MARINESCO-SJOGREN综合征

Marinesco-Sjogren 综合征（MSS） 是由染色体 5q31 上SIL1 基因（ 608005 ）的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明
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Marinesco-Sjogren 综合征是一种常染色体隐性遗传疾病，主要特征是先天性白内障、小脑共济失调、肌病导致的进行性肌肉无力和精神运动发育迟缓。其他特征包括身材矮小、高促性腺激素性性腺功能减退症和由于肌肉无力导致的骨骼畸形。MSS 在遗传上不同于先天性白内障、面部畸形和神经病（CCFDN; 604168 ），后者是由染色体 18q23 上CTDP1 基因（ 604927 ）的突变引起的，尽管这两种疾病有一些重叠的特征，包括先天性白内障、迟发性精神运动发育和共济失调。CCFDN 的主要区别特征是存在周围神经病变、面部畸形和微角膜。Lagier-Tourenne 等人，2003 年）。

▼ 临床特点
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小脑性共济失调、先天性白内障以及躯体和智力发育迟缓是 MSS 的主要特征。改变等（1962）建议命名为“遗传性少膈小脑变性”。Garland 和 Moorhouse（1953）发表了一个引人注目的谱系。Todorov（1965）在一个将近 5 岁的男孩身上发现脑部病变几乎完全局限于小脑，小脑显示出大量的皮质萎缩。许多剩余的浦肯野细胞被空泡化或双核化。

Skre 和 Berg（1977）在 2 个亲属中观察了 10 名 Marinesco-Sjogren 综合征患者，其中 9 人也有性腺机能减退。

Wertelecki（1986）的观察结果还表明，高促性腺激素性性腺功能减退症的关联是 MSS 基因的多效性表现。

在阿拉巴马州西南部的一个近交三种族（印度、黑色、白色）分离株中，Wertelecki（1986）发现高促性腺激素性性腺机能减退是观察到的许多病例中的常见特征。在同一个近交组中，Superneau 等人（1987）发现进行性肌肉无力、肌张力减退和萎缩是主要症状之一。所研究的 17 名患者中，大多数患者的血清肌酸激酶（CK） 水平升高，肌肉活检显示肌病变化。2 名幼儿出现明显的肌病，表明肌病是早期征兆。

沃克等人（1985）提出 MSS 可能是一种溶酶体贮积症。在来自 2 个不同家族和种族的 4 名患者中，他们通过电子显微镜发现了许多含有轮状层状或无定形包涵体的扩大溶酶体。

小宫山等人（1989）报告说，2 个家庭的 4 名成年患者中有 3 名变得“不能行走”，因为缓慢进行性肌肉无力而不是小脑共济失调。这 4 名患者的其他临床特征是 MSS 的典型特征：婴儿期双侧白内障、智力低下、严重小脑萎缩、多种骨骼异常（鸽胸、脊柱后凸、扁平足外翻）和高促性腺激素性性腺功能减退症。肌电图显示肌病模式，血清肌酸激酶轻度升高。肌肉活检显示慢性营养不良性改变。塔奇等人（1991）描述了一名受影响的 2 岁女孩肌肉的组织学变化。

齐默等人（1992）描述了 6 名相关患者的骨骼肌和结膜的光镜和电子显微镜检查结果。4 例患者骨骼肌最突出的特征是广泛的神经源性萎缩，伴有明显的萎缩肌纤维群。结膜活检显示成纤维细胞中溶酶体的数量显着增加。佐佐木等人（1996）描述了一名 11 岁男孩骨骼肌的光镜和电子显微镜发现。电子显微镜显示自噬空泡与髓样体以及与核相关的独特致密膜结构，其似乎不是源自核膜。作者认为它可能来自致密的肌浆网，因为它的电子密度很厚。

法拉等人（1997）在科威特的一个近亲贝都因人家庭的 2 兄弟身上发现了 MSS。兄弟二人二十多岁。两人都有异常短的外侧 3 跖骨，这一特征在其他健康家庭成员中不存在。两者都表现出高促性腺激素性性腺功能减退症的特征。

Lagier-Tourenne 等人（2003）报告了 2 个分别具有土耳其和挪威血统的近亲家庭，他们患有 MSS。土耳其家庭的姐妹和兄弟因发育不良、头围减小、精神运动延迟、肌张力减退以及明显的共济失调步态和肢体共济失调被转诊到神经儿科诊所。疾病进展的特征是分别在 4.5 岁和 6.5 岁时发生双侧白内障，以及继发于严重肌张力减退和肌肉无力的骨骼畸形。脑部 MRI 显示孤立的显着小脑萎缩，主要影响蚓部。每个病例的肌肉活检均显示肌病变化。

Slavotinek 等（2005）报道了一名患有白内障、共济失调、进行性小脑萎缩、发育迟缓、癫痫、肌张力减退和感觉运动神经病的 5 岁男性病例，与 MSS 的诊断一致。他也有轻度颅面畸形，包括多毛症和同瞳症，深陷的眼睛有内眦褶皱，人中平坦，上颚高，拇指短，第一和第二脚趾之间的鞋带间隙很大。

在 2 个芬兰家庭的 4 名成员中，Herva 等人（1987）描述了一种脑肌肉综合征，作者认为它与 MSS 不同。所有患者均以婴儿肌张力减退为主要表现。在学龄期，共济失调、白内障和智力低下变得明显。CT扫描显示小脑萎缩。肌肉活检显示肌病变化，伴有空泡变性和明显的脂肪组织增生。电子显微镜显示髓鞘小体和自噬泡。这些患者后来被Anttonen 等人报道（2005）拥有 MSS（ Anttonen, 2006 ）。

安东宁等人（2005）总结了典型 MSS 的临床特征。由于小脑萎缩伴浦肯野和颗粒细胞丢失导致小脑共济失调是 MSS 的标志。肌病的特征是脂肪和结缔组织显着替换肌肉、纤维大小变化、肌纤维萎缩和坏死、边缘空泡以及电子显微镜下具有膜状螺旋的自噬空泡。其他主要特征包括双侧白内障、高促性腺激素性性腺功能减退症和轻度至重度智力低下。骨骼异常、身材矮小、构音障碍、斜视和眼球震颤是常见的表现。

长谷川等人（2014）报道了一名 14 个月大的日本男孩患有 MSS。在没有机会性或复发性感染的情况下，他有轻度的全面发育迟缓、眼球震颤、小脑萎缩和低血清 IgG 和 IgA。全外显子组测序确定了 SIL1 基因（ 608005.0008 ）中的纯合截短突变。对患者来源的淋巴母细胞的研究表明，SIL1 表达显着降低，EIF2A（ 609234 ） 的磷酸化增加，表明 ER 应激增加，Hasegawa 等人（2014）假设可能阻碍了 ER 中免疫球蛋白的正确组装。该患者是 9 名具有神经退行性特征和低丙种球蛋白血症的个体的一员，他们接受了全外显子组测序。该报告表明，全外显子组测序会导致不可预测的分子诊断和意外的临床特征。

▼ 测绘
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Lagier-Tourenne 等人通过在 2 个具有 MSS 的大型近亲家庭中进行纯合子映射，其中 1 个来自土耳其，1 个来自挪威（2003）将 MSS 基因座定位到染色体 5q31。与跨越 9.3-cM 间隔的 D5S1995-D5S436 单倍型的连锁获得了土耳其系谱的最大 lod 分数为 2.9，挪威系谱的最大对数分数为 5.6，theta = 0.0。

▼ 分子遗传学
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在一个芬兰家庭中，Anttonen 等人（2005）证实了疾病表型与 5q31 的联系；减数分裂和历史重组定义了一个 3.52-Mb 的区域，在芬兰 MSS 个体中具有共享的单倍型。进一步的研究将该区域缩小到 1.98 Mb，排除了基因 SAR1B，也称为 SARA2（ 607690 ），该基因已被建议作为候选基因。安东宁等人（2005）根据组织表达或预测功能，从 1.98-Mb 区域中选择基因进行测序。他们在所有患有 MSS 的芬兰人的 SIL1 基因（ 608005.0001 ） 的外显子 6 中发现了一个纯合的 4 核苷酸重复序列，506_509dupAAGA 。Herva 等人此前曾报道过三名芬兰患者（1987）（安东宁，2006 年）。两个患有 MSS 的瑞典个体和一个芬兰父系祖先在 506_509dupAAGA 突变和内含子 6（ 608005.0003 ） 中的供体剪接位点突变方面是复合杂合的。总之，在 SIL1 中发现了 4 个与疾病相关的、预测的功能丧失突变，其编码热休克蛋白 70（HSP70） 分子伴侣 HSPA5（ 138120 ）的核苷酸交换因子。这些数据以及 SIL1 和 HSPA5 组织表达的相似时空模式表明，SIL1-HSPA5 相互作用和蛋白质折叠受到干扰是 Marinesco-Sjogren 综合征的主要病理。

森德雷克等（2005）同样在 3 个具有典型 MSS 的小近亲家族中使用纯合子作图来缩小 5q31 上的关键连锁区域，并在患有 Marinesco-Sjogren 综合征的个体中确定了 SIL1 中的 9 个不同突变。MSS 的遗传异质性通过他们未能在其他 4 名典型 MSS 个体中观察到 SIL1 突变来证明。5 名非典型 MSS 患者未检测到突变，没有肌病，但表现出很少描述的特征，如周围神经病变、微角膜、视神经萎缩和脑白质改变。森德雷克等人（2005）将 Marinesco-Sjogren 综合征定义为一种内质网功能障碍疾病，并认为该细胞器在多系统疾病中起作用。

阿古利亚等人（2000）报道了 2 名患有 MSS 和乳糜微粒潴留疾病的意大利兄弟（CMRD; 246700 ）。在这些患者中，Jones 等人（2003）确定了 SAR1B 基因（ 607690.0006 ） 中的突变，负责 CMRD，Annesi 等人（2007）在 SIL1 基因（ 608005.0004 ） 中发现了一个突变，它负责 MSS。研究结果表明，由于 2 个不同基因的突变，患者患有 2 种不同的疾病，而不是导致两种疾病的单个基因缺陷。

在患有 Marinesco-Sjogren 综合征的 5 个家庭的受影响成员中。安东宁等人（2008）在 SIL1 基因中鉴定了 4 个新的纯合突变（参见，例如，608005.0007和608005.0008）。尽管严重程度有所不同，但所有人都具有小脑萎缩和共济失调、白内障、智力低下和某种形式的肌病的典型特征。在具有相似表型的 SIL1 阴性患者中，Anttonen 等人（2008）排除了 HSPA5（ 138120 ）、HYOU1（ 601746 ） 和 AARS（ 601065 ） 基因中的突变。

在 3 名患有 Marinesco-Sjogren 综合征的日本同胞中，Takahata 等人（2010）确定了 SIL1 基因中 2 个缺失的复合杂合性：5-bp 缺失（598delGAAGA; 608005.0009 ） 和 58-kb 缺失（ 608005.0010 ），两者都在外显子 6 中。每个未受影响的亲本都是 1 个杂合缺失。标准 PCR 测序方案未检测到 58-kb 缺失，仅在阵列比较基因组杂交和定量 PCR 分析后发现。高畑等人（2010）建议，一些未发现突变的 MSS 患者应筛查 SIL1 基因中的较大缺失。3 例患者均有白内障、共济失调、肌张力减退、肌病、痉挛、智力低下和骨骼畸形。

▼ 群体遗传学
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安海姆等人（2010）在来自法国阿尔萨斯的 102 名患者中发现 MSS 是常染色体隐性小脑性共济失调的第四大常见形式。在可以确定分子诊断的 57 名患者中，3 名受 MSS 影响。FRDA（ 229300 ） 是最常见的诊断，在 57 名患者中的 36 名中发现，AOA2（ 606002 ） 是第二常见的诊断，在 7 名患者中发现，共济失调-毛细血管扩张症（AT; 208900 ） 是第三大最常见的诊断，发现在 4 名患者中。在 3 名患者中发现了Ataxia-oculomotor apraxia-1（AOA1; 208920 ）。

▼ 历史
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超诺等人（1985）指出了 1904 年匈牙利医学文献中报道的这种综合征的描述。

Chudley（2003）提供了 Georges Marinesco（1863-1938） 的传记草图。