白血病/淋巴瘤

来自Pegoraro 等人研究的细胞系（1984）显示 t（8;14）和 t（14;18）易位，这分别是 Burkitt 淋巴瘤（见113970）和滤泡性淋巴瘤（见613024）的特征，Tsujimoto 等人（1984）获得了一个特异于 t（14;18）易位的 DNA 克隆。该探针在白血病细胞和滤泡性淋巴瘤细胞中检测到同源 DNA 片段的重排，t（14;18）染色体易位，但在其他肿瘤或正常 B 或 T 细胞中未检测到。辻本等人（1984）得出的结论是，该探针鉴定了染色体 18q21 上的 BCL2 基因，该基因与已知癌基因无关，可能在具有这种易位的 B 细胞肿瘤的发病机制中很重要。

点位	表型	表型 MIM 编号	遗产	表型映射键
18q21.33	白血病/淋巴瘤，B 细胞，2			3

来自人类常见的急性淋巴细胞白血病细胞系，Cleary 等人（1986）克隆了 BCL2 的 cDNA。通过核苷酸序列分析，他们表明 6-kb BCL2 mRNA 可能编码一种与预测的 Epstein-Barr 病毒蛋白同源的 26-kD 蛋白。

Tsujimoto 和 Croce（1986）确定 BCL2 的第一个外显子被转录成 3.5-kb 的 mRNA。该外显子包含剪接供体信号，因此 BCL2 mRNA 与第二个外显子剪接以产生 5.5-kb 和 8.5-kb mRNA。5.5-kb 和 3.5-kb mRNA 分别编码 BCL2 α 和 β 蛋白，除了 C 端部分之外，它们是相同的。

辻本等人（1985）发现他们最特异的探针在严格条件下与仓鼠和小鼠的细胞 DNA 杂交，表明至少部分 BCL2 基因在哺乳动物物种中是保守的，许多细胞癌基因也是如此。内格里尼等人（1987）在人体内克隆了与 BCL2 同源的鼠类基因。

BRAG1：一个虚假的“BCL2 相关”基因

达斯等人（1996）报道了一种来自人类神经胶质瘤的新型 Bcl2 相关 cDNA 的分离和分子表征。他们将基因 BRAG1 命名为“与大脑相关的凋亡基因”。它们的基因与 BCL2 基因家族显示出广泛的同源性。该基因在正常大脑中表达为 4.5-kb 转录物，在人类神经胶质瘤中表达为 1.8-kb 转录物，这向作者表明它可能在这些肿瘤中重新排列。BRAG1 基因的开放解读码组编码了 31 kD 的蛋白质。Das 等人使用细菌表达载体（1996）产生的 BRAG1 蛋白被发现与 BCL2 单克隆抗体发生交叉反应，进一步表明与 BCL2 的结构和免疫学相似性。在勘误中，作者得出结论，该基因实际上来自大肠杆菌的基因组，并且作为 cDNA 文库中的污染物出现。

▼ 基因功能
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颜等（1988）在几乎所有滤泡性淋巴瘤的肿瘤细胞中发现了免疫反应性 BCL2 蛋白，而在受非肿瘤过程影响的滤泡或正常淋巴组织中未检测到 BCL2 蛋白。

通过免疫定位研究，Hockenbery 等人（1990）证明 BCL2 是一个完整的内线粒体膜蛋白，相对分子质量为 25,000。BCL2 的过表达阻止了前 B 淋巴细胞细胞系的凋亡。因此，BCL2 在原癌基因中是独一无二的，定位于线粒体并干扰程序性细胞死亡，而与促进细胞分裂无关。

王等人（1996）表明 BCL2 可以将蛋白激酶 RAF1（ 164760 ）靶向线粒体。活性 RAF1 改善了 BCL2 介导的细胞凋亡抗性。

沃等人（1988）通过将 BCL2 cDNA 引入骨髓细胞来确定 BCL2 基因的生物学效应。他们发现 BCL2 与 MYC 合作促进 B 细胞前体的增殖，其中一些变得致瘤。里德等人（1988）还通过基因转移证明了 BCL2 的致癌潜力。

Tsujimoto（1989）使用用 BCL2 序列转染并由猿病毒 40 启动子和增强子驱动的 Epstein-Barr 病毒感染的人淋巴母细胞 B 细胞系证明 BCL2 蛋白的过度产生导致明显的细胞生长优势。努涅斯等人（1989）证明了 BCL2 在 B 细胞生长和 B 细胞肿瘤形成中的原癌基因作用。ERV1 与 BCL2 分开（Croce，1989）。

Williams（1991）回顾了 BCL2 通过抑制细胞凋亡（程序性细胞死亡）而不是刺激细胞生成来抑制细胞损失的证据（细胞凋亡一词源自古希腊语，意为“树叶脱落”。）Fesus 等（1991）回顾了细胞凋亡的分子机制。

雅各布森等人（1993）表明 BCL2 保护细胞免于凋亡的作用不是通过改变线粒体功能；他们发现缺乏线粒体 DNA 的人类突变细胞系仍然可以被细胞凋亡诱导死亡，并且可以通过 BCL2 的过度表达来保护它们免于细胞凋亡。米盖利等人（1994）对正常、老年人和患有神经退行性疾病的人的大脑和脊髓的尸检标本中的 BCL2 蛋白表达进行了光学显微镜免疫组织化学分析。BCL2 在神经元的脂褐素和自噬泡中以及神经胶质和血管细胞中高度富集。邓和波达克（1993）表明 BCL2 基因的转录因白细胞介素 2（IL2; 147680 ）剥夺而下调，并因 IL2 添加而上调。发现 BCL2 的失调表达可延长细胞毒性 T 细胞系 CTLL2 在不存在 IL2 的情况下的存活。Hengartner 和 Horvitz（1994）提出的证据表明，秀丽隐杆线虫中称为 ced-9 的细胞存活基因是 BCL2 的同源物；因此，从线虫到哺乳动物，程序性细胞死亡的分子机制都是保守的。

努涅斯等人（1991）报道该原癌基因维持免疫反应性。过量产生 Bcl2 的转基因小鼠表现出免疫球蛋白分泌细胞的长期持续存在和记忆 B 细胞的延长寿命。通过对转基因小鼠的研究，Sentman 等人（1991）和Strasser 等人（1991）得出结论，BCL2 表达的调节是“正常淋巴细胞生死的决定因素”。

在一篇综述中，Korsmeyer（1992）指出 BCL2 失调的影响表明它不符合 I 类（细胞生长和增殖的促进剂）或 II 类（肿瘤抑制因子）致癌基因的条件。而 PML 基因（ 102578 ）和视黄酸受体-α 基因（ 180240 ）融合的产物以及 BCR（ 151410 ）和 ABL（ 189980 ）融合的产物代表两种基因的扰动，导致发病、破坏仅 BCL2 基因座的正常表达似乎有助于淋巴瘤的发展（Frankel，1993）。

姬等人（1996）用 t（14;18）易位检查了 DHL-4 细胞系中正常和易位 BCL2 等位基因的启动子活性。他们证明了 cAMP 反应结合蛋白（CREB; 123810 ）与易位等位基因的 BCL2 5-prime 侧翼区域中的 cAMP 反应元件（CRE）结合。在正常的 BCL2 等位基因中，对这个 CRE 站点的访问被阻止。他们得出结论，易位 BCL2 等位基因的 CRE 位点在 t（14;18）淋巴瘤中起到正调控位点的作用。

为了研究人黄体中细胞凋亡与 BCL2/BAX（ 600040 ）系统之间的关系，Sugino 等人（2000）在月经周期和妊娠早期检查了细胞凋亡的频率以及黄体中 BCL2 和 BAX 的表达。免疫组织化学显示 BCL2 在黄体中期和妊娠早期的黄体细胞中表达，但在退化的黄体中没有表达。相比之下，在退化的黄体中观察到 BAX 免疫染色，但在黄体中期或妊娠早期未观察到。月经周期中黄体中 BCL2 mRNA 水平在黄体中期最高，在退行黄体中最低。在妊娠早期的黄体中，BCL2 mRNA 水平显着高于黄体中期。相比之下，BAX mRNA 水平在退化的黄体中最高，而在妊娠早期的黄体中则显着降低。118850 ），CG 显着增加了 BCL2 的 mRNA 和蛋白质水平，并显着降低了 BAX 的 mRNA 和蛋白质水平。杉野等人（2000）得出结论，BCL2 和 BAX 可能通过控制细胞凋亡率在调节人类黄体的寿命中发挥重要作用。

李等人（2001）发现 Fuchs 营养不良（见136800 ）角膜基质中 BAX 及其 mRNA 的水平增加，但内皮中没有。暴露于喜树碱（一种已知可在体外诱导细胞凋亡的 DNA 合成抑制剂）后，患者的角膜细胞产生的 BAX 水平升高，BCL2 水平降低，与正常角膜细胞的反应明显不同。作者得出结论，他们的结果表明，在 Fuchs 营养不良的细胞凋亡调节中存在与疾病相关的干扰。他们提出过度细胞凋亡可能是Fuchs营养不良发病机制中的一个重要机制。

瓦斯基沃等人（2001）研究了人类胎儿（13 至 40 周）和成人卵巢中细胞凋亡的程度和定位。他们还研究了凋亡调节蛋白 BCL2 和 BAX 的表达。BCL2 的表达仅在最年轻的胎儿卵巢（第 13 至 14 周）中观察到，而 BAX 存在于整个胎儿时期的卵巢中。在成年卵巢中，次级卵泡和窦卵泡的颗粒细胞中检测到细胞凋亡，并且从初级卵泡开始表达 BCL2 和 BAX。在整个胎儿期和成年期的卵泡中都发现了细胞凋亡。在胎儿发育过程中，细胞凋亡主要位于原代卵母细胞，在第 14 周和第 28 周之间最高，此后逐渐减少。

麦吉尔等人（2002）进行了微阵列研究来识别 MITF（ 156845 ）依赖的 KIT（ 164920）原代人类黑素细胞中的转录目标。确定的靶标包括 BCL2，其种系缺失导致黑素细胞丢失，并在小鼠中表现出与 Mitf 的表型协同作用。MITF 对 BCL2 的调节在黑素细胞和黑素瘤细胞中以及通过 BCL2 启动子的染色质免疫沉淀得到证实。MITF 被发现调节破骨细胞中的 BCL2，并且 Mitf mi/mi 和 Bcl2 -/- 小鼠都表现出严重的骨硬化症。黑素细胞或黑素瘤中 MITF 的破坏引发了易受 BCL2 过表达拯救的严重细胞凋亡。临床上，原发性人类黑色素瘤表达微阵列揭示了 MITF 和 BCL2 的紧密最近邻联系。这种联系有助于解释 MITF 和 BCL2 在黑色素细胞谱系中的重要作用以及众所周知的黑色素瘤治疗耐药性。

马斯登等人（2002）确定由 BCL2 控制的细胞死亡途径不需要半胱天冬酶-9（ 602234 ）或其激活剂 APAF1（ 602233 ）。与他们的证据一致，这两者都不是造血稳态所必需的，其中 BCL2 家族起主要作用，具有自我反应性的胸腺细胞的缺失取决于 BIM（ 603827 ）而不是 APAF1。由于缺乏 APAF1 或半胱天冬酶-9，细胞凋亡最多被略微延迟，Marsden 等人（2002）得出的结论是，凋亡体不是细胞凋亡的必要触发因素，而是一种放大半胱天冬酶级联反应的机器。他们发现 BCL2 过表达增加了小鼠的淋巴细胞数量并抑制了许多凋亡刺激，但没有 APAF1 和半胱天冬酶-9 则没有。在缺乏 APAF1 或半胱天冬酶-9 的细胞中仍可辨别半胱天冬酶活性，而一种有效的半胱天冬酶拮抗剂可抑制细胞凋亡并延缓细胞色素 c（ 123970 ）的释放。马斯登等人（2002）得出结论，BCL2 孤立于细胞色素 c/APAF1/半胱天冬酶-9 凋亡体调节半胱天冬酶激活程序，这似乎是放大而不是启动半胱天冬酶级联反应。

林等人（2004）表明 BCL2 与核受体 NUR77（NR4A1; 139139 ）相互作用，这是许多抗肿瘤药物诱导的癌细胞凋亡所必需的。这种相互作用是由 BCL2 的 N 末端环区介导的，是 NUR77 线粒体定位和细胞凋亡所必需的。NUR77 结合诱导 BCL2 构象变化，暴露其 BH3 结构域，导致 BCL2 从保护者转变为致命物。这些发现将 NUR77 与 BCL2 凋亡机制结合起来，并证明 BCL2 可以表现出相反的表型，这是由与 NUR77 等蛋白质的相互作用诱导的。

使用基因表达特征的微阵列分析，Lossos 等人（2004）研究了弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL；见605027 ）的预后预测。在单变量分析中，基因根据其预测生存的能力进行排名；总体生存期较长的最强预测因子是 LMO2（ 180385 ）、BCL6（ 109565 ）和 FN1（ 135600 ），而总体生存期较短的最强预测因子是 CCND2（ 123833 ）、SCYA3（ 182283 ）和 BCL2。洛索斯等人（2004）开发了一个基于这 6 个基因表达的多变量模型，并在 2 个孤立的微阵列数据集中验证了该模型。该模型孤立于国际预后指数并增加了其预测能力。

西村等人（2005）使用黑色素细胞标记的转基因小鼠和老化的人类毛囊证明头发变白是由黑色素细胞干细胞的自我维护缺陷引起的。BCL2 缺乏会显着加速这一过程，这会导致黑素细胞干细胞在进入休眠状态时在生态位内选择性凋亡，但不会导致分化的黑素细胞凋亡。此外，黑素细胞干细胞的生理老化与生态位内的异位色素沉着或分化有关，该过程因黑素细胞主转录调节因子 MITF（ 156845 ）的突变而加速。

西米诺等人（2005）确定 microRNA 的前 9 个核苷酸，miR15A（ 609703 ）和 miR16-1（ 609704 ），与 BCL2 cDNA 中心区域的碱基互补。通过 miRNA 微阵列芯片和来自 4 个正常个体的 CD5（ 153340 ）阳性淋巴细胞的蛋白质印迹分析，他们发现高水平的 miRNA 和低水平的 BCL2 蛋白，而检查的 26 个 CLL（ 151400 ）样本中的大多数表达低 miR15A和 miR16-1 水平和高 BCL2 蛋白水平。任一 miRNA 的过表达不影响 BCL2 mRNA 的稳定性，但在转录后水平上调节 BCL2 的表达，并且在巨核细胞白血病细胞中过表达 miR15A 或 miR16-1 可诱导细胞凋亡。

朗等人（2005）在 BCL2 基因中外显子 2 和内含子 2 连接处附近的 DNase I 超敏位点中鉴定了 3 个 BMYB（ 601415 ）结合位点。反义 BMYB 下调 BCL2 并导致表达 BCL2 的 B 细胞系凋亡。

德尔盖佐摩尔等（2007）描述了一种使用 BH3 肽预测肿瘤维持抗凋亡蛋白依赖性的新测定。这种被他们称为 BH3 分析的测定准确预测了原发性慢性淋巴细胞白血病（CLL）细胞对 BCL2 拮抗剂的敏感性，并将 MCL1（ 159552 ）与骨髓瘤细胞系中的 BCL2 依赖性区分开来。CLL 中对 BCL2 拮抗剂的敏感性是由于 BCL2 隔离促凋亡蛋白 BIM 的要求。BCL2 拮抗剂从 BCL2 的 BH3 结合口袋中置换 BIM，允许 BIM 激活 BAX，从而激活死亡程序。

霍耶-汉森等人（2007）表明，钙（2 +） -中使用，其中包括CAMKK2，AMPK（PRKAA2;一个信号通路的哺乳动物细胞中诱导自噬600497），和mTOR（FRAP1; 601231）。Ca（2+）诱导的自噬被 BCL2 抑制，但仅当 BCL2 定位于内质网时。

BCL2 与 BECN1（ 604378 ）的结合降低了 BECN1 诱导自噬的能力。切霍姆斯卡等（2009）将 BCL2 靶向线粒体或内质网（ER），并通过化学刺激或 TNF 诱导细胞凋亡（ 191160 ）。使用免疫荧光和电子显微镜以及免疫沉淀分析，他们发现 BCL2 与 BECN1 的共表达通常会导致 BECN1，但不会导致 BECN1 缺乏 BCL2 结合域，随后 BCL2 到适当的细胞器。无论 BCL2 浓度、位置或凋亡刺激如何，BECN1 与 BCL2 的结合都不会改变细胞凋亡。通过分析小鼠 Atg5（ 604261 ） -/- 细胞，排除了 Becn1 诱导的自噬介导的存活是一种机制。切霍姆斯卡等（2009）得出的结论是，虽然 BECN1 包含一个 BH3-only 基序，这是促凋亡蛋白的典型特征，但它作为 BCL2 抗凋亡功能的调节剂几乎没有或没有作用。

佩德里尼等人（2010）表明突变体 SOD1（ 147450 ）的毒性依赖于其与 BCL2 的脊髓线粒体特异性相互作用。突变体 SOD1 诱导形态学变化并破坏线粒体膜完整性，导致仅在 BCL2 存在的情况下释放细胞色素 c。在细胞以及具有 SOD1 突变的小鼠和人类脊髓匀浆中，与突变体 SOD1 的结合触发了 BCL2 的构象变化，导致其 BH3 结构域的暴露。携带无毒（无活性）BH3 结构域的诱变 BCL2 不能支持突变 SOD1 介导的线粒体毒性。

秦等人（2011）发现人脐静脉内皮细胞（HUVEC）中氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）对 MIR365 的诱导伴随着凋亡细胞死亡的诱导和 BCL2 表达的降低。生物信息学分析将 BCL2 鉴定为潜在的 MIR365 目标。用 MIR365 抑制剂转染 HUVEC，剂量依赖性地减弱了 ox-LDL 对 BCL2 mRNA 和蛋白质表达的抑制作用，并降低了细胞对 ox-LDL 的凋亡反应。

丰塞卡-佩雷拉等人（2014）表明神经营养因子受体 RET（ 164761 ）驱动造血干细胞（HSC）存活、扩增和功能。引人注目的是，RET 信号为 HSC 提供了关键的 BCL2 和 BCL2L1（ 600039 ）存活线索，位于 p38 MAP 激酶（MAPK14；600289）和 CREB（123810）的下游）激活。因此，RET 下游靶标 BCL2 或 BCL2L1 的强制表达足以在体内恢复 RET 无效祖细胞的活性。RET 的激活导致 HSC 存活率、扩增和体内移植效率的提高。神经营养因子也改善了人脐血祖细胞的扩增和移植，为探索 RET 激动剂在人 HSC 移植中的应用开辟了道路。丰塞卡-佩雷拉等人（2014）得出的结论是，他们的工作表明神经营养因子是 HSC 微环境的新组成部分，表明造血干细胞和神经元受类似信号的调节。

BCL2 通过线粒体外膜抑制腺嘌呤核苷酸的流入（ Cang et al., 2015 ）并且可以作为抗凋亡致癌基因。BCL2 的上调，如 t（14;18）易位，可以通过抑制细胞凋亡产生 B 细胞淋巴瘤。由于 BCL2 通过其 BH3 结合域与其他蛋白质相互作用，人们对鉴定 BH3 模拟物产生了兴趣，其中一些已在临床试验中得到鉴定和测试。一种是 venetoclax 或 ABT-199，在一项针对复发性慢性淋巴细胞白血病患者的试验中，据报道有 79% 的反应率（Roberts 等，2016）。

▼ 基因结构
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Tsujimoto 和 Croce（1986）表明 BCL2 基因至少由 2 个外显子组成。

西尔弗曼等人（1990）分离出 2 个 YAC，每个包含 3-外显子 BCL2 基因的一部分，重叠 60 kb。他们试图利用酵母中的高重组频率来诱导两个克隆之间的物理重组。对所得四分体的分析表明，孢子含有一个 800 kb 的重组 YAC。进一步的分析表明，这种重组的 YAC 包含大约 230 kb 的整个 BCL2 基因，没有明显的重排或缺失。

内格里尼等人（1987）确定小鼠 Bcl2 基因由 2 个外显子组成，其间隔超过 15 kb。

▼ 测绘
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BCL2 基因定位到染色体 18q21（ Tsujimoto et al., 1984 ）。

内格里尼等人（1987）将小鼠 Bcl2 基因定位到 1 号染色体。Mock 等人（1988）证明了与小鼠 1 号染色体上的标记的连锁，并得出结论，Bcl2 是该物种中肾素基因座的着丝粒。

▼ 细胞遗传学
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Pegoraro 等人来自一名患有急性淋巴细胞白血病的年轻男性（1984）建立的细胞系显示 8;14 和 14;18 易位，这分别是 Burkitt 淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤的特征。该细胞系是 Epstein-Barr 病毒抗原阴性，与 B 细胞特异性单克隆抗体反应，含有重排的重链和轻链基因，但不表达免疫球蛋白。14q+ 染色体之一的 J（H）片段之一与染色体 8 的片段重排，其中 MYC 基因（ 190080）坐落; 另一条 14q+ 染色体与 18 号染色体的一段重新排列，他们认为其中存在一种他们称之为 BCL2 的假定致癌基因。18 号染色体的断点在 q21。易位的 MYC 基因处于其种系构型，距离染色体断点超过 14 kb。

哈卢斯卡等人（1987）讨论了 B 细胞和 T 细胞瘤形成中染色体易位机制的一般假设。他们认为这是正常易位过程的变态；特别是在 B 细胞慢性淋巴细胞白血病中，似乎涉及免疫球蛋白 V（D）J 重组酶。在 IgH 的 14q32 处，有一个由 11q13、18q21 和 8q24 处的七聚体-九聚体序列模拟的共识。在这些区域分别有细胞生长因子 BCL1、BCL2 和 MYC。

佩戈拉罗等人（1984）在恶性过程中假设了 2 个步骤。首先，14;18 易位发生在活化的 B 细胞中，涉及 14q32 上被排除的重链等位基因和 18 号染色体上的 BCL2 基因，使重链增强子接近 BCL2 基因。BCL2 的组成型表达导致 t（14;18）细胞的克隆扩增和相对低度的恶性肿瘤。其次，在 B 细胞的恶性克隆中，发生了 t（8;14）易位，通过激活 MYC 导致高度恶性。穆夫蒂等人（1983）报道了一个急性白血病病例中同一类型的双重易位。

来自Pegoraro 等人研究的细胞系（1984），辻本等人（1984）获得了一个 DNA 克隆，该克隆特异于18 号染色体，其侧翼是免疫球蛋白重链基因座的重链连接（J）区（ 147100）在 14 号染色体上——因此，它源自 18 号染色体上的断点，该断点参与了 t（14;18）（q32;q21）的产生。该探针在白血病细胞和滤泡性淋巴瘤细胞中检测到同源 DNA 片段的重排，t（14;18）染色体易位，但在其他肿瘤或正常 B 或 T 细胞中未检测到。这些工作人员得出结论，该探针识别了 BCL2，这是 18q21 上的一个基因位点，与已知的致癌基因无关，可能在具有这种易位的 B 细胞肿瘤的发病机制中很重要。

巴赫希等人（1985）还克隆了 4 个案例中 t（14;18）的断点。断点聚集在 18 号染色体上的 4.3 kb 区域内。 14 号染色体上的断点使 Ig 增强子区域靠近 18q21.1 上新发现的转录单位。由于已知没有致癌基因对应到 18q21，因此克隆该元件可能提供表征新转化基因的机会。

辻本等人（1985）表明，在 t（14;18）易位的情况下，18 号染色体上约 60% 的断点紧密聚集在 BCL2 基因的 3-prime 非编码区，约 10% 聚集在 3-prime 区域。 BCL2 基因。通过对一组带有 BCL2 基因第一个外显子探针的滤泡性淋巴瘤 DNA 的分析，Tsujimoto 等人（1987）表明 DNA 重排也可能发生在所涉及的 BCL2 基因的 5-prime 处。

克莱里等人（1986）确定大多数 14;18 易位断点聚集在 5.4-kb 外显子的狭窄区域内，该区域包含 BCL2 mRNA 的长 3-prime 非翻译区。作为易位的结果，产生了混合 BCL2/免疫球蛋白重链转录物，其由与“断头”免疫球蛋白重链 mRNA 融合的 BCL2 mRNA 的 5-prime 一半组成。核苷酸序列分析证实，杂交转录本继续编码正常的 BCL2 蛋白。巴赫希等人（1987）得出结论，免疫球蛋白重组酶在 18 号染色体断裂中没有作用。相反，在两个染色体接合点都发现了 18 号染色体序列的直接重复重复，这是修复自然发生的交错双链 DNA 断裂的典型特征。t（14;18）中的易位在 B 细胞中作为一种非法重组发生在重链基因簇重排的第一步，即 D（H）与 J（H）融合的步骤——参见146910和147010。

通过非霍奇金淋巴瘤病例的 Southern 印迹分析，Aisenberg 等人（1988）发现 BCL2 基因频繁重排。

DiCroce 和 Krontiris（1995）观察到，大多数涉及 BCL2 的易位非常狭窄地靶向 3 个断点簇，这些断点簇在基因末端外显子的 100 bp 区域内均匀分布。这个主要断点区域（MBR）的直接上游边界是有义和反义链上单链 DNA（ssDNA）结合蛋白的特定识别位点。MBR 的下游侧翼是解旋酶结合位点。DiCroce 和 Krontiris（1995）证明解旋酶和 ssDNA 结合蛋白在细胞周期中显示出结合活性的相互变化。解旋酶在 G1 和早期 S 期最活跃；ssDNA 结合蛋白在 S 后期和 G2/M 期的活性最高。解旋酶结合复合物的一种成分是 Ku 抗原（ 152690）。因此，作者表明，一种具有解旋酶活性的蛋白质与双链断裂修复、V（D）J 重组以及潜在的细胞周期调节有关，其目标是 BCL2 MBR。

拉格万等人（2004）在人类细胞中繁殖的附加体上再现了染色体 14;18 易位过程的关键特征。RAG 复合体，由 RAG1（ 179615 ）和 RAG2（ 179616）组成）蛋白质，是在 V、D 或 J 区段进行 DNA 切割的正常酶。它在体外和体内以反映染色体易位模式的方式切割 BCL2 主要断点区域，该区域仅限于 150 bp 片段。然而，BCL2 主要断点区域不是 V（D）J 重组信号；相反，它假定人类细胞染色体中 20% 到 30% 的等位基因为非 B 型 DNA 结构。假设该结构包含稳定的单链区域，这与患者的易位区域很好地对应，则纯化的 DNA 假设该结构包含稳定的单链区域。拉格万等人（2004）得出结论，人类基因组中稳定的非 B-DNA 结构似乎是 BCL2 主要断点区域脆弱的基础，并且 RAG 复合物能够切割这种结构。

▼ 动物模型
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中山等人（1994）报告了 BCL2 缺陷小鼠的研究结果，该小鼠通过将含有 1 个突变 bcl2 等位基因的克隆注射到 C57BL/6 囊胚中以产生嵌合小鼠。突变纯合的动物较小但可以存活，尽管其中约有一半在 6 周龄时死亡。正如前面用体细胞 bcl2 基因靶向小鼠所示，出生后几周内淋巴细胞的数量显着减少，而其他造血谱系不受影响。在淋巴细胞中，CD8（+） T 细胞消失最快，其次是CD4（+） T 细胞，而B 细胞受影响最小。然而，纯合缺陷的淋巴细胞可以对各种刺激做出正常反应，包括抗 CD3、Con A、白细胞介素 2、脂多糖和抗 IgM 抗体。非淋巴器官的异常包括较小的耳廓、4 至 5 周龄时头发颜色变灰，肾小管出现多囊肾病样变化。这些结果表明 bcl2 可能在形态发生过程中参与，其中上皮和间充质之间的诱导相互作用很重要，例如在肾脏、毛囊和耳廓软骨膜中。令人惊讶的是，尽管这些器官在正常小鼠中表现出高水平的内源性 bcl2 表达，但神经系统、肠和皮肤看起来正常。

麦克唐纳等人（1989）发现携带模拟 t（14;18）易位的 bcl2-免疫球蛋白小基因的转基因小鼠表现出多克隆滤泡增生，静息 B 细胞增加 4 倍。B 细胞的积累是由于细胞存活时间延长而不是增殖增加。

通过将患有运动神经元疾病（pmn）的小鼠与过度表达 Bcl2 的小鼠杂交，Sagot 等人（1995）证明了通过恢复正常的体细胞大小和胆碱乙酰转移酶的表达来拯救面部运动神经元。然而，Bcl2 过表达并不能阻止有髓鞘轴突的退化，也没有增加动物的寿命。

光感受器的细胞凋亡在成人视网膜中很少发生，并且可以在遗传性和环境诱导的视网膜变性中触发。已知 BCL2 是神经元细胞存活的有效调节剂。陈等人（1996）创建了过表达 Bcl2 的转基因小鼠品系，以测试其增加光感受器存活率的能力。他们发现 Bcl2 在 3 种小鼠模型中增加了光感受器的存活率：一组表达 C 端截短形式视紫红质（ 180380 ）的转基因小鼠，与光感受器的快速退化相关；具有非功能性杆状-cGMP-磷酸二酯酶的纯合 rd 小鼠（见180071）; 和暴露于持续光照的白化小鼠。Bcl2 增加了前 2 个小鼠模型中光感受器的存活率，并降低了白化小鼠持续光照的破坏性影响。非常高水平的 Bcl2 在正常光感受器中诱导细胞凋亡。陈等人（1996）得出结论，Bcl2 是视网膜变性中感光细胞死亡的重要调节剂。

马蒂努等人（1994）产生了转基因小鼠，其中神经元在神经元特异性烯醇化酶或磷酸甘油酸激酶启动子的控制下过度表达人 BCL2 蛋白。这些转基因小鼠在自然发生的细胞死亡期间减少了神经元损失，导致神经系统肥大。面部细胞核和视网膜神经节细胞层的神经元比对照动物多 40% 至 50%。此外，与对照小鼠相比，这些转基因小鼠对大脑中动脉闭塞诱导的缺血性损伤具有更强的抵抗力。

法利等人（1995）报道了在神经元特异性烯醇化酶启动子控制下表达 BCL2 的转基因小鼠中的观察结果，表明 BCL2 的作用不仅仅是其在淋巴细胞中的作用。从新生小鼠背神经节分离的感觉神经元通常需要神经生长因子才能在培养物中存活，但 BCL2 转基因小鼠的感觉神经元在缺乏神经生长因子的情况下显示出更高的存活率。此外，在这些小鼠中，坐骨神经切断后运动神经元的细胞凋亡受到抑制。来自中枢和外周神经系统的 2 个神经元群中的神经元数量增加了 30%，表明 BCL2 表达可以保护神经元在发育过程中免于细胞死亡。因此，BCL2 可能在发育过程中和整个成年期的神经元存活中发挥重要作用。

V（D）J 重组酶被怀疑在非霍奇金淋巴瘤中起作用（Haluska 等，1987）。瓦纳斯等人（1999）研究了患有严重联合免疫缺陷和 p53 无效突变的小鼠（SCIDp53-/- 小鼠）的淋巴瘤。这些肿瘤最有可能处于前 B 细胞阶段。大多数携带 t（12;15）易位，其断点涉及 IgH 基因座，表明易位是由于在 pro-B 细胞尝试 V（D）J 重组期间切割的 IgH 基因座的异常重新连接而发生的阶段。这些结果表明，抗原受体多样化中固有的致癌潜力在体内通过 V（D）J 重组过程中产生的 DNA 末端的有效重新连接来控制。

为了确定 BCL2 对肌细胞发育的影响，Limana 等人（2002）分析了在 α-肌球蛋白重链启动子控制下过表达 BCL2 的转基因小鼠心脏中这种细胞类型的种群动态。转基因小鼠和野生型小鼠在出生后长达 4 个月的时间内进行了研究。BCL2 过表达使循环肌细胞的百分比及其有丝分裂指数显着增加。通过多项措施，作者证明了 BCL2 在体内肌细胞中在没有压力条件下的复制增强功能。

多米诺夫等人（2005）产生了 mdx（ 300377 ）或 Lama2（ 156225 ）-null 小鼠，它们也过度表达肌肉特异性人 BCL2。在 mdx 小鼠中，BCL2 的过度表达未能在肌肉病理学上产生任何显着差异；然而，在 Lama2-null 小鼠中，BCL2 的肌肉特异性过度表达导致寿命增加数倍和增长率增加。多米诺夫等人（2005）得出的结论是BCL2介导的细胞凋亡似乎发挥先天性肌营养不良1A型（发病一个显著的作用607855）由于缺乏LAMA2但不是在杜氏肌营养不良症（DMD; 31.02），由于抗肌萎缩蛋白缺乏症。

他等人（2012）表明，急性运动会诱导喂食小鼠骨骼肌和心肌的自噬。为了研究运动介导的自噬在体内的作用，作者生成了表现出正常水平的基础自噬但缺乏刺激（运动或饥饿）诱导的自噬的突变小鼠。这些称为 BCL2 AAA 小鼠的小鼠在 BCL2 磷酸化位点（thr69ala、ser70ala 和 ser84ala）中含有敲入突变，可防止刺激引起的 BCL2-beclin-1（ 604378 ）复合物破坏和自噬激活。BCL2 AAA 小鼠在急性运动期间表现出耐力下降和葡萄糖代谢改变，以及慢性运动介导的针对高脂肪饮食引起的葡萄糖耐受不良的保护受损。因此，他等人（2012）表明运动诱导自噬，BCL2 是体内运动（和饥饿）诱导的自噬的关键调节剂，自噬诱导可能有助于运动的有益代谢作用。