血管性血友病

von Willebrand 病（VWD） 1 型是由编码 von Willebrand 因子（VWF; 613160 ）的基因中的杂合突变引起的，该基因对应到染色体 12p13。VWD 2 型（VWD2；613554）和 VWD 3 型（VWD3；277480）也是由 VWF 基因突变引起的。

▼ 说明
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冯维勒布兰德病是最常见的遗传性出血性疾病。它的临床特征是皮肤粘膜出血，如鼻衄和月经过多，以及手术或外伤后出血时间延长。这种疾病是由血管性血友病因子蛋白缺陷引起的血小板聚集缺陷引起的。Von Willebrand 因子是一种大的多聚体蛋白，在血小板粘附中起作用，并且还充当血栓蛋白因子 VIII（F8; 300841 ）的载体。F8 在血友病 A 中发生突变（Goodeve总结，2010 年）。

有关各种形式的 von Willebrand 病的综述，请参见Leebeek 和 Eikenboom（2016）。

血管性血友病的分类

von Willebrand病的分类有着悠久而复杂的历史。当前的分类基于Sadler（1994）描述并由Sadler 等人更新的分类（2006），根据突变蛋白表型描述了 3 个主要亚型。Zimmerman 和 Ruggeri（1983）提供了由欧洲血栓形成研究组织的一个工作组开发的早期分类。

冯维勒布兰德病 1 型

VWD 1 型是循环 VWF 的定量部分缺陷。在这种类型的 VWD 中，功能性 VWF 活性（VWF:RCo，瑞斯托菌素辅因子活性）相对于 VWF 抗原水平（VWF:Ag）的比例正常（Sadler 等人，2006 年，Goodeve，2010 年）。Mannucci（2004）指出，1 型 VWD 占所有 VWD 病例的 60% 至 80%，其特征是 VWF 和因子 VIII 的轻度至中度数量缺乏，协调降低至正常血浆水平（致病水平）的 5% 至 30% 5 至 30 IU/dL）。在更新的共识声明中，Sadler 等人（2006）注意到（1） 一些 VWF 1 型病例可能具有微妙的异常 VWF 多聚体模式，但仍保留正常的功能活动，以及（2） VWF 以外的基因座可能是某些 VWD 病例的原因。

在评论中，James 和 Lillicrap（2008）以及Lillicrap（2009）指出，关于 1 型 VWD 的发病机制和分子基础的知识仍处于起步阶段并仍在不断发展。人群研究表明，1 型 VWD 是一种复杂的遗传性状，与多种遗传和环境因素相关，并且可能涉及除 VWF 之外的其他基因座。许多已确定的推定 VWF 变异的致病性仍然不确定，1 型疾病的不完全外显率和可变表达性导致诊断和了解疾病发病机制的复杂性。

冯维勒布兰德病 2 型

VWD 2型（613554），占病例的10%～30%，以VWF定性异常为特征；它进一步分为亚型2A、2B、2M和2N。2A、2B 和 2M 型中的突变 VWF 蛋白在血小板依赖性功能方面存在缺陷，而 2N 型中的突变蛋白在结合 F8 的能力方面存在缺陷（Mannucci，2004 年；Sadler 等人，2006 年；Goodeve， 2010 年）。

冯维勒布兰德病 3 型

VWD 3 型（ 277480 ） 占病例的 1% 至 5%，其特征在于血浆中 VWF 的严重定量缺陷（低于正常血浆水平的 1%），因子 VIII 水平较低但通常可检测到（1至正常血浆水平的 10%）。在罕见的 3 型疾病中（百万分之一），症状更为频繁和严重（Mannucci，2004 年，Sadler 等，2006 年）。

▼ 临床特点
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1 型 VWD 是最常见的 von Willebrand 病类型。然而，诊断的实验室方面依赖于 VWF 的表型分析，其与体内 VWF 功能和临床出血的关系不确定。1 型 VWD 的特征是血浆 VWF 水平轻度至中度降低，其可随时间变化，正常人群中 VWF 的血浆水平差异很大，范围从小于 50 U/dl 到约 200 U/dl。1 型的分子诊断知之甚少。所有这些因素使得 1 型 VWD 的明确诊断变得特别困难（O'Brien 等人，2003 年；Cumming 等人，2006 年）。

奥布莱恩等人（2003）报告了 12 名先证者，10 名加拿大人和 2 名英国人，临床诊断为 1 型 VWD。所有人都有出血史，包括鼻衄、月经过多、容易瘀伤和伤口出血过多，尤其是在手术和牙科手术后。实验室研究表明，所有人都具有不同大小的 VWF 多聚体，但强度降低，与 1 型 VWD 的定量缺陷一致。VWF:Ag（VWF 蛋白抗原水平）和 VWF:RCo（VWF 血小板诱导的瑞斯托菌素聚集功能）的检测显示两者的水平均低于正常水平，并且 FVIII:C（因子 8 促凝血活性）在所有情况下均正常除了 1 名患者。值得注意的是，除 1 外，所有人都具有 ABO 血型的 O 型。发现所有患者在 VWF 基因（Y1584C;613160.0029）。

卡明等人（2006）检查了 40 个临床诊断为 1 型 VWD 的英国家庭。经复核，发现6个家庭有2型VWD，另外2个家庭没有VWD。遗传分析在 32 个剩余 1 型 VWD 家族中的 9 个（28%）中鉴定出 6 个致病性 VWF 突变。三个指示病例（9%） 具有超过 1 个候选突变。十五个（47%） 家庭没有发现突变。卡明等人（2006）确定了 Y1584C 变化（ 613160.0029） 在 8 个（25%） 家系中，但该变异仅在 3 个科中与疾病分离，在 3 个科中未分离，并且在 2 个科中产生模棱两可的结果，表明它是一种常见的多态性，增加了对该病的易感性，但不会自行引起疾病。作者得出结论，VWF 基因的突变筛选在 1 型 VWD 的遗传诊断和家族研究中的普遍效用有限，因为不完全外显和可变表达。

古德夫等人（2007）在来自 9 个欧洲国家的 150 名临床诊断为 1 型 VWD 的指标患者中，有 105 名（70%）发现了 VWF 突变。共鉴定出 123 个候选 VWF 突变，包括 53 个新突变：88 名患者有 1 个突变，16 名有 2 个，1 个有 3 个。然而，多聚体分析显示，该队列的很大一部分（38%，150 个中有 57 个）具有不符合 1 型 VWD 公认标准的异常多聚体模式。此外，18 名患者 F8 与 VWF 的结合降低，其中 3 名患者的结合显着降低，与 2N 型 VWD 一致。51 名多聚体正常的先证者有 VWF 突变，42 名多聚体正常的先证者没有可识别的 VWF 突变，表明遗传异质性。在许多具有突变的家族中观察到不完全分离。

詹姆斯等人（2007 年）检查了 123 个临床诊断为 1 型 VWD 的加拿大家庭。所有患者均有过多的皮肤黏膜出血，包括月经过多、易瘀伤、鼻衄、牙后出血和术后出血。指示病例的平均 VWF:Ag 水平为 0.36 IU/mL，平均 VWF:RCo 水平为 0.34 IU/mL，平均 FVIII 水平为 0.54 IU/mL。VWF 多聚体模式正常。大多数指示病例（77，或 62%）是血型 O（见616093）。在 78 名患者（63%） 中发现了推定的 VWF 突变，剩下 37% 的患者没有发现任何变化。这些变化包括 50 个不同的变体：31 个（62%） 错义突变、8 个（16%） 涉及 VWF 转录调控区的变化、5 个（10%） 小缺失/插入、5 个（10%） 剪接位点突变和 1 个无义突变突变。21 个指示病例有超过 1 个推定的 VWF 突变，尽管这些遗传变化中的许多可能是多​​态性。詹姆斯等人（2007）注意到 VWF 基因内的序列变异在某些情况下显然不是 1 型 VWD 表型的唯一遗传决定因素。此外，VWF 序列变异的相对贡献似乎在受影响较严重的个体中最为重要，而 ABO 血型等因素的贡献在较轻的病例中变得更加显着。研究结果表明，更严重的 1 型 VWD 病例往往具有高度遗传的 VWF 基因突变。相比之下，遗传性可变的较轻病例具有更复杂的遗传决定因素，并且更有可能受到其他遗传因素（例如 ABO 血型）以及可能的环境因素的影响。

与O型血的关系

吉尔等人（1987）发现 ABO 血型 O 之间存在显着关联（见616093） 和通过定量免疫电泳分析的 1,117 名志愿献血者的 VWF 抗原（VWF:Ag） 水平降低。O 型血个体的平均 VWF:Ag 水平最低（74.8 U/dL），其次是 A 组（105.9 U/dL）、B 组（116.9 U/dL） 和 AB 组（123.3 U/dL）。此外，多元回归分析显示年龄与每个血型的 VWF:Ag 水平显着相关。在 114 名 1 型 VWD 患者中，O ​​型血 88 例（77%），A 组 21 例（18%），B 组 5 例（4%），AB 组无（0%），而这些血型在正常人群中的频率有显着差异（分别为 45%、45%、7% 和 3%）。相比之下，VWD 2 型或 3 型患者的 ABO 血型频率与预期分布没有差异。吉尔等人（1987）得出结论，可能有一部分有症状的 1 型 VWD 患者由于存在 O 型血而结构正常的 VWF 浓度降低。同样，一些 AB 型血和 VWF 遗传缺陷的个体可能无法诊断受到影响是因为 VWF 水平因其血型而升高。

血浆 VWF 水平可能会受到遗传和环境因素的影响，例如甲状腺激素、雌激素或压力。最具代表性的遗传修饰符是 ABO 血型，它约占遗传效应的 30%（Nichols 和 Ginsburg，1997 年）。另见Nitu-Whalley 等人（2000）关于 ABO 血型对 1 型 VWD 的影响。在卡萨纳等人的研究中（2001），在基因表达可变的轻度缺乏组中，O血型患者的数量被认为是显着的，即血型在完全外显的家族中可能无关紧要，但可能是轻度表型和不完全外显的病例的一个因素。外显率。即使在 VWF 基因没有突变的情况下，影响遗传修饰物的突变也可能导致 1 型 VWD，这可能是Casana 等人未获得连锁的家庭的情况（2001）。

O 型血对 VWD 的影响似乎是通过降低 VWF 的存活率或增加清除率来实现的，这可能与决定 ABO 血型的不同糖基转移酶等位基因有关。ABO 抗原被添加到成熟 VWF 中存在的 N 连接寡糖链中，这种糖基化可以保护 VWF 不被清除。然而，由于无效等位基因，糖基转移酶在 O 型血中不起作用。因此，O 型血的个体会缺乏 VWF 的糖基化，这将导致保护性碳水化合物结构的丧失和 VWF 的清除率增加（Goodeve评论，2010 年）。

获得性冯维勒布兰德病

Simone 等人报道 了自身免疫性疾病系统性红斑狼疮（SLE; 152700 ）患者的血管性血友病的表型（1968）。获得性血管性血友病可能有自身免疫基础，免疫损伤的目标是合成血管性血友病因子的内皮细胞（Wautier 等，1976）。

▼ 其他功能
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早期报告描述了与血管性血友病相关的疾病。Quick（1967）报道了一对患有毛细血管扩张症和血管性血友病的母女。已经描述了与肠血管的血管发育不良的关联，在某些情况下可以通过动脉造影证明并且在手术中可见（Ramsay 等，1976）。

克诺夫等人（1981）在一位患有 von Willebrand 病的老人身上发现了广泛的动脉粥样硬化，这表明血小板粘附的缺陷不会干扰动脉粥样硬化的过程。

▼ 病机
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一些观察结果（Cornu 等人，1963 年；Biggs 和 Matthews，1963 年）与 von Willebrand 病中因子 VIII 缺陷的性质有关：（1） 血友病 A（ 306700 ）患者的血液，由于F8 基因，将纠正 von Willebrand 病的凝血缺陷（2） 反之亦然：血管性血友病 A 患者的血液不能纠正血友病 A 的凝血缺陷（3） 血管性血友病的出血倾向被正常血液及时纠正（4） 给von Willebrand 患者注射血友病A 血后，F8 水平达到正常之前有几个小时的延迟。这些观察结果表明 VWF 和 F8 之间存在关系。

在 3 名血管性血友病患者中，Gralnick 和 Coller（1976）发现因子 VIII-血管性血友病因子蛋白以正常量存在，并且具有正常的促凝血和抗原活性。然而，该蛋白质缺乏碳水化合物和血管性血友病因子活性。这种糖蛋白的碳水化合物部分似乎对其与血小板或血管壁或两者的相互作用至关重要。

纳赫曼等人（1980）研究了经典 1 型和变异型 2A 中的因子 VIII 抗原分子。二维肽图彼此和正常因子 VIII 都“非常相似”。因此，在von Willebrand 病中观察到的差异可能不是由于分子质量异常，而是“正常因子VIII 抗原分子代谢的数量变化”。1 型通常与 VIII:C、VIII:A 和 VIII:VWF 的一致降低有关，而 2A 型显示 VIII:VWF 不成比例的降低。

▼ 临床管理
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1 型 VWD 患者对血管加压素类似物醋酸去氨加压素（1-desamino-8-D-精氨酸加压素；dDAVP）产生反应的可能性很高，这会提高血浆中因子 VIII/血管性血友病因子的水平。反应的可能性与初始 VWF:Ag 水平相关，因此 VWF 非常低的患者通常反应不佳（Sadler 等人，2006 年）。

▼ 测绘
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已观察到一些具有 VWD 1 型的小家族在 VWF 基因座上与多态性标记共分离（Cumming 等人，1992 年；Inbal 等人，1992 年），而 1 型表型与 VWF 的基因内标记之间缺乏关联12p13 染色体上的基因已在人口研究的家庭中报道（Castaman 等，1999）。

在西班牙的一项研究中，Casana 等人（2001）对 12 个具有明确或可能的 1 型 VWD 的家族进行了连锁分析。一个经典类型 1 的家庭具有高 lod 分数（最大 lod = 5.28，theta = 0.00）。四个完全外显性疾病家族的总 lod 得分为 10.68。在2个家庭中，连锁被拒绝，3个家庭没有显示出确凿的连锁证据。

连锁不平衡作图可能适用于小于 1 cM 的基因组区域，其中检测谱系内重组个体所需的信息减数分裂数量非常高。它用于在启动染色体行走和克隆实验之前细化候选疾病基因的目标区域的效用基于对连锁不平衡和物理距离之间关系的理解。为了解决这个问题，沃特金斯等人（1994）表征了 60 个 CEPH 和 12 个 von Willebrand 家族中 VWF 基因 144 kb 区域的连锁不平衡。分析揭示了一个总体趋势，即与着丝粒区域相比，端粒区域的连锁不平衡随着物理距离的增加而消散得更快。这种趋势与端粒附近较高的重组率一致。

▼ 分子遗传学
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Sadler 和 Ginsburg（1993）报道了 VWF 基因和假基因的多态性数据库；Ginsburg 和 Sadler（1993）报道了点突变、插入和缺失的数据库。

艾肯布姆等人（1996）描述了荷兰的一个家族，其中 3 名患有 1 型 von Willebrand 病且 VWF 水平为正常值的 10% 至 15% 的受影响成员是 VWF 基因突变的杂合子（C1149R; 613160.0028 ）。该突变导致共表达的正常 VWF 的分泌减少，并且该突变被认为导致原 VWF 异源二聚体的细胞内滞留。

Von Willebrand 因子的“维琴察”变体

在 7 个意大利家庭的受影响成员和 1 名患有 von Willebrand 病“维琴察”的德国患者中，Schneppenheim 等人（2000）在 VWF 基因（ 613160.0027 ） 中发现了一个杂合的 R1205H 突变。单倍型同一性，在 1 个意大利家族中略有偏差，表明 R1205H 是一个常见但不是最近的遗传起源。Von Willebrand 病“维琴察”最初是在意大利维琴察地区的患者中描述的（Mannucci 等，1988）。Zieger 等人在德国发现了许多其他家庭（1997）. 表型的特点是这些组显示常染色体显性遗传和低水平的 VWF 抗原在高分子量和超高分子量多聚体存在下，所谓的“超正常”多聚体，类似于输注后在正常血浆中看到的那些去氨加压素。兰迪等人（1993）证明了 VWF 基因和 VWD 1 型的“维琴察变体”之间的遗传联系，表明该疾病是由于 VWF 基因的突变导致异常 VWF 分子的加工程度低于一个普通的 VWF。

卡索纳托等（2002）确定了另外 4 个具有 R1205H 变体的家族。具有这种变异的个体表现出轻微的出血倾向，血浆 VWF 抗原和瑞斯托霉素辅因子活性显着降低，但血小板 VWF 水平正常。还观察到比正常的 VWF 多聚体大。然而，VWF 多聚体在去氨加压素后迅速从循环中消失，表明突变蛋白的存活率降低。由于瑞斯托霉素诱导的血小板聚集是正常的，Casonato 等人（2002）将表型归因于正常合成的 VWF 的存活率降低，这与 1 型 VWF 一致。

卡明等人（2006）在 32 名英国 1 型 VWD 患者中的 4 名（12.5%） 中发现了维琴察变异。R1205H 突变具有高度外显性，并且始终与中度至重度 1 型疾病相关。VWF 多聚体研究未显示任何受影响个体中存在超大多聚体；因此，作者将维琴察变体归类为 1 型定量缺陷，而不是Castaman 等人建议的 2M 型定性缺陷（2002）。Cumming 等人报告的 4 个家庭中有 3 个（2006）共享相同的单倍型，表明突变的共同起源。

易感性等位基因

在 10 个加拿大家庭和 2 个来自英国的 1 型 VWD 家庭中，O'Brien 等人（2003）鉴定了VWF 基因中的杂合 Y1584C（ 613160.0029 ） 取代。

Bowen 和 Collins（2004）描述了 1 型 von Willebrand 病患者，其中 von Willebrand 因子显示对 ADAMTS13（ 604134 ）蛋白水解的敏感性增加。对其他家庭成员的调查表明，易感性的增加是可遗传的，但它并不与 1 型 VWD 唯一地跟踪。序列分析表明，随着 Y1584C 取代，对蛋白水解的敏感性增加。一项对 200 人的前瞻性研究产生了 2 个 Y1584C 杂合子；对于这两种情况，血浆 VWF 对蛋白水解的敏感性增加。

卡明等人（2006）在 32 个英国家庭中的 8 个（25%） 和 119 个相关的 1 型 VWD 个体中的 19 个（17%） 中确定了 Y1584C 变体的杂合性。19人中有18人（95%）为O型血。Y1584C与VWD分离的杂合子为3个科，4个科未与VWD分离，2个科的结果不明确。卡明等人（2006）得出的结论是，Y1594C 是一种多态性，通常与 1 型 VWD 相关，但显示出不完全的外显率并且与疾病不一致。与 O 型血型的关联可能与以下事实有关：O 型血和 Y1584C 血型都与 ADAMTS13（ 604134 ）对 VWF 的蛋白水解增加有关。

▼ 遗传
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Mannucci（2004）指出，1 型 VWD 通常作为常染色体显性性状遗传。

卡明等人（2006）得出的结论是，1 型 VWD 最好被认为是一种复杂的多因素疾病，具有相互关联的遗传和环境成分。在对 32 个英国 1 型 VWD 家庭的研究中，Cumming 等人（2006）发现推定的突变并不总是与疾病分离，表明不完全外显，并且 47% 的指示病例没有 VWF 突变。此外，受影响家庭的连锁分析并不总是显示与 VWF 基因座的连锁，这表明可能涉及其他基因座。

▼ 群体遗传学
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米勒等人（1986）确定并研究了 5 个同时患有 VWD 和血友病 A 的家庭。这向他们表明 VWD 是一种相当常见的疾病。他们提出 1.4% 作为 VWD 杂合子的频率。

在瑞典，估计 VWD 杂合子的频率为 2.5% 至 5.0%（Bowie，1984 年）。

萨瑟兰等人（2009）在患有 VWD 1 型和 VWD 3 型的英国白人患者中发现了 VWF 基因（ 613160.0038 ）的外显子 4 和 5 的复发性 8.6-kb 缺失。在亚洲血统的 VWD 患者中未发现该缺失，并进行了单倍型分析证实了英国白人人口中的创始效应。该突变的不寻常之处在于所产生的截短的 VWF 蛋白对第二个等位基因的表达具有显性负效应。

▼ 历史
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Von Willebrand（1926 年，1931 年）在瑞典和芬兰之间波的尼亚海的奥兰群岛上发现了一种出血性疾病，并将其称为“假血友病”（另一种奥兰岛疾病见300600。）与典型血友病的主要区别是出血时间延长。主要的临床问题是胃肠道、泌尿道和子宫出血；菊花是罕见的，但存在。Von Willebrand 和 Jurgens（1933）使用毛细血管血栓测量仪建议命名为“宪法性血栓病”。尼曼等人（1981）跟进了von Willebrand（1926）最初报道的亲属关系. 相对严重的表型表明，该家族的一些成员（显示出有血缘关系的证据）可能患有 VWD 3 型（ 277480 ），这是一种常染色体隐性遗传疾病。张等人（1993）指出，von Willebrand（1926）报道的原始家族在 VWF 基因（ 613160.0021 ） 中有一个常见的 1-bp 缺失。

Alexander 和 Goldstein（1953 ） 在这种疾病中发现了低抗血友病球蛋白（AHG，或因子 VIII；300841）。此后，这种情况被称为“血管性血友病”。在接下来的 10 年里，主要的进展是证明（1） 血小板本质上是正常的，但由于因子 VIII 缺乏而降低了粘附性，以及（2） 来自典型血友病患者的血浆将纠正血管缺陷和因子八、不足。

戈尔丁等人（1980）报道了与谷氨酸-丙酮酸转氨酶（GPT1; 138200 ）的联系的暗示，但Verp 等人（1982）没有发现与 GPT1 相关的证据。

皮克林等人（1981）发现 15 名 von Willebrand 病患者中有 9 名（60%） 和 30 名性别和年龄匹配的健康对照中有 4 名（13.3%） 发现二尖瓣脱垂。他们认为 von Willebrand 病是“一种类似于结缔组织遗传性疾病的间充质发育不良”。

▼ 动物模型
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已经在许多哺乳动物物种中发现了冯维勒布兰德病。该疾病在猪中是常染色体隐性遗传（Fass et al., 1979）。巴霍等人（1988）研究了具有猪型 VWD 的猪家族。使用位于猪 VWF 基因内的 RFLP，他们显示出与疾病的紧密联系（lod 评分为 5.3，没有交叉）。

鲍伊等人（1986）报道称，对患有严重 VWD 的猪进行骨髓移植仅能部分纠正出血问题。他们得出的结论是，“血小板和巨核细胞的 VWF 只能最低限度地补充血浆室。” 内皮细胞和巨核细胞均合成 VWF。

斯威尼等人（1990）描述了人类 I 型 VWD 的小鼠模型。受影响的小鼠表现出出血时间延长、VWF 多聚体分布正常、常染色体显性遗传以及血浆 VWF 抗原、瑞斯托菌素辅因子和因子 VIII 活性成比例降低。遗传连锁分析表明，鼠 VWD 是由与鼠 VWF 基因不同的新遗传位点缺陷引起的。莫尔克等人（1996）通过在Sweeney 等人最初研究的近交小鼠品系中定位主要基因修饰 VWF 细胞来扩展这些研究（1990）. 一个占 VWF 水平总变异 63% 的新基因座被定位到远端小鼠 11 号染色体，这与 6 号染色体上的鼠 Vwf 基因座不同。他们将此基因座 Mvwf 命名为“VWF 修饰符”。在与其他几个菌株的杂交中证明了解释原始菌株（RIIIS/J） 低 VWF 表型的单个显性基因。遗传模式表明在 VWF 生物合成或加工的独特成分中发生了功能获得性突变。莫尔克等人（1996）评论说，Mvwf 的人类同源物的特征可能与 1 型 VWD 病例的子集有关，并且可能定义了一个重要的遗传因素，它改变了 VWF 基因座的外显率和突变的表达。莫尔克等人（1999）发现 Mvwf（负责改变小鼠品系中 Vwf 血浆水平的基因）是 Galgt2（B4GALNT2；111730）。他们表明，导致 Vwf 缺乏的突变改变了来自肠道特定血管内皮基因的表达。Ginsburg（1999）表示，人类极不可能发生同样的改变。然而，Mvwf 修饰基因效应可能是了解血浆 VWF 水平遗传修饰的有用范例。

丹尼斯等人（1998）通过使用基因打靶生成了血管性血友病的小鼠模型。VWF 缺陷小鼠在出生时表现正常；它们是有生命力和肥沃的。在纯合突变小鼠的血浆、血小板或内皮细胞中均检测不到血管性血友病因子和 VWF 原多肽（血管性血友病抗原 II）。突变小鼠表现出止血缺陷，出血时间延长，约 10% 的新生儿出现自发性出血事件。与人类疾病一样，由于 von Willebrand 因子缺乏保护，这些小鼠中的因子 VIII 水平显着降低。在血管损伤的体内模型中，突变小鼠的血栓形成也很明显。在这个模型中，丹尼斯等人（1998）得出的结论是，这些小鼠与严重的人类冯维勒布兰德病非常相似。