Bethlem肌病

数字符号（＃）用于与该条目的，因为证据表明，Bethlem肌病-1（BTHLM1）通过在COL6A1基因（杂合突变引起120220）时，COL6A2基因（120240），或所述COL6A3基因（120250）。

另见 Ullrich 先天性肌营养不良症-1（UCMD1; 254090 ），一种显示常染色体隐性遗传和更严重表型的等位基因疾病。

Bethlem肌病的遗传异质性

BTHLM2（ 616471 ） 是由染色体 6q 上的 COL12A1 基因（ 120320 ）突变引起的。

▼ 命名法
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在第 229 届 ENMC 国际研讨会上，Straub 等人（2018 年）将一种由 VI 型胶原基因突变引起的常染色体显性遗传 Bethlem 肌病归类为肢带型肌营养不良症（LGMDD5） 的一种形式。

▼ 临床特点
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Bethlem 和 van Wijngaarden（1976）描述了 3 个荷兰家庭，其中 28 名患者患有常染色体显性遗传的良性肌病。发病初期，进展缓慢，许多患者已达到高龄。患者躯干和四肢肌肉有中度无力和萎缩，近端肌肉多于远端肌肉，伸肌多于屈肌。肘关节和最后 4 个手指的指间关节的早期屈曲挛缩，以及脚踝的跖屈挛缩是持续的发现。与 Emery-Dreifuss 肌营养不良症（ 310300 ） 相比，很少看到颈部和脊柱挛缩（Mohire 等人，1988 年））。此外，28 名患者中有 4 名患有先天性斜颈。血清肌酸磷酸激酶活性通常不升高，并且组织病理学结果是非特异性的。家谱调查显示，这 3 个至少从 18 世纪初就居住在荷兰的家庭之间没有任何关系。艺术等（1978）描述了另一个波兰血统的家庭，其中 4 代的 6 名成员似乎患有相同的疾病。先天性斜颈是 1 例患者的特征。

施马尔布鲁赫等人（1987）描述了一个家庭，其中 3 代的两性成员都患有先天性肌营养不良症。症状出现在儿童早期，如果有的话，进展缓慢。肢体近端肌肉、胸锁乳突肌和胫前肌受到影响。一名患者有斜颈，并且都有跟腱缩短。没有心肌病。肌酸激酶升高，组织学研究显示坏死性肌病伴有明显的再生和异常肌原纤维（ringbinden）和纤维化的形成。莱顿等人（1986）描述了患有先天性肌营养不良症的父女。肌肉活检发现线粒体异常。

梅里尼等人（1994）描述了 2 个早发性、良性、常染色体显性遗传性肌病伴挛缩的家族，并回顾了 6 个先前报道的 Bethlem 肌病家族。在这两个家庭中，都有几起男对男遗传的例子。21 名接受检查的成员中有 15 名被证明患有肌病伴挛缩，尽管其中一些人受到的影响非常轻微，以至于他们认为自己没有症状。肌电图显示肌病模式，神经传导测试正常。CT 扫描意外地显示了椎旁肌肉和相对保留的臀肌的严重脂肪替代。梅里尼等人（1994）表明 Bethlem 肌病的标志是最后 4 个手指的挛缩。超过一半的受试者也存在肘关节挛缩，但严重程度不如 Emery 肌营养不良症。没有心脏或呼吸系统受累。

远山等人（1994）描述了一位患有挛缩和轻度近端无力的受累母女。肌肉活检显示营养不良特征，并有纤维坏死和再生的证据。CT 扫描显示椎旁肌肉体积减少，各种近端肌肉密度低，远端肌肉组织基本正常。远山等人（1994）将他们的病例与 Bethlem 肌病区分开来，因为在肌肉活检中观察到营养不良的变化。然而，Bethlem 病例和这些报道的临床表现相似。

Bethlem肌病显示的近端肌无力分布类似于在常染色体显性肢带肌营养不良中观察到的分布（参见，例如，LGMDD1, 603511）。然而，Bethlem 肌病在两个方面与大多数 LGMD 不同：首先，Bethlem 肌病表现为关节挛缩，最常见于肘部、脚踝和颈部；其次，Bethlem 肌病在儿童早期发病，而大多数显性 LGMD 显示成人发病。现在很明显，Bethlem 肌病是成年期的进行性障碍（Jobsis 等，1999）。许多 Bethlem 肌病患者在 50 岁以后需要坐轮椅，有的死于膈肌麻痹引起的呼吸衰竭（ Haq et al., 1999 ）。

Lampe 和 Bushby（2005）提供了与胶原蛋白 VI 相关的肌肉疾病的综述。挛缩的发展是 Bethlem 肌病的标志。儿童时期各种关节的挛缩可能会出现和消失，但几乎所有患者最终都会出现手指、手腕、肘部和脚踝的屈曲挛缩，这些除了虚弱外，还会导致残疾。Lampe 和 Bushby（2005）描绘了一些 Bethlem 肌病患者可能存在的异常皮肤特征，包括毛囊角化过度、瘢痕疙瘩形成和膝盖上的“香烟纸”疤痕。

▼ 遗传
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Bethlem 肌病以常染色体显性遗传模式经典遗传。然而，瓜兰迪等人（2009）报道了2名无关患者Bethlem肌病谁是要截断的突变和在COL6A2基因中的错义突变的各化合物杂合子（Q819X，120240.0011和R830Q / R843W，120240.0017 ; R366X，120240.0018和D871N，120240.0019，分别地）。两名患者成年后仍能走动，肌肉活检和成纤维细胞研究显示不同程度的异常胶原 VI 微丝形成。瓜兰迪等人（2009）注意到在 Bethlem 肌病中没有报道常染色体隐性遗传，并表明与胶原蛋白 VI 相关的肌病包括一系列严重程度不同的病症。此外，这些患者的研究结果并不支持将纯单倍体不足作为 Bethlem 肌病的致病机制，并表明一些先前报道的患者可能存在第二个遗漏突变。这些患者的基因型发现对遗传咨询具有重要意义。

▼ 测绘
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斯佩尔等人（1995）研究了家族中与Mohire 等人最初报道的Bethlem肌病的联系（1988）。16 名受影响的成员与 10 名未受影响的亲属和 4 名配偶进行了连锁分析。可以排除与 5 号染色体上 7-cM LGMD1A 间隔的连锁。

遗传异质性

在 6 个荷兰家庭中，Jobsis 等人（1996）证明了与染色体 21q22.3 上高度多态性微卫星标记的连锁。观察到标记 PFKL 的最大 2 点对数得分为 6.86，性别平均重组分数为 0.05。一个重组事件被认为排除了胶原蛋白 VI α-1 基因（ 120220 ） 作为候选者。

斯佩尔等人（1996）报告了一个法裔加拿大血统的大家族的连锁分析结果，其中 36 名成员中有 19 名患有 Bethlem 肌病。诊断标准包括四肢近端比远端弱、关节挛缩和儿童在大约 2 至 5 岁时出现症状。由于胶原基因被假定为 Bethlem 肌病对应到 21 号染色体的候选基因，Speer 等人（1996）分析的COL6A3基因（120250） 染色体 2q 上的区域。在 Bethlem 肌病与标记物 D2S345 和 D2S338 之间观察到 Lod 分数为 8.13 和 7.03。对染色体 2 标记的分析允许将疾病基因定位到由 D2S336 和 D2S395 跨越的 17-cM 间隔。荧光原位杂交研究表明 COL6A3 基因位于 D2S336 和 D2S395 之间。斯佩尔等人（1996）报告说，这一发现与Jobsis 等人描述的荷兰家庭的假设一致（1996）和他们报道的家族中，Bethlem 肌病是由 VI 型胶原蛋白不同亚基的突变引起的。九个亲属显示与 21q22.3 上的 COL6A1-COL6A2 簇的遗传连锁，而一个家族显示与靠近 COL6A3 的 2q37 上的标记连锁。

▼ 诊断
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希克斯等人（2008）发现，与胶原蛋白 VI 和位于肌肉基底层的基底膜层析聚糖（HSPG2; 142461 ） 的免疫荧光相比，怀疑患有 Bethlem 肌病的患者的皮肤活检来源的成纤维细胞培养物中的胶原蛋白 VI 的免疫荧光标记高度预测 COL6A 突变样品。在超过 78% 的基因确诊患者中检测到胶原蛋白 VI 的成纤维细胞标记模式异常。在 19 名基因型未知的患者中，成纤维细胞技术提供了 75% 的阳性预测值、100% 的敏感性和阴性预测值，以及 63% 的特异性。

▼ 临床管理
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梅里尼等人（2008）发现，1 个月后，用 2 次分次口服环孢菌素 A 治疗 1 名 Bethlem 肌病患者和 4 名 UCMD 患者导致骨骼肌活检中线粒体功能障碍和细胞凋亡减少。还观察到肌肉再生的细胞迹象。由于时间有限，无法评估临床反应，但该研究提供了原理证明，并表明线粒体功能障碍在该疾病的发病机制中起着关键作用。

▼ 分子遗传学
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在患有Bethlem肌病的亲属中，Jobsis 等人（1996）证明了 COL6A1 基因的突变（ 120220.0001 ）。在来自其他 2 个亲属的受影响成员中，Jobsis 等人（1996）在 COL6A2 基因（ 120240.0001 ） 中发现了一个突变。类似于先天性肌营养不良症中肌营养不良蛋白相关复合物的锚定功能的假定扰动，层粘连蛋白的 α-2 亚基发生突变，这些观察结果向Jobsis 等人提出了建议（1996） Bethlem 肌病的类似机制。

在Merlini 等人先前报道的患有 Bethlem 肌病的意大利家庭的受影响成员中（1994），Vanegas 等人（2002）鉴定了 COL6A1 基因中的杂合剪接位点突变（ 120220.0008 ）。

兰佩等人（2005）对 79 名 Ullrich 先天性肌营养不良症（UCMD; 254090 ） 或Bethlem肌病患者的基因组 DNA 中的所有 3 个 COL6 基因进行了测序，并在 62% 的患者中发现了其中 1 个 COL6 基因的假定突变。一些患者表现出不止一种 COL6 基因的变化，一些 UCMD 患者似乎患有显性而非隐性疾病。兰佩等人（2005）得出的结论是，这些发现可以解释在隐性模型下与 COL6 基因无关的部分或全部 UCMD 病例，并指出本研究中产生的大量 SNP 可能对确定主要表型变异性很重要见于本组疾病。

卢西奥利等人（2005）在 30 名临床诊断为 Bethlem 肌病的无关先证者中，有 16 名发现了 COL6A1 基因的 8 种不同突变；30 名先证者中有 2 名分别在 COL6A2 基因和 COL6A3 基因中发生突变。最常见的 COL6A1 突变是剪接位点突变（ 120220.0006 ）。

在 2 名无关的 Bethlem 肌病患者中，Baker 等人（2007）在 COL6A2 基因（ 120240.0009 ; 120240.0010 ） 中鉴定了 2 个不同的杂合突变。体外研究表明胶原蛋白 VI 的合成和分泌有缺陷。

在 2 名无关的 Bethlem 肌病患者中，Baker 等人（2007）在 COL6A3 基因（ 120250.0005 ; 120250.0006 ） 中鉴定了 2 个不同的杂合突变。

▼ 基因型/表型相关性
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布里纳斯等人（2010）将 49 名因 3 个 COL6A 基因中的 1 个突变导致的肌营养不良症患者分为 3 个临床组：9 名（18%） 具有严重的挛缩表型且从未能够行走，26 名（53%） 具有中度表型并且最初能够走路，但在童年后期往往失去行走能力，14（29%） 的病程较轻，在平均 20 岁时仍能行走。所有患者的成纤维细胞都表现出 COL6A 分泌缺失或减少，细胞内经常滞留，并且水平降低与疾病严重程度增加相关。遗传分析显示整个队列中的突变分布相等：COL6A1 中有 17 个（30%），COL6A2 中有 26 个（46%），COL6A3 中有 13 个（23%）。30 名患者（61%） 具有显性的从头突变，18 名具有隐性突变。14 名患者（28.5%） 具有截短突变。三螺旋结构域之前或之内的纯合截断突变与最严重的表型相关。中度表型与杂合突变相关，导致部分 TH 结构域的跳跃或影响 Gly-XY 结构域的甘氨酸残基。RT-PCR 分析有助于确定剪接位点突变的影响。

VI 型胶原蛋白三螺旋（TH） 域中保守 Gly-XY 基序的取代是 VI 型胶原蛋白肌病中最常见的突变，几乎占所有致病突变的三分之一。巴特菲尔德等人（2013）分析了 194 名在 COL6A1、COL6A2 或 COL6A3 基因的 TH 结构域中具有甘氨酸取代的个体的基因型/表型相关性。该队列包括 97 例新报告的病例和 97 例已发表的病例。在所有 3 个基因中，89% 的突变聚集在第 17 个 Gly-XY 三联体（TH17） 之前的 N 端区域。这个重要的里程碑由 COL6A3 链中的半胱氨酸残基描绘，它们形成稳定四聚体的二硫键。在 Gly-XY 三联体 10-15 的关键区域内发生突变的患者往往比在该关键区域外发生突变的患者具有更严重的表型。然而，相同的甘氨酸取代与严重和轻度表型相关。最常观察到的突变是 COL6A1 基因中的 G284R（ 120220.0012），在 28 例具有可变表型的病例中发现。TH 结构域中的甘氨酸取代在 96% 的病例中占主导地位，而隐性突变往往发生在 TH 结构域的 C 末端。巴特菲尔德等人（2013）得出结论，该区域中甘氨酸取代的聚类不是基于一级序列的特征，而是反映了该域的功能重要性。

▼ 动物模型
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梅纳扎等人（2010）研究了单胺氧化酶（MAO） 在线粒体中产生的活性氧（ROS） 是否有助于肌营养不良症的发病机制。Pargyline 是一种 MAO 抑制剂，可减少 ROS 积累，同时对 Col6a1 -/- 小鼠、Bethlem 肌病和 Ullrich 先天性肌营养不良模型（UCMD; 254090 ） 和 mdx 小鼠（杜氏肌病模型）的营养不良表型产生有益影响。营养不良（ 310200 ）。在 Col6a1 -/- 和 mdx 肌肉中都检测到肌原纤维蛋白的氧化，如通过原肌球蛋白中二硫键桥的形成所探测的（参见191010）。值得注意的是，pargyline 显着降低了 Col6a1 -/- 小鼠的肌纤维细胞凋亡并改善了肌肉力量。梅纳扎等人（2010）得出结论，MAO 在肌营养不良症中具有新的决定性作用，增加了线粒体关键作用的证据，并表明 MAO 抑制的治疗潜力。