Leber先天性黑蒙

有证据表明 Leber 先天性黑蒙-1（LCA1） 是由染色体 17p13 上编码视网膜鸟苷酸环化酶（GUCY2D; 600179 ）的基因的纯合突变引起的。

GUCY2D 基因中的杂合突变会导致等位基因疾病，锥杆营养不良-6（CORD6；601777 ），并且还发现同一基因中的纯合突变会导致常染色体隐性 CORD（参见610777）。

▼ 说明
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Leber 先天性黑蒙包括一组早发性儿童视网膜营养不良，其特征是视力丧失、眼球震颤和严重的视网膜功能障碍。患者通常在出生时就出现严重的视力丧失和摆动性眼球震颤。视网膜电图（ERG） 反应通常是不可记录的。其他临床发现可能包括高度远视、眩光、眼指征、圆锥角膜、白内障和眼底外观变化（Chung 和 Traboulsi总结，2009 年）。

Leber先天性黑蒙的遗传异质性

LCA2（ 204100 ） 是由染色体 1p31 上的 RPE65 基因（RPE65; 180069 ）突变引起的。LCA3（ 604232 ） 是由染色体 14q31 上SPATA7 基因（ 609868 ）的突变引起的。LCA4（ 604393 ） 是由染色体 17p13 上的 AIPL1 基因（ 604392 ）突变引起的。LCA5（ 604537 ） 是由染色体 6q14 上LCA5 基因（ 611408 ）的突变引起的。LCA6（ 613826 ） 是由染色体 14q11 上RPGRIP1 基因（ 605446 ）的突变引起的。LCA7（ 613829 ） 是由染色体 19q13 上的 CRX 基因（ 602225 ）突变引起的。LCA8（ 613835） 是由染色体 1q31 上的 CRB1 基因（ 604210 ）突变引起的。LCA9（ 608553 ） 是由染色体 1p36 上NMNAT1 基因（ 608700 ）的突变引起的。LCA10（ 611755 ） 是由染色体 12q21 上的 CEP290 基因（ 610142 ）突变引起的，可能占 LCA 病例的 21%。LCA11（ 613837 ） 是由染色体7q32上IMPDH1 基因（ 146690 ）的突变引起的。LCA12（ 610612 ） 是由染色体 1q32 上的 RD3 基因（ 180040 ）突变引起的。LCA13（ 612712 ） 是由染色体 14q24 上的 RDH12 基因（ 608830 ）突变引起的。LCA14（613341 ） 是由染色体 4q32 上的 LRAT 基因（ 604863 ）突变引起的。LCA15（ 613843 ） 是由染色体 6p21 上的 TULP1 基因（ 602280 ）突变引起的。LCA16（ 614186 ） 是由染色体 2q37 上的 KCNJ13 基因（ 603208 ）突变引起的。LCA17（ 615360 ） 是由染色体 8q22 上GDF6 基因（ 601147 ）的突变引起的。LCA18（见608133）是由染色体 6p21 上PRPH2 基因（ 179605 ）的突变引起的。LCA19（ 618513 ） 是由染色体 6q16 上USP45 基因（ 618439 ）的突变引起的。

佩罗等人（1999）对 Leber 先天性黑蒙进行了综述，重点是遗传异质性。

Wiszniewski 等（2011）分析了 60 个 LCA 先证者中的 13 个已知 LCA 基因，并在 42 个（70%） 中确定了纯合或复合杂合突变。此外，在 60 名患者中的 7 名（12%） 中在第二个基因座上发现了第三个疾病相关突变等位基因。Wiszniewski 等（2011）指出第三个突变的等位基因的意义是未知的，但表明突变负荷可能对 LCA 表型的外显率很重要。

由于 LCA 在生命的早期就出现并导致严重的视力丧失，因此其他综合征或非综合征眼病基因突变的患者可能会在出现综合征特征或进行更彻底的表型分析之前接受 LCA 的初步诊断（见，例如，Senior-Loken Syndrome-5, 609254）。

▼ 临床特点
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Leber（1869），发音为 LAY-ber（另见535000和204100），将这种情况描述为先天性黑蒙的色素性视网膜病变。Leber（1871）认识到该病症的家族性质和血缘关系的作用。

Alstrom（1957）发现作为常染色体隐性遗传的单一疾病导致瑞典 10% 的失明。存在完全失明或视力严重受损并失去中央视力。生命早期缺乏眼底变化，但到 50 岁时，巩膜的白色区域广泛萎缩。白内障和圆锥角膜相关。圆锥角膜具有诊断价值。除了眼睛里的那些，没有发现任何其他的表现。阿尔斯特罗姆（1957）指出：“直到结合谱系学和遗传统计研究，以及长期收集的临床数据，才能在一定程度上确定这些明显异质病例的先天发育和亲缘关系。 ' 展示了引人注目的血统。

各种形式的 LCA 具有多种多样的眼底特征（Chung 和 Traboulsi，2009）。

▼ 其他功能
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一些患者报告了精神发育迟滞和各种神经精神障碍与 LCA 的关联。在瑞典的一项经典研究中，Alstrom（1957）发现与神经系统疾病无关，但他们的患者来自一所智力正常的失明儿童学校。Schappert-Kimmijser 等人（1959）另一方面，在荷兰系列的 25% 的孩子中发现了严重的神经精神问题。镍和霍伊特（1982）检查了这个问题的 31 名患者中，只有 3 名发现 CT 扫描异常；3例均发现小脑蚓部发育不全。小脑蚓部在胚胎发生的同一阶段（12 周）开始出现一个独特的结构，视网膜感光层正在发生积极分化。Nickel and Hoyt（1982） 的所有患者的视力都不比光感好。然而，一些作者报告了一小群儿童在足够大的时候具有相当好的中央视力进行测试，尽管婴儿期明显失明和 ERG 减少或缺失。

舒尔等人（1998）调查了一组 229 名 Leber 先天性黑蒙患者的相关缺陷。他们特别关注精神发育迟滞的发生，这在 19.8% 的患者中被发现。他们还特别关注同胞配对的频率，其中一个智力低下而另一个功能正常。他们发现了 11 对不一致的同胞对，这表明智力低下是 Leber 先天性黑蒙的一种可变表现。

为了研究神经发育延迟是否是严格定义的 LCA 的一个特征，即在 1 到 3 岁之间记录了不可记录的 ERG 的其他非综合征，Khan 等人（2014 年）对来自回顾性病例系列的 19 个同卵和/或近亲沙特阿拉伯家庭的 23 名受影响儿童进行了一组 14 个 LCA 基因的靶向下一代测序。23 名儿童中有 5 名（22%） 伴随神经发育迟缓，2 名 RPGRIP1 基因突变，3 名 GUCY2D 基因突变。

先天性视网膜失明与 Leber 先天性黑蒙无法区分，肾发育不良是一个明显不同的实体（ 266900 ）。在Rahn 等人报道的一个家庭中（1968），有香烟纸疤痕和可拉伸的皮肤表明 Ehlers-Danlos 综合征。早坂等（1986）在 Leber 先天性黑蒙的兄弟姐妹中发现了高苏氨酸血症、高苏氨酸尿症、肝肿大以及精神和身体发育迟缓。姐姐在 4 个月大时死于大量心包积液。已将高苏氨酸血症描述为一种孤立的缺陷（ 273770 ）。在Hayasaka 等人的患者中（1986），血清苏氨酸水平增加了 3 到 6 倍。Moore 和 Taylor（1984）描述了 3 个男孩，包括 2 个兄弟，他们将先天性视网膜失明与类似于眼球运动失用症的眼球运动障碍相关联。

埃克等人（1986）描述了一个患有精神运动迟缓和 Leber 先天性黑蒙、感觉性听力损失和肝肿大的男孩，他的生化结果表明存在过氧化物酶体疾病。肝活检标本中几乎没有过氧化物酶体进一步支持了某些 Leber 先天性黑蒙患者患有过氧化物酶体疾病的说法。

埃哈拉等人（1997）报告了来自 2 个无关家庭的 4 名日本儿童的先前未描述的常染色体隐性遗传综合征。4 名儿童均患有 Leber 先天性黑蒙、身材矮小、发育迟缓、肝功能障碍和代谢性酸中毒。4 名儿童中有 3 名生长激素分泌减少。测试的所有 3 名儿童的核型均正常。其中一名儿童在没有评估生长激素分泌或核型的情况下死亡。4 名患者中有 2 名是单卵双胞胎。一名患者在 11 岁时接受了肌肉活检，以寻找线粒体疾病的证据。在组织病理学检查中观察到纤维大小和 2 型纤维萎缩的轻微变化，但未观察到参差不齐的红色纤维。未发现线粒体 DNA 改变。根据健康父母所生的 2 个同胞提出常染色体隐性遗传。在这两个家庭中，父母都不是血缘关系。

矢野等人（1998）报道了 2 个姐妹，由表兄弟父母所生，患有 Leber 先天性黑蒙、小脑蚓部发育不良和面部畸形，包括眼距过宽、人中短、上唇薄和下巴突出。两人都严重智障，行为异常。轻度骨骼异常包括肘部和手指的有限伸展以及马蹄内翻。一位姊妹有头皮皮肤缺损和肾脏异常。作者假设他们的报告可能代表了一种独特的临床实体或所描述的 LCA 之一的严重表现。

▼ 病机
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雅各布森等人（2013）表征了 11 名 LCA 和 GUCY2D 基因突变患者的队列（参见分子遗传学） 视网膜结构的体内分析表明所有患者的视杆光感受器完整，但中心凹锥体异常。功能表型揭示了一些患者具有可检测的锥体视觉，有些患者没有。一些患者保留了杆状视觉，并且与锥体视觉的程度或年龄无关。在没有锥体视觉的患者中，杆视觉在明亮的环境照明下功能不饱和。突变等位基因的体外分析表明，除了 GC1 中必需催化域的主要截断外，LCA1 患者的一些错义突变通过使 GC1 催化活性和/或与激活剂相互作用的能力失活而导致功能严重丧失蛋白质，GCAP。突变体的生化特性无法解释患者对杆体敏感性的差异。然而，在体外具有残留生化活性的 GC1 突变等位基因与体内保留的锥体视觉有关。作者提出视锥视觉异常的程度与GC1活性水平有关，并建议视锥功能应作为LCA1基因增强治疗临床试验的疗效结果。

▼ 命名法
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先天性眼球震颤和脑（或皮层）失明是通常在脉络膜视网膜异常部位被认识之前分配给这些病例的术语。有时会与色素性视网膜炎混淆。视网膜发育不全是英国经常使用的术语。先天性视杆和视锥细胞缺失是美国常用的名称。先天性视网膜失明（CRB） 是另一种名称。

▼ 遗传
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里斯等人（1992）证实 LCA1 是一种常染色体隐性遗传病。

在荷兰，Schappert-Kimmijser 等人（1959）研究了 227 例 LCA 并提出了典型的常染色体隐性遗传谱系。

索斯比和威廉姆斯（1960）和弗朗索瓦（1968）报告的总共 4 个谱系中提出了常染色体显性遗传模式。

在对 43 名 LCA 患者的研究中，Lambert 等人（1993）发现所有谱系都与常染色体隐性遗传一致，并且使用经典分离分析的分离频率为 0.24 +/- 0.07。在 7 对受影响的同胞对中，有 6 对发现了与全身异常相关的一致性。其中 5 对同胞智力正常，5 对中有 4 对没有全身异常。第五，与心肌病相关（Russell-Eggitt 等，1989）。

▼ 群体遗传学
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据估计，莱伯先天性黑蒙会影响 81,000 到 30,000 名活产婴儿中的 1 名，尽管在基因相对孤立的社区或具有共同近亲配对的国家中可能更常见。LCA 占所有遗传性视网膜病的 5% 以上，占视障儿童学校的 20%（Chung 和 Traboulsi总结，2009 年）。

▼ 测绘
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Camuzat 等人（1995）通过连锁分析在 15 个多重家族中将 Leber 先天性黑蒙的基因定位到 17 号染色体的远端短臂；对于 D17S1353 位点处的探针，最大 lod = 5.14，θ = 0.15。当他们根据患者的种族将家庭集合分为两组时，他们能够通过纯合子作图和连锁分析在 5 个马格里布血统的家庭中确认 17p 上存在 LCA 基因；（在 D17S1353 位点的 theta = 0.01 处的最大 lod = 7.21），而在 10 个法国血统家族中发现了阴性结果。单倍型分析支持将基因放置在基因座 D17S796 和 D17S786 之间，他们将其命名为 LCA1。从标记的位置来看，Camuzat 等人（1995）得出结论，北非科的 LCA1 基因位于 17p13。LCA 中遗传异质性的连锁论证证实了Waardenburg 和 Schappert-Kimmijser（1963）基于对 2 位受影响父母所生的正常儿童的观察得出的结论。Camuzat 等人（1995）指出远端 17p 上的基因是 LCA1 的良好候选基因，包括 recoveryin（ 179618 ）、β-抑制蛋白 2（ 107941 ）、视黄醛鸟苷酸环化酶（GUC2D；600179 ） 和磷脂酰肌醇转移蛋白（ 4000 ）。Camuzat 等人（1996）将 LCA1 基因座进一步细化到标记 D17S938 和 D17S1353 之间的染色体 17p 上的 1-cM 区域。

▼ 分子遗传学
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由于人类 Leber 先天性黑蒙的临床表现与 rd 小鼠的表型相似，其中 cGMP 磷酸二酯酶基因（Pdeb） β 亚基的无义突变已被定义为病因，Riess 等人（1992）研究了 PDEB 基因突变的可能参与（ 180072） 在 LCA 中。PDEB 基因已被定位到 4p16.3。在不同种族背景的 23 个 LCA 家族中的 6 个中，他们根据使用高度多态性（CA）n 微卫星的连锁分析排除了 PDEB 作为原因。在剩下的 17 个家族中，他们使用单链凝胶电泳（SSGE） 来寻找 PDEB 基因的 22 个外显子中的突变。虽然确定了多个外显子多态性，但没有发现可能导致 LCA 表型的变化。

Perrault 等人研究了同一组法国家庭（1996）证明 GUC2D 基因突变是一些但不是所有家庭中 I 型 Leber 先天性黑蒙的原因。他们在GUC2D 中发现了 2 个错义突变（600179.0001；600179.0004）和 2 个移码突变（600179.0002；600179.0003）。由于视网膜特异性鸟苷酸环化酶的活性需要特定的鸟苷酸环化酶激活蛋白（GCAP），Perrault 等人（1996）提出了一些与 17p13无关的LCA 病例是否可以通过编码6p21.1上的鸟苷酸环化酶激活剂-1（ 600364 ）的基因突变来解释的问题。索霍奇等人（2000）确定了 AIPL1 基因（ 604392 ）中的突变，该基因与 GUCY2D一样，对应到 17p13，是 IV 型 Leber 先天性黑蒙的原因（ 604393 ）。

米拉姆等人（2003）研究了由 GUCY2D 突变引起的 11.5 岁 Leber 先天性黑蒙患者的视网膜变性。死前的视力仅为光感。对视网膜的死后组织病理学研究显示，黄斑和远周边有大量保留的视锥细胞和视杆细胞。作者得出的结论是，在这个年龄发现大量光感受器可能预示着旨在恢复光感受器水平视力的疗法。

以GUCY2D突变为基础的Leber先天性黑蒙家族中，70%来自地中海国家，其余家族来自世界各国。哈宁等人（2002）在芬兰血统的3 个不相关和非血缘的 Leber 先天性黑蒙（ 600179.0009 ） 家族的 GUCY2D 基因中发现了纯合 2943G 缺失，表明存在创始人效应。使用 GUCY2D 基因侧翼的多态性标记没有发现连锁不平衡，支持突变非常古老的观点。单倍型研究和贝叶斯计算将创始人突变指向 150 代（即 3,000 年前）。

在 58 名 LCA 患者的队列中，Yzer 等人（2006）筛选在6已知LCA相关基因中的突变，并确定6例谁是在GUCY2D基因突变（参见，例如，纯合的或杂合的化合物600179.0001，600179.0012，和600179.0015）。在该队列中，与 CRB1、AIPL1 或 RPE65 基因突变的患者相比，具有 GUCY2D 突变的患者患有最严重的 LCA。作者指出，12 个等位基因中有 8 个携带 R768W 突变（ 600179.0012 ），并且所有 8个等位基因均起源于荷兰或比利时，暗示了欧洲西北部地区的创始效应。

雅各布森等人（2013）报道了 10 例携带 GUCY2D 基因 R768W 突变的 LCA 患者，包括 2 例纯合子和 8 例复合杂合子。除了 1 名希腊患者是 R768W 纯合子外，患者均为英国/爱尔兰或斯堪的纳维亚血统。

待确认的关联

见606844.0009，600053，276903，和616787.0001对LCA与在ALMS1，CNGA3，MYO7A突变的可能相关的讨论，CLUAP1基因，分别。

▼ 基因型/表型相关性
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克雷默斯等人（2002）回顾了 Leber 先天性黑蒙的分子遗传学，包括 6 种已知基因产物的结构和作用。

哈宁等人（2004）报道了对 179 名无关 LCA 患者中所有已知 LCA 相关基因的综合突变分析，其中 52 例为家族性病例，127 例为散发病例。零星病例中有 27 例来自近亲家庭。在 47.5% 的患者中发现了突变。LCA最常见的原因是GUCY2D基因突变，占21.2%，其次是CRB1 10%、RPE65 6.1%、RPGRIP1 4.5%、AIPL1 3.4%、TULP1 1.7%和CRX 0.6% . 发现基因型/表型相关性允许将患者分为两个主要组：第一组包括症状符合 LCA 传统定义的患者，即先天性或非常早期的锥杆营养不良，而第二组包括受 LCA 影响的患者严重但进行性视杆细胞营养不良。此外，客观的眼科数据允许将每组细分为 2 个亚型。基于这些发现，哈宁等人（2004）绘制了决策流程图，指导给定案例中 LCA 基因的分子分析。如果可以获得从出生开始的最精确的临床病史，这些流程图可以减轻对新患者进行基因分型的繁重任务。

修饰基因

泽南特等人（2005）使用微阵列疾病芯片评估了 298 名 LCA 患者，该芯片包括来自 6 个 LCA 基因（AIPL1、CRB1、CRX、GUCY2D、RPE65 和 RPGRIP1）的编码区和相邻内含子序列的所有已知疾病相关变异和 2 个早发型视网膜色素变性（RP；268000）基因（MERTK；604705和 LRAT，604863）。该微阵列在确定具有已知突变的 93 名患者的现有遗传变异方面的有效性超过 99%，并在 205 名新患者中的大约三分之一中产生了至少 1 个与疾病相关的等位基因。在 298 名患者中的 22 名（7.3%） 中发现了 2 个以上的变异，表明来自 1 个以上基因的修饰效应。为支持后一种假设，泽南特等人（2005）发现第三个等位基因在至少 5 个家庭中与更严重的疾病表型分离。

卡纳等人（2009）提出的证据表明 RPGRIP1L 基因（A229T; 610937.0013 ）中的一个常见等位基因可能是由于其他突变（包括 LCA）而导致纤毛病患者视网膜变性的调节剂。