肉碱缺乏症

原发性全身性肉碱缺乏症（CDSP） 是由染色体 5q31 上SLC22A5 基因（ 603377 ）的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明
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原发性全身性肉碱缺乏是由于肌肉、心脏、肾脏、淋巴母细胞和成纤维细胞中表达的高亲和力肉碱转运蛋白的缺陷。这导致骨骼肌和心肌中的脂肪酸氧化受损。此外，肉碱的肾脏消耗导致低血清水平和通过被动扩散减少肝脏对肉碱的摄取，这会损害生酮（Lamhonwah 等，2002）。如果早期诊断，该疾病的所有临床表现都可以通过补充肉碱完全逆转。然而，如果不及时治疗，患者将发展为致命的心力衰竭（Shibbani 等人的总结，2014 年）。

另见肌病性肉碱缺乏症（ 212160 ），仅限于骨骼肌。

▼ 临床特点
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卡帕蒂等人（1975）报告了一名 11 岁男孩全身性肉碱缺乏症，该男孩曾反复出现肝和脑功能障碍以及肌肉发育不良。10 岁时出现明显的虚弱。在肌肉中发现脂质过多，尤其是 I 型纤维。骨骼肌、血浆和肝脏中存在明显的肉碱缺乏症。口服替代疗法导致临床改善并将血浆中的肉碱水平恢复到正常水平，但在肝脏或肌肉中则没有。

查波伊等人（1980）报道了一名 3.5 岁男孩，他在 3 个月大时出现嗜睡、嗜睡、低血糖、肝肿大和心脏肿大的急性发作。他患有与血浆、肌肉和肝脏中肉碱减少相关的低酮性低血糖症（均低于正常值的 5%）。口服肉毒碱超过 6 个月的长期治疗导致肌肉力量增加、心脏大小显着减小、心肌病缓解、血浆和肌肉中肉碱水平的部分补充以及肝脏中的完全补充。

特里普等人（1981）报道了一名心肌病患者全身性肉碱缺乏症。

瓦伯等人（1982）描述了一个患有心脏肥大、充血性心力衰竭和骨骼肌无力的 3.5 岁男孩。一位兄弟死于心力衰竭。先证者的肌肉和血浆肉碱分别降至正常平均值的 2% 和 10%。肉碱治疗解决了心脏病和肌肉无力。血浆肉碱浓度随着治疗而增加，但尿肉碱排泄量也增加了正常值的 30 倍，表明肾肉碱重吸收存在缺陷。

松石等人（1985）描述了 2 位日本兄弟患有脂质储存肌病和肥厚型心肌病。他们的发育里程碑是正常的，直到 3 岁时下肢轻度无力变得明显。骨骼肌和血清中的肉碱减少。用左旋肉碱治疗导致显着的临床改善。

特里姆等人（1988）描述了一名患有酮症性低血糖症的女婴，她在肾脏、肌肉和培养的成纤维细胞中存在严重的肉碱转运缺陷。尿肉碱含量增加，但血浆含量低。肉碱在组织中的浓度通常比血浆中的浓度高 20 到 40 倍，这是由跨质膜的大钠梯度驱动的载体介导的转运过程。肉碱转运系统已被确定可能与肉碱的肾脏保护有关。尽管当血浆肉碱水平升高至正常时，该患者肝脏中的肉碱缺乏可以得到纠正，但肌肉中的肉碱缺乏并未得到纠正，这表明肌肉中存在转移缺陷，但肝脏中不存在。相同的缺陷可能存在于瓦伯等人（1982），虽然该病例中出现的问题是从 2 岁开始的进行性心肌病和慢性肌肉无力，但不伴有低血糖发作，并通过肉碱治疗逆转。埃里克森等人（1988）报道了一名患有肉碱缺乏症和肌病的女孩的成纤维细胞中肉碱水平非常低，她可能与Treem 等人的患者有相同的缺陷（1988）。

斯坦利等人（1991）检查了 15 名存在肉碱摄取缺陷的婴儿和儿童的表现特征。进行性心肌病，伴或不伴慢性肌无力，是最常见的表现；中位发病年龄为 3 岁。其他患者在心肌病变得明显之前的前 2 年出现空腹低血糖发作。在成纤维细胞和白细胞中可证明肉碱摄取缺陷；该缺陷似乎也表现在肌肉和肾脏中。在父母中，血浆肉碱浓度和肉碱摄取率介于受影响患者和正常对照之间，与常染色体隐性遗传一致。斯坦利等人（1991） 强调早期识别和治疗高剂量口服肉碱可以挽救生命。

肖吉等人（1998）报道了一位日本肉碱缺乏女孩，7岁时开始间歇性主诉易疲劳、呕吐和腹痛，8岁时首次入院。她有不明原因的发烧、虚弱、呼吸不规则和心动过缓，并陷入昏迷。她被发现有肝肿大和肌肉无力。超声心动图显示左心室肥厚，左心室收缩功能正常。静脉输注葡萄糖后症状逐渐减轻，并在几天内消失。然而，高氨血症和血清中极低的肉碱浓度并没有通过治疗得到缓解。通过使用来自先证者及其父母的培养的皮肤成纤维细胞在体外评估肉碱摄取。这是先证者' Reye 样综合征的第一集。没有婴儿猝死综合征、Reye 综合征或不明原因的神经痛、心脏或肌肉疾病的家族史。

Marques（1998）报道了一名 6 岁的中国女孩，其父母为非血缘，因扩张型心肌病出现急性心力衰竭。通过对成纤维细胞培养物的肉碱摄取测定证实了质膜肉碱转运蛋白的缺陷。她对肉碱治疗有很好的反应。

根津等人（1999）报道了一名 5 岁男孩全身性肉碱缺乏症。他有反复发作的 Reye 综合征，包括脑病、高氨血症、肝酶升高和肝脂肪变性。他在出生后的头 2 年曾发生过低血糖。口服肉碱防止进一步发作。

拉姆洪瓦等人（2004）报道了一名 3 岁沙特阿拉伯女孩，其父母是近亲出生，她在 6 个月时出现反复呼吸道感染。她患有扩张型心肌病，低渗，并表现出轻度的粗大运动发育迟缓。实验室研究表明，皮肤成纤维细胞中脂肪酸氧化受损，肉碱摄取减少（低于对照值的 1%）。口服肉碱治疗可改善肌肉张力和运动耐力以及改善心脏功能。3岁时智力和运动发育正常。分子分析鉴定了 SLC22A5 基因（R254X; 603377.0019 ） 中的纯合突变。

El-Hattab 等人（2010）通过新生儿筛查发现低肉碱儿童的无症状母亲存在全身性原发性肉碱缺乏症。

希巴尼等人（2014）报道了来自 5 个黎巴嫩家庭的 8 名患有原发性肉碱缺乏症的患者，他们具有独特的心脏表型。Yamak 等人报告了其中两个家庭（2007）. 7 名患者在 8 个月至 10 岁之间因心肌病出现心力衰竭；其中 1 名患者的 11 个月大的双胞胎同胞患有心肌病，但没有症状。对 61 例该病（包括 8 名黎巴嫩患者）的文献回顾表明，心肌病是最常见的临床表现，42.6% 的患者仅有心脏表现，62.3% 的患者有心脏加其他表型。这些发现表明，心肌比肝脏或骨骼肌更容易缺乏肉碱，这很可能是由于其持续需要能量消耗和对脂肪酸的依赖。虽然肉碱水平与突变类型相关，但肉碱水平与表型严重程度之间没有相关性。希巴尼等人（2014）建议环境压力，如反复感染，也可能导致疾病表现。

▼ 遗传
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Waber 等人报告的患者父母血浆肉碱水平的降低（1982）和Treem 等人（1988）指出常染色体隐性遗传。

▼ 生化特征
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埃里克森等人（1989）表明遗传性肉碱缺乏症患者的成纤维细胞中不存在载体依赖性肉碱摄取。母亲和可能是健康的妹妹的吸收受损。这些发现表明，这种肉碱缺乏形式的缺陷是无法在细胞膜上建立浓度梯度。

泰恩等人（1990）还证明了儿童肉碱反应性心肌病中皮肤成纤维细胞对肉碱的摄取受损。

加拉瓦利亚等人（1991）发现来自不同家庭的 2 名受影响男孩的培养成纤维细胞对肉碱的摄取可以忽略不计：一个患有心肌病和肌病，另一个患有低血糖和肌病但没有心肌病。

肖吉等人（1998）研究了一名 9 岁女性先证者和 26 名患有原发性全身性肉碱缺乏症的日本家庭的家庭成员的血清和尿肉碱水平。就血清游离肉碱水平而言，有两种显着不同的表型；14 人的水平低（29.5 +/- 5.0 microM），12 人正常（46.8 +/- 6.2 microM）。尿游离肉碱水平与低血清水平表型（推定的杂合子）没有相关性，但在正常表型（野生型），尿液水平随着血清水平的降低而降低；当血清游离肉碱水平低于 36 microM 时，游离肉碱的肾吸收在野生型个体中似乎是完全的。

为了确定原发性肉碱缺乏症患者父母血浆肉碱水平部分降低的机制，Scaglia 等人（1998）检查了体内和患者及其杂合父母的成纤维细胞中的肉碱转运。来自杂合子的成纤维细胞显示出积累肉碱的能力降低，而杂合子的肉碱在尿中丢失增加。

▼ 诊断
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Schimmenti 等人（2007）诊断出 6 名无关妇女的原发性肉毒碱缺乏症，其未受影响的婴儿通过使用串联质谱法进行的新生儿筛查确定为低游离肉毒碱水平。作者得出的结论是，考虑到终生发病或猝死的风险，识别患有原发性肉碱缺乏症的成年患者是扩大新生儿筛查计划的额外好处。

▼ 临床管理
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在一项针对 11 名遗传证实全身性肉碱缺乏症的受影响个体的研究中，Lamhonwah 等人（2002）发现强有力的迹象表明，从出生开始严格遵守肉碱治疗可以防止病理表型的发展，包括心肌病。

▼ 测绘
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通过在一个日本家庭中进行连锁分析，其中 1 人患有全身性肉碱缺乏症，Shoji 等人（1998）在染色体 5q 上鉴定了一个候选基因座，称为 SCD。对杂合家族成员使用显性遗传模式在 D5S436 产生了 4.98 的 2 点对数值和 5.52 的多点对数值。单倍型分析表明，负责的遗传位点位于 D5S658 和 D5S434 之间。最近的微卫星标记 D5S436 位于 5q31.1。5q 上的这个区域与位于小鼠 11 号染色体上的鼠 jvs 基因同线。该研究表明连锁作图在仅存在单个临床病例时的实用性，前提是可以通过鉴定杂合子将性状转化为显性。

▼ 分子遗传学
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在证明了原发性全身性肉碱缺乏症 jvs 小鼠模型中 Slc22a5 基因的突变后，Nezu 等人（1999）分析了人类 SLC22A5 基因并鉴定了 3 个 SCD 谱系（ 603377.0001 - 603377.0004 ） 中的突变。2个家系的患病个体为纯合子，第三个系谱中的患病个体为复合杂合子。Matsuishi 等人先前曾报道过两个家庭（1985）和Shoji 等人（1998）。

Lamhonwah 和 Tein（1998）将这种疾病称为肉碱摄取缺陷（CUD），他们在 2 名之前记录过 CUD 的患者中发现了编码 OCTN2 转运蛋白（ 603377.0005 - 603377.0007 ）的基因突变的复合杂合性（ Tein 等等，1990 年）。

王等人（2001）报道了 4 种导致原发性肉碱缺乏症的新突变。同一家族中同一突变（603377.0016）纯合的两名患者具有完全不同的临床表现。第一个同胞在 2 岁时出现胃肠炎发作时昏迷，而她的姐姐有近端肢带肌肉无力需要物理治疗，以及涉及语言技能、注意力和注意力的发育迟缓。开始她服用肉碱后，肌肉张力、一般情绪、警觉性、活动性和注意力集中度都有显着改善。

Amat di San Filippo 等人（2006）通过共聚焦显微镜发现，原发性肉碱缺乏症中的几个 OCTN2 错义突变体正常成熟为质膜。相比之下，其他突变导致突变 OCTN2 转运蛋白在细胞质中的显着保留。质膜成熟失败是影响膜转运蛋白/离子通道的疾病（包括囊性纤维化）的常见机制。为了纠正这个缺陷，Amat di San Filippo 等人（2006）测试了降低内质网中蛋白质降解效率的药物（苯丁酸、姜黄素）或能够结合 OCTN2 肉碱转运蛋白（维拉帕米、奎尼丁）的药物是否可以改善肉碱转运。与苯丁酸盐、奎尼丁和维拉帕米长时间孵育可部分刺激肉碱转运，而姜黄素无效。作者得出结论，药物治疗可以有效地部分恢复突变转运蛋白的活性。

El-Hattab 等人（2010）报告了 5 个家庭，其中婴儿新生儿筛查中游离肉碱水平低导致母体全身性原发性肉碱缺乏症的诊断。受影响的母亲是复合杂合子或错义突变的纯合子。所有婴儿在诊断时均无症状，其中 1 名被发现患有全身性原发性肉碱缺乏症。三名母亲无症状，一名在怀孕期间体力下降，第五名有轻度疲劳并发展为先兆子痫。El-Hattab 等人（2010）得出的结论是，这些发现提供了进一步的证据，表明全身性原发性肉碱缺乏症具有广泛的临床表现，从婴儿期的代谢分解到无症状的成人。

▼ 群体遗传学
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小泉等人（1999）测定了日本秋田市 973 名无关白领工人的血清游离肉碱水平。其中 14 名参与者的血清游离肉碱水平始终低于第 5 个百分点。他们对这 14 名受试者以及在第一次筛查中肉碱水平低于第 5 个百分位数但在第二次测量中正常的 22 名受试者中的 OCTN2 基因进行了测序，并在 69 名肉碱水平正常的个体中进行了两次单独的测量。多态性序列定义了 3 个具有相同频率的主要单倍型。在 9 名肉碱水平低的受试者中发现了突变。这 2 个看似频繁的突变与特定的单倍型相关，表明存在创始人效应。他们得出的保守估计为 1.01%，代表日本秋田县杂合子的总体流行率，估计原发性全身性肉碱缺乏症的发生率为 40,000 名新生儿中的 1 人。对原发性肉碱缺乏症患者家属的超声心动图研究显示，与野生型相比，OCTN2 突变的杂合子易患迟发性良性心脏肥大（比值比 15.1，95% CI 1.39-164）。从 2 个家庭的 3 个已故同胞中分离出的 DNA 测序回顾性地证实了所有 3 个都是 OCTN2 突变的纯合子。

▼ 历史
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Nyhan（1988）指出低酮性低血糖症和继发性肉碱缺乏症可能与脂肪酸氧化的其他遗传缺陷有关，特别是 MCAD 缺乏症（ 201450 ），这是最常见的脂肪酸氧化障碍。事实上，经过最深入研究的 4 名推定为全身性肉碱缺乏症的患者（Engel 等人，1981 年；Rebouche 和 Engel，1981 年）随后被发现因 MCAD 缺乏症而继发性肉碱缺乏症（Hale 等人，1985 年；Zierz等，1986）。区分原发性全身性肉碱缺乏症患者与线粒体内脂肪酸β-氧化酶缺陷患者的一个特征是前者的尿二羧酸水平非常低。

▼ 动物模型
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小泉等人（1988）描述了小鼠的自发突变，其特征是内脏，尤其是肝脏和肾脏的微泡脂肪浸润，以及通常在断奶前死亡。该突变被命名为青少年内脏脂肪变性（jvs），并被发现与严重的全身性肉碱缺乏症有关。从出生后第 10 天开始每天服用左旋肉碱，使 jvs 小鼠保持存活。堀内等人（1994）提出 jvs 小鼠的主要缺陷是肉碱的肾脏转运受损，正如在人体全身肉碱缺乏中所提出的那样。二阶堂等人（1995）将 jvs 基因定位到小鼠 11 号染色体。小鼠 11 号染色体的中心部分与人类的 5q 和 17q 同源。冲田等人（1996）改进了 jvs 突变在小鼠 11 号染色体上的位置，作为基因定位克隆的第一步。

堀内等人（1993）注意到断奶前用左旋肉碱治疗的 jvs 小鼠在 3 个月时表现出心脏肥大。

由于小鼠 jvs 基因座被分配到小鼠 11 号染色体的区域，该区域与人类 5q31 同线，其中 OCTN2 基因图谱，Lu 等人（1998）分离了小鼠 Octn2 基因并筛选了 jvs 小鼠中的突变。他们证明密码子 352 从 CTG（leu） 变为 CGG（arg），位于 Octn2 的第六个跨膜域内。