眼咽肌营养不良症

有证据表明眼咽肌营养不良（OPMD） 是由染色体 14q11 上编码 poly（A）-binding protein-2（PABPN1; 602279 ）的基因的杂合突变引起的。

▼ 说明
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眼咽肌营养不良（OPMD）是一种常染色体显性遗传的迟发性神经肌肉疾病，其特征是近端肌肉无力、上睑下垂和吞咽困难（Robinson 等人的总结，2006 年）。

▼ 临床特点
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维克多等人（1962）描述了一个患有眼咽肌营养不良症的家族，这是一种常染色体显性遗传疾病，出现在晚年，以吞咽困难和进行性眼睑下垂为特征。已知 3 代中有 9 名成员受到影响。一名受影响的成员也有完全的外部眼肌麻痹和肢带肌肉无力。

Taylor（1915）首次注意到上睑下垂和咽部麻痹的组合，他还评论了该综合征的家族性。海斯等人（1963）成功地找到了 Taylor 的原始家庭，并发现随后 2 代的成员都患有这种疾病。在约翰霍普金斯医院观察到的患有这种疾病的家庭中，肛门和膀胱括约肌也受累（Teasdall 等，1964）。Schotland和 Rowland（1964）报告的家庭可能患有 OPMD；10 名成员出现上睑下垂、眼肌麻痹、吞咽困难、面部、颈部和四肢远端肌肉无力和消瘦。

Morgan-Hughes 和 Mair（1973）研究了 4 名患有他们称之为“眼骨骼肌病”的患者。所有患者都抱怨全身肌肉无力和易疲劳。均表现为双侧上睑下垂伴眼外肌麻痹，面部和胸锁乳突肌无力，四肢弥漫性消瘦。2 名患者吞咽困难，1 名患者有视网膜色素变性。

Scrimgeour 和 Mastaglia（1984）提出在他们研究的美拉尼西亚家族中存在隐性形式的眼咽肌病伴远端肌病。

Knoblauch 和 Koppel（1984）描述了一个来自瑞士东部的家庭，3 代中有 7 人受到影响。双侧上睑下垂和吞咽困难始于第四个十年。

贝彻等人（2001）研究了 1965 年至 2001 年新墨西哥大学医院的门诊记录，并确定了来自 39 个西班牙裔新墨西哥家族的 216 人患有 OPMD。在眼部和咽部肌肉无力的患者中，上睑下垂很可能发生在吞咽困难之前或同时发生。近端肢体肌肉无力和步态异常很常见，发生时间晚于眼部或咽部无力。未检测到预期寿命降低。对来自不同家族的 10 个人的遗传分析揭示了 PABP2 基因中相同的聚丙氨酸三重重复扩增（GCG）9。

高等人（2005）报道了一名 64 岁的马来西亚华裔女性患有 OPMD，她有 6 年的进行性吞咽困难、构音障碍和上睑下垂的病史。据信，她的母亲和哥哥都已故，也受到了类似的影响。先证者的肌肉活检显示随机分布的成角纤维具有边缘空泡。PABPN1 基因的遗传分析在 2 个等位基因中检测到扩增（GCG）9 和正常（GCG）6。高等人（2005）强调这是一个患有 OPMD 的非日本亚裔家庭。

▼ 病机
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Morgan-Hughes 和 Mair（1973）发现眼骨骼肌病患者的肱三头肌活组织检查中含有孤立或成簇的肌纤维和肌浆物质的积累。异常纤维的数量从 18% 到 8% 不等，受影响的纤维数量与症状的严重程度或持续时间无关。电子显微镜显示所有活检样本中的退行性肌纤维变化以及肌细胞线粒体的显着异常。观察到线粒体在嵴内具有层状结晶内含物。一些线粒体较大，嵴之间的面积扩大，一些晶间间隙宽，电子密集。作者表示，在其他形式的肌病中也描述了类似类型的线粒体异常。

Tome 和 Fardeau（1980）在 OPMD 患者的肌纤维核内发现了 8.5 nm 管状细丝的集合，并表明这些细丝是该疾病的特征性形态特征。

保兹纳等人（1991）报告了来自乌兹别克斯坦的一个非德系犹太人的犹太人家庭的发现，该家庭有 4 代受影响的人。肌肉活检标本的电子显微镜检查显示奇异的大线粒体具有异常嵴，但没有核内包涵体。没有看到参差不齐的红色纤维。

宇山等人（1996）描述了 2 个广泛的日本家系的受影响成员的肌肉纤维内相同的核内管丝状包涵体，这些成员隔离迟发性上睑下垂，没有外部眼肌麻痹和吞咽困难。作者认为核内包涵体的存在完全是这种疾病的特异性，而边缘空泡的存在、没有眼肌麻痹或心脏功能障碍是佐证。尽管他们观察到线粒体聚集，但这些细胞器在活检中的外观正常。

由亨廷顿病（HD; 143100 ） 中的聚谷氨酰胺扩增和 OPMD 中 PABP2 基因中的聚丙氨酸扩增导致突变蛋白形成的细胞内淀粉样蛋白样内含物。鲍等人（2004）发现这些疾病之间的进一步相似之处：正如在 HD 中观察到的那样，他们证明 HSP70（ 601113 ） 和 HDJ1 与来自 OPMD 患者的肌肉组织中的 PABP2 聚集体共定位，并且 HSP70 的过表达减少了突变 PABP2 聚集体的形成。

Calado 等人同时使用免疫电子显微镜和荧光共聚焦显微镜（2000）确定 OPMD 特异性核内含物被染色的抗 PABP2 抗体。此外，内含物用针对泛素（见191339）和蛋白酶体亚基的抗体标记，并含有难溶形式的 PABP2 以及聚（A） RNA。作者认为 PABP2 中的聚丙氨酸扩增诱导蛋白质错误折叠和聚集成不溶性包涵体，类似于由 CAG/聚谷氨酰胺扩增引起的神经退行性疾病中的事件，并且在 OPMD 中 PABP2 蛋白中的聚丙氨酸扩增可能会干扰细胞poly（A） RNA 的转移。

阿布贝克等人（2003）报道，OPMD 瞬时转染细胞模型中的蛋白质聚集直接损害了泛素-蛋白酶体途径（UPP） 的功能以及分子伴侣的功能。蛋白酶体抑制剂lactacystin导致蛋白质聚集和毒性显着增加。分子伴侣 HSP40（DNAJB1；604572）和 HSP70（见140559）的过表达抑制了蛋白质聚集和毒性，并且携带聚丙氨酸扩增的突变 PABPN1 蛋白的聚集（PABPN1-ala17；见602279）与毒性成正比。该细胞模型中分子伴侣的共表达增加了 PABPN1-ala17 的溶解度和转染细胞的存活率。

▼ 遗传
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Victor 等人报道的家族中眼咽肌营养不良症的遗传模式（1962）与常染色体显性遗传一致。

▼ 测绘
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通过对一组同质 OPMD 家族的连锁分析，Brais 等人（1995）在染色体 14q11.2-q13 的 5-cM 片段内确定了一个假定的疾病基因座。在 3 个法裔加拿大家庭与内含子心脏 β-肌球蛋白重链基因标记（MYH7; 160760 ）连锁时，在 theta = 0.03 时获得了 14.73 的最大 2 点对数得分。布雷斯等人（1995）提出 MYH7 基因或相邻的 MYH6 基因（ 160710 ） 可能是这种疾病的突变位点。

特等人（1997）报道了 OPMD 具有德国血统的澳大利亚亲属。连锁分析支持之前对 14q 的分配。重复扩增的研究发现一个 CAG 三核苷酸重复与疾病不共分离。

▼ 分子遗传学
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布雷斯等人（1998）发现患有 OPMD 的患者具有编码聚丙氨酸束的野生型（GCG）6 重复序列扩展到病理性（GCG）8-13（ 602279.0001 ）。此外，在 2% 的人群中发现了（GCG）7 等位基因（ 602279.0002 ），与多态性一致。为（GCG）9 突变和（GCG）7 多态性复合杂合子的患者具有更严重的表型（GCG）7 等位基因的纯合性导致常染色体隐性 OPMD。布雷斯等人（1998）得出结论，（GCG）7 等位基因是多态性的一个例子，它可以作为显性表型的修饰符或隐性突变。作者假设聚丙氨酸束的病理性扩张可能导致突变的 PABP2 寡聚体在细胞核中积累为细丝包裹体。

在患有 OPMD 的女性中，Robinson 等人（2006）在 PABPN1 基因（G12A; 602279.0003 ） 中发现了一个杂合错义突变，该突变产生了 13 个丙氨酸密码子的连续序列，这是常见三重重复扩增突变中疾病的原因。该妇女在 61 岁时发病，并报告有 5 名家庭成员受到影响。

▼ 基因型/表型相关性
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布雷斯等人（1998）发现，与对照组相比，作为（GCG）9 扩增杂合子携带者的 OPMD 患者吞咽冰水的时间更长。三名（GCG）9 扩增纯合子的患者在 30 多岁时吞咽时间较慢，疾病发作较早。4 名（GCG）9 突变和（GCG）7 多态性复合杂合的患者在发病时表现出平均年龄，但吞咽时间减慢最严重。

▼ 群体遗传学
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Barbeau（1966）表明，所有众多报道的法裔加拿大人病例都可以追溯到 1600 年代从法国移民的单一祖先。通过谱系重建，Brais 等人（1999）证明，法国加拿大 OPMD 患者中扩增的（GCG）9 PABPN1 等位基因可能是 1648 年由 3 位法国姐妹引入的。

De Braekeleer（1991）估计魁北克省 Saguenay-Lac-Saint-Jean 地区的频率超过 1/7,500。布雷斯等人（1998）引用了估计 OPMD 突变频率的数据：魁北克省为千分之一，法国约为 200,000 分之一，居住在以色列的布哈拉犹太人为 700 分之一。

布鲁门等人（2000）在来自 8 个不相关的 OPMD 家庭的 23 名布哈拉犹太患者中发现了一个共同的（GCG）9 扩展的 PABPN1 等位基因和一个共享的单倍型。这种突变很可能在公元 13 或 14 世纪期间出现或被引入人口中，当时特定的犹太人口在布哈拉或撒马尔罕定居。

罗德里格斯等人（2005）发现 21 个患有 OPMD 的乌拉圭家庭的受影响成员具有扩展的（GCG）11 PABPN1 等位基因。单倍型分析表明建立者效应，估计（GCG）11 等位基因在 37 至 53 代中。该疾病等位基因很可能是在 18 至 19 世纪从欧洲移民期间由加那利岛定居者家庭带到乌拉圭的。祖先突变可能起源于 10 世纪和 14 世纪之间的旧世界欧洲。

▼ 动物模型
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日野等人（2004）产生表达人 PABPN1 基因的转基因小鼠。用 10-丙氨酸拉伸表达正常 PABPN1 的转基因小鼠品系没有表现出肌病变化，而用 13-丙氨酸拉伸表达高水平扩增的 PABPN1 的转基因小鼠品系表现出明显的肌病表型，尤其是在老年时。后者小鼠的病理学研究揭示了由聚集的突变人类 PABPN1 产物组成的核内包涵体。一些 TUNEL 阳性细胞核显示在退化纤维周围和坏死肌纤维病变中的簇中。肌病改变的程度在眼睑和咽部肌肉中更为明显，四肢肌无力从易疲劳性测试中可见一斑。在转基因小鼠肌肉中，核内含物似乎随着年龄的增长逐渐形成，至少在 1 周龄后。

在 COS-7 细胞中，Davies 等人（2006）发现海藻糖（TREH; 275360 ） 通过重复扩增减少了突变体 PABPN1 的聚集体形成和毒性。向 OPMD 转基因小鼠口服海藻糖可减轻肌肉无力，减少聚集体的形成，并减少骨骼肌中凋亡细胞核的数量。海藻糖被认为通过结合和稳定部分折叠的聚谷氨酰胺蛋白来发挥作用。研究结果表明，减少聚集的疗法可能是治疗 OPMD 的有效方法。

查蒂尔等人（2009）注意到体内抗体是经过修饰以在细胞内表达并靶向亚细胞位置中的特定抗原的抗体。它们通常是通过人工连接抗体重链和轻链的可变域而产生的。骆驼科的哺乳动物，包括美洲驼，会产生天然的单链抗体，这些抗体经过工程改造结合了单链、小尺寸和非常稳定的优点。使用 OPMD 的果蝇模型，作者展示了美洲驼体内针对 PABPN1 的效率。在肌肉核中表达的 6 个抗 PABPN1 体内，3F5 体内是果蝇中 OPMD 肌肉变性的强抑制因子，导致几乎完全挽救。3F5 体内表达影响 PABPN1 聚集并恢复肌肉基因表达。

特洛莱特等人（2010）使用 OPMD（A17.1） 的转基因小鼠模型进行转录组学研究，并结合该模型在 3 个时间点的详细表型特征。转录组学分析揭示了 A17.1 小鼠中的大量基因失调，其中包括与肌肉萎缩相关的通路的显着失调。三分之一的进行性基因也与肌肉萎缩有关。该小鼠模型中骨骼肌的功能和组织学分析证实了与肌肉力量降低相关的严重和进行性肌肉萎缩。此外，A17.1 小鼠的肌肉萎缩仅限于快速糖酵解纤维，其中包含大量核内包涵体。比目鱼肌，尤其是氧化纤维，即使它们含有核内包涵体，也没有受到影响，尽管程度较低。作者得出结论，在该 OPMD 模型中存在肌肉萎缩的纤维类型特异性。