHD2，4 例具有与 LGMD2A（ 253600 ）一致的CAPN3（ 114240 ） 突变；2例有VCP（601023）突变，符合VCP相关肌病（167320）；2例无明显遗传缺陷。

作为Scionti 等人研究的后续行动（2012） , Scionti 等（2012）分析了 801 名对照中与 D4Z4 相关的 DNA 元素，其中包括 560 名意大利人和 241 名巴西健康人。这些个体中有 3% 的等位基因在染色体 4q 上的 D4Z4 重复次数减少（4 到 8 个），1.3% 的人携带的等位基因减少了所谓的致病性 4A161PAS 单倍型。此外，在 253 名无关 FSHD 患者中，只有 127 名（50.1%） 携带与 4A161PAS 相关的 1 至 8 个 D4Z4 重复的等位基因；其余的 FSHD 先证者携带不同的单倍型或等位基因，具有更多的 D4Z4 重复。该研究表明，FSHD（4A161PAS） 的当前遗传特征是一种常见的多态性，并且只有一半的 FSHD 先证者携带这种分子特征。

通过比较来自磁共振成像引导的肌肉活检的 RNA 测序数据，Banerji 和 Zammit（2019）发现 PAX7（ 167410） 靶基因抑制是 FSHD 的 DUX4 靶基因表达的等效生物标志物。PAX7 靶基因抑制还与孤立于 DUX4 靶基因表达的疾病活动的组织病理学测量相关。PAX7 靶基因在来自 FSHD 患者的单细胞中被显着抑制，并且能够将 DUX4 靶基因阴性的 FSHD 肌细胞与对照区分开来。作者得出结论，与 DUX4 靶基因表达相比，PAX7 靶基因抑制是一种更优越、更可靠的 FSHD 细胞鉴别器。他们还概述了评估 PAX7 靶基因抑制生物标志物和 DUX4 靶基因表达生物标志物的管道。

▼ 群体遗传学
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在意大利东北部的一项基于人群的研究中，Mostacciuolo 等人（2009）确定了 40 名临床诊断为 FSHD 的患者。来自 13 个家族的 30（76%） 名患者有该疾病的家族史，而 10 名患者有散发性疾病。在这 40 名患者中，33 名（82.5%） 染色体 4q35 的收缩范围为 14 至 35 kb，而来自 1 个家族的 4 名患者具有临界 38-kb 片段，3 名患者的片段大于 40 kb。具有 38-kb 片段的 4 名患者在 15 至 35 岁之间出现缓慢进展的轻度近端肌肉无力，但没有面部无力。相比之下，片段大于 40 kb 的 2 名相关患者具有典型的 FSHD 表型，面部受累，下部和上部肌肉严重无力，但该片段也在未受影响的家庭成员中发现，因此将其排除为疾病 -造成。莫斯塔乔洛等人（2009）估计该人群中遗传证实的 FSHD 的患病率为 44 分之 1,000,000。

▼ 历史
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威门加等人（1992）证明了 FSHD 患者粘粒克隆 p13E-11 的重排。这个粘粒克隆是在寻找同源基因基因时被分离出来的，并被定位到染色体 4q35，就在 D4S139 的远端。在正常个体中，该克隆检测到通常大于 28 kb 的多态性 EcoRI 片段。在 6 个新的 FSHD 病例中的 5 个中发现了较短的 EcoRI 片段。在分析的 10 个荷兰家庭中，14 到 28 kb 之间的特定较短片段与 FSHD 共分离。FSHD 与串联重复序列的收缩有关，而不是与脆性 X 综合征（ 300624 ） 和肌强直性营养不良中发生的扩张有关。

Fischbeck 和 Garbern（1992）回顾了先前未表征的同源异型框基因可能与该疾病有关的可能性。基因的分级、rostro-caudal 表达将解释局部肌肉退化。先前已知的同源基因突变会导致先天性畸形；如果 FSHD 是同源基因基因重排的结果，这将是第一个发育控制基因产生表型并在生命后期发病的例子。

塔维尔等人（1993）报道了 FSHD 表型不一致且没有 FSHD 家族史的单卵双胞胎。Tawil 等人使用靠近 FSHD 基因或在 FSHD 基因内的新标记 D4S809（1993）在受影响的双胞胎中证明了独特的 4q35 DNA 重排。对这种不一致的最可能解释是在孪生过程中或之后在 4q35 上发生了新的合子后突变。大多数研究的散发病例显示出类似的 4q35 重排，在其父母中不存在（Wijmenga 等人，1992 年；Weiffenbach 等人，1993 年）。Griggs 等人使用在 FSHD 基因附近或内部作图的 D4S809 探针（1993）调查了 8 名散发性 FSHD 患者，他们的父母没有表现出这种疾病的迹象。该探针在 8 个零星个体中的 7 个中检测到新的 DNA 片段，而在父母中没有检测到。在父母临床正常的 2 个 FSHD 姐妹中，每人都发现了一个新的 DNA 片段；这一发现被视为生殖系嵌合体的证据。D4S809 探针在遗传咨询中的使用是有限的；然而，由于 FSHD 中可能存在遗传异质性以及具有遗传形式的家族中存在重组体，因此探针也可能检测到与 4 号染色体无关的基因座。因此，将需要更接近的标记或基因定义。

休伊特等人（1994）和Winokur 等人（1993）假设 FSHD 可能是由于位置效应。本特森等人（1994）报告的结果表明 3.2-kb 重复序列的串联阵列，在 FSHD 中被破坏，紧邻 4q 的端粒，并且负责 FSHD 的基因可能位于串联重复序列的近端。

▼ 动物模型
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由于它对应到与人类 4q 同源的区域，Mills 等人（1995）提出“肌营养不良症”（myd），一种小鼠常染色体隐性突变，是 FSHD 的同系物。小鼠障碍的特征在于进行性无力和营养不良肌肉组织学和对应到小鼠染色体8中心部分小鼠染色体8的这部分包含线粒体解偶联蛋白（UCP;基因113730）和激肽释放酶（KLKB1; 229000）。

与Mills 等人的建议相反（1995） , Grewal 等人（2001）发现在 myd 中突变的基因，Large，编码糖基转移酶。该基因的人类同源物对应到 22q；见603590。在 myd 中，Grewal 等人（2001）鉴定了外显子 4-7 的基因内缺失，导致所得 mRNA 移码和 2 个催化结构域中的第一个之前的提前终止密码子。在免疫印迹上，抗肌萎缩蛋白（ 300377 ） 相关糖蛋白复合物的一种成分α-肌营养不良蛋白聚糖（ 128239 ）的单克隆抗体显示出在 myd 中的结合降低，Grewal 等人（2001）归因于蛋白质糖基化的改变。他们推测 α-dystroglycan 的异常翻译后修饰可能导致 myd 表型。

为了鉴定负责面肩肱型肌营养不良症发病机制的基因，Gabellini 等人（2006）产生了在骨骼肌中选择性过表达 4q35 基因 FRG1（ 601278 ）、FRG2（ 609032 ） 或 ANT1（ 103220 ） 的转基因小鼠。作者发现 FRG1 转基因小鼠出现了具有人类疾病特征的肌营养不良症；相比之下，FRG2 和 ANT1 转基因小鼠似乎正常。FRG1 是一种核蛋白，有几条证据表明它参与了前体 mRNA 的剪接。加贝利尼等人（2006）发现 TNNT3（ 600692 ） 和肌管蛋白相关蛋白 1（MTMR1;300171 ） 在 FRG1 转基因小鼠和 FSHD 患者的肌肉中。总的来说，结果表明 FSHD 是由骨骼肌中 FRG1 的不适当过度表达导致的，这导致特定前体 mRNA 的异常选择性剪接。