脑皮克病

Pick 病属于一类称为额颞叶痴呆（FTD；参见600274 ）的神经退行性疾病，可由染色体 17q21 上MAPT 基因（ 157140 ）的杂合突变引起. Pick病的一些病例是由染色体14q24上早老素1基因（PSEN1；104311）的杂合突变引起的。

▼ 说明
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Pick 病是指神经病理学发现“Pick 小体”（嗜银、神经元内包涵体）和“Pick 细胞”（增大的神经元）。大脑皮克病的临床相关性包括额颞叶痴呆，包括 FTD 的行为变异、语义性痴呆和进行性非流利性失语症（Piguet 等人的总结，2011 年）。

Kertesz（2003）建议使用术语“Pick complex”来表示 FTD、原发性进行性失语（PPA）、皮质基底节变性（CBD）、进行性核上性麻痹（ 601104 ） 和 FTD 与运动神经元疾病的重叠综合征。他指出，额颞叶痴呆也可称为“临床皮克病”，“皮克病”一词应仅限于皮克氏体的病理表现。

▼ 临床特点
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Munoz-Garcia 和 Ludwin（1984）研究了 6 例散发性痴呆伴脑叶萎缩和神经元胞质包涵体。他们根据皮层下结构的参与、包涵体的分布和组织化学、免疫化学和超微结构特征以及可能的发病年龄识别出两种类型。没有提及家族事件。

德马特等人（2004）报告了一名 54 岁的患者，他有 2 年的人格和行为改变史，包括主动性丧失、冷漠、情绪迟钝和额叶去抑制。脑部 MRI 显示额叶和颞叶严重的皮质和皮质下萎缩。这种疾病一直发展到 62 岁时死亡。神经病理学检查显示严重的神经元丢失和卵形 tau 阳性嗜银神经元内包涵体，与 Pick 小体一致。未检测到β-淀粉样蛋白（见APP；104760）斑块。四名同胞受到影响；1 人明显受到影响，另外 3 人表现出早发性认知能力下降的迹象。

皮格等人（2011）回顾性分析了 21 名神经病理学诊断为 Pick 病的患者的临床特征。没有人有这种疾病的家族史。发病年龄42～70，平均60岁。发病至死亡时间2～16年，平均9年。6 名患者存活超过 12 年。在就诊时，13 名（62%） 的临床诊断为行为变异型 FTD，8 名（38%） 患有语言变异型 FTD，其中 4 名患有进行性非流畅性失语症（PNFA），3 名患有语义性痴呆，1 名患有全面性失语症特征。语言变异 FTD 患者的病程明显更长。行为变异型 FTD 的特征是不同程度的执行功能障碍、僵硬、注意力不集中、坚持不懈和记忆力缺陷。具有语言变异表型的患者表现出命名、理解和言语受损，很少有执行或记忆缺陷，但大多数保留了认知和社交技能。一名患者有视觉建设障碍。与语言变异组相比，行为变异组在额上皮层和颞下皮层的皮克体较少。否则，各组之间的 Pick 体或神经元密度测量没有差异。然而，统计主成分分析表明，行为变异的特征在于整体 Pick 体密度测量以及齿状回和海马 CA1 区域的神经元丢失，而语言变异则受到 Pick 体密度降低和神经元丢失的影响在颞叶，以及齿状回的神经元丢失。数据表明，包含 Pick 小体的神经元可能是神经变性的目标。这 21 名患者是从近 250 名 FTLD 病例中确定的，表明 Pick 病很少见。

病理结果

中村等人（1994）使用抗体染色来证明 Pick 小体中存在网格蛋白轻链 a 和 b，以及神经丝、驱动蛋白和突触素。他们认为这表明轴突转移受损。Yasuhara 等人（1995） 通过免疫组织化学检查了 Pick 病大脑中已知与阿尔茨海默病（AD; 104300 ） 病变相关的抗原的表达，发现大多数标记阿尔茨海默病细胞内神经原纤维缠结的抗体与 Pick 小体反应。此外，他们还描述了 Pick 病中的 2 种神经胶质异常：海马齿状筋膜中的神经胶质纤维缠结和补体蛋白 C4D 颗粒。

法雷尔等人（1995）证明载脂蛋白 E（ 107741 ） ε-4 等位基因的数量与 Pick 病的发病年龄呈负相关。他们的结果表明，ε-4 可能是痴呆症的易感因素，而不是专门针对阿尔茨海默病的易感因素。

Dickson（2001）回顾了与他们所谓的“经典”Pick 病相关的大体、微观和生化病理学。大体结果包括局限的肺叶萎缩、扩张的心室和衰减的、柔软的皮质下白质。显微镜下，皮质中存在大锥体神经元丢失、弥漫性海绵组织增生和神经胶质增生。在皮层的各个区域和层中发现了“挑细胞”，即充满颗粒丝状物质的膨胀神经元和“挑体”，即圆形的两性神经元包涵体。生化分析表明，“皮克体”由包含异常形式的 tau 蛋白（MAPT; 157140 ）的直的和扭曲的细丝组成。

朱卡列娃等（2002）使用生化、免疫组织化学和超微结构方法来表征 14 个散发性 Pick 病脑中的病理性 tau 异构体组成。他们发现，微管结合的 3-重复（3R） 和 4-重复（4R） 亚型都存在于不同大脑区域的灰质和白质中，尤其是皮质和海马体。具体而言，7 例主要为病理性 3R 异构体，4 例为 3R 和 4R 异构体混合，3 例主要为 4R 异构体。孤立的 tau 丝主要是直的，但也存在扭曲形式。尽管这些病例具有相似的临床和神经病理学特征，但异常 tau 的生化特征是多种多样的。

Van Leeuwen 等人（2006）在阿尔茨海默病以及其他 MAPT 相关痴呆症的神经病理学标志内检测到异常移码蛋白 APP+1 和 UBB+1（UBB; 191339 ），包括 Pick 病、进行性核上性麻痹和不太常见的额颞叶痴呆。Van Leeuwen 等人（2006）假设 APP+1 和 UBB+1（代表蛋白酶体功能缺陷）的积累会导致各种形式的痴呆症。

猎鹰等人（2018）确定来自 Pick 病患者的 tau 细丝由 3R tau 的残基 lys254-phe378 组成，其折叠方式与阿尔茨海默病中的 tau 细丝不同，从而确定了组装 tau 的构象异构体的存在。在 Pick 病患者的细丝中观察到的 tau 折叠解释了 3R tau 在 Pick 小体中的选择性掺入，以及相对于阿尔茨海默病 tau 细丝的磷酸化差异。猎鹰等人（2018）得出的结论是，他们的研究结果表明 tau 如何在不同疾病的人脑中采用不同的折叠，这是了解分子构象异构体形成和遗传的重要步骤。

▼ 遗传
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Schenk（1959）对一个患有皮克病（肺叶萎缩）的家庭进行了随访，最初由Sanders 等人研究（1939）。在显性遗传模式中发现了另外十个病例。Groen 和 Endtz（1982）报道了这个荷兰家庭的另一个后续行动。新增病例5例，第四代1例，第五代4例。该亲属包括 25 名临床诊断为 Pick 病的人，其中 14 人经尸检证实，另外 7 名被认为可能诊断的人。受影响的人跨越6代。工作人员评估了 12 名有风险但没有临床症状的人的脑电图和 CT 扫描的价值。12 人中有 4 人发现额叶萎缩；其中之一，皮克病在调查一年后出现临床表现。Groen 和 Endtz（1982）讨论了 2 代或更多代患有该病的家族的其他报告以及对其他 3 个家族的未发表观察结果。Heutink 等人（1997）争辩说，桑德斯等人研究的家庭（1939）、Schenk（1959）和Groen 和 Endtz（1982）不应被视为遗传性 Pick 病的病例，因为在该家族的任何尸检标本中都没有经过组织病理学证实的 Pick 尸体。这些家庭后来被定性为患有额颞叶痴呆（Hutton et al., 1998）。

▼ 诊断
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鉴别诊断

莫里斯等人（1984）指出阿尔茨海默病和皮克病不能仅根据临床原因一致区分，推定诊断必须通过尸检来确保。神经病理学分离通常不难，因为阿尔茨海默病的特征是弥漫性脑萎缩，伴有神经炎斑块和神经原纤维缠结，而 Pick 病则表现为大叶或局限性萎缩、Pick 细胞和 Pick 包涵体，但无斑块和缠结。

Heutink 等人（1997）考虑了Sanders 等人报道的大荷兰家庭（1939）、Schenk（1959）和Groen 和 Endtz（1982）患有遗传性额颞叶痴呆，与染色体 17q21-q22 上的标记连锁。事实上，他们指出，Pick 病可能被认为是较大类别的额颞叶萎缩症的一个亚型，其特征在于 Pick 小体的组织学存在。他们进一步指出，不同程度的额叶萎缩的存在于去抑制-痴呆-帕金森-肌萎缩复合物（所有病例600274）和Neumann的渐进皮质下神经胶质增生（221820），两者也显示与 17q21-q22 上的标记的连锁，并且可能是等位基因疾病。

科林格等人（1994）探讨了匹克病和非阿尔茨海默型（FLD） 额叶变性痴呆可能是朊病毒病的变体的可能性。在Groen 和 Endtz（1982）报告的家族中，他们找不到朊病毒基因突变的证据（ 176640 ）。在一个患有 FLD 的瑞典家庭中也是如此（之前由Gustafson（1987）和Brun（1987）报道））; 3代的10名成员同样受到人格和行为恶化、缺乏关心和去抑制的影响。后来有陈词滥调和回声的变化。三个神经病理学研究的病例显示严重的额叶萎缩，伴有神经元丢失和浅表额叶皮质层的神经胶质增生。

▼ 分子遗传学
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在 30 例经病理证实的 Pick 病中，Pickering-Brown 等人（2000）在 2 名无关患者的 tau 基因中发现了 2 个突变：G389R（ 157140.0011 ） 和 K257T（ 157140.0014 ）。携带 G389R 突变的患者在 32 岁时表现为健忘、攻击性和个人卫生能力下降的智力下降，并在 37 岁时发展至死亡。 两个病例的病理检查均显示额叶皮质严重萎缩和神经元丢失具有许多 tau 免疫反应性神经元内含物。在体外，G389R突变使tau促进微管组装的能力降低了25%～30%，K257T突变使tau促进微管组装的能力降低了70%。

Neumann 等在临床上以 52 岁开始认知和行为能力迅速下降，病理学上表现为严重的时间萎缩和 Pick 包涵体和 Pick 细胞为特征的 Pick 病患者（2001）在 MAPT 基因（K369I; 157140.0015 ） 的外显子 12 中发现了突变。K369I 突变导致微管组装率降低 90%，作者提出游离突变 tau 可能异常组装，导致病理变化。

在 34 例经病理证实的经典 Pick 病中，Morris 等人（2002）发现与 215 个对照相比，tau H2 单倍型或 H2/H2 基因型频率之间没有差异。在分析完整 tau 序列的 22 例病例中，未发现 tau 基因突变，因此作者得出结论：“总的来说，Pick 病是一种散发性疾病，并非由 tau 突变引起。”

在患有 Pick 病的家庭成员中，Dermaut 等人（2004）在 PSEN1 基因（ 104311.0027 ） 中发现了一个突变。

▼ 动物模型
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Lee 和 Trojanowski（2001）产生了在 CNS 神经元中过度表达最短人脑 tau 异构体的转基因小鼠。小鼠出现神经元丝状 tau 内含物的年龄依赖性积累，并伴有神经变性、神经胶质增生和 tau 蛋白异常，类似于人类 tauopathies。