Wolfram 综合征 1型

Wolfram 综合征-1（WFS1） 是由染色体 4p16 上编码 wolframin（WFS1; 606201 ）的基因的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明
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Wolfram 综合征-1 是一种罕见且严重的常染色体隐性神经退行性疾病，其特征是糖尿病、视神经萎缩、尿崩症和耳聋（DIDMOAD）。其他临床特征可能包括肾脏异常、共济失调、痴呆或智力低下，以及各种精神疾病。Wolfram 综合征的最低诊断标准是视神经萎缩和青少年糖尿病。Wolfram 综合征的听力障碍通常是进行性的，主要影响较高的频率，但一小部分受影响的个体患有先天性耳聋（Rendtorff 等人的总结，2011 年）。

已发现 WFS1 基因中的常染色体显性突变会导致低频非综合征性耳聋（ 600965 ） 以及 Wolfram 综合征样表型（ 614296 ），其中受影响的个体患有听力障碍并伴有糖尿病和/或视神经萎缩。

Wolfram 综合征的遗传异质性

钨综合征2（WFS2; 604928）是通过在动物Cisd2基因（突变引起611507染色体4q24）。

▼ 临床特点
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Wolfram 综合征有时被称为 DIDMOAD（尿崩症、糖尿病、视神经萎缩和耳聋）。Wolfram 和 Wagener（1938）发现 8 位同胞中有 4 位患有青少年糖尿病和视神经萎缩。Tyrer（1943）观察到 8 个同胞中有 3 个受到影响，在 4 个表亲婚姻的后代中有 3 个受到影响。罗斯等人（1966）回顾了文献并描述了几个案例，包括 2 个无关的患者，每个患者都是近亲交配的儿子。他们认为可能涉及具有多效性作用的基因的纯合性，并且由于临床异质性，可能涉及多个基因座。Rose 等人描述的所有 7 名患者（1966）是男性。其他人描述了受影响的女性，例如Wolfram 和 Wagener（1938）和Tyrer（1943）。Rorsman 和 Soderstrom（1967）描述了一个家庭，其中 3 个姐妹和一个兄弟在青少年时期患上了糖尿病和视神经萎缩。其中一个视神经萎缩出现在糖尿病之前。赖蒂等人（1963）报道了 2 个患有糖尿病和尿崩症的姐妹。糖尿病在 9 岁和 5 岁时发展。建议常染色体隐性遗传。组织细胞增生症 X 是双重糖尿病的“获得性”原因。内文（1974）报告了 10 名同胞，其中 2 名女孩，年龄分别为 14 岁和 11 ，患有青少年糖尿病和视神经萎缩。小女孩也患有尿崩症。

Shaw 和 Duncan（1958）描述了 2 个姐妹和一个侄女患有视神经萎缩、神经性耳聋和糖尿病。所有 3 个特征都在出生后的第一年出现。伊科斯等人（1970）描述了表亲父母。佩奇等人（1976）描述了 2 个家庭；在这两个家庭中，父母都是堂兄弟，1 个家庭有 4 个受影响的同胞。弗里德曼等人（1986）报道了一名受累妇女产下一个健康的孩子。

Salih 和 Tuvemo（1991）描述了 2 个苏丹家庭，其中一个有 2 个受影响的男孩，另一个有受影响的男孩和女孩。糖尿病是第一个表现（在 3 至 8 岁时），其次是耳聋和视力障碍。1 名患者在 20 岁时死于该疾病。在另外 3 个中，使用 8 小时的禁水测试证实了尿崩症。3 例患者均有严重的双侧肾积水伴输尿管扩张和膀胱扩张，无膀胱输尿管反流。

威特等人（1986）记录了患有 Wolfram 综合征的儿童的加压素缺乏症，从而证实了尿崩症在这种疾病中的中心起源。

Wolfram 综合征的高度可变的临床表现可能包括神经系统异常，如眼球震颤、智力低下和癫痫发作。兰多等人（1992）介绍了 2 名无关患者的病例，除了 4 项主要特征外，还有其他几种神经系统异常，并且 MRI 显示整个大脑有广泛的萎缩性改变。

只有胰岛素依赖型糖尿病和双侧进行性视神经萎缩是诊断 DIDMOAD 所必需的。两者都可能出现在童年、青春期或成年早期；通常，但并非总是如此，首先检测到糖尿病。Wolfram 综合征纯合子的多种神经系统症状包括听力损失、尿路乏力、共济失调、周围神经病变、智力低下、痴呆和精神疾病（Swift 等（1990 年，1991 年））。斯威夫特等人（1990）发现 68 个 Wolfram 综合征纯合子系列中有 60% 有严重抑郁症、精神病或器质性脑综合征的发作，以及强迫性的言语和身体攻击。Wolfram 综合征的杂合携带者，估计为斯威夫特等人（1991）约占美国人口的 1%，被认为易患精神疾病。斯威夫特等人（1991）估计 Wolfram 综合征杂合子因精神疾病住院或自杀的风险约为非携带者的 8 倍。

精神疾病似乎发生在大多数 Wolfram 综合征病例中（Strom 等，1998）。精神表现特别多样化，Swift 等人提出杂合子携带者有精神障碍的倾向（1998）。

责骂等（1996）描述了 2 对具有 Wolfram 综合征主要特征的受影响同胞，此外还表现出神经源性呼吸衰竭、惊吓性肌阵挛、Parinaud 综合征和轴向强直。脑部MRI显示明显的脑干萎缩。

加布里尔斯等人（1998）报道了 Wolfram 综合征患者视上核和室旁核中加压素前体加工的障碍。在尿崩症患者中，作者在视上核和室旁核中检测到加工后的加压素几乎没有细胞免疫反应性。另一方面，室旁核中存在大量对加压素前体具有免疫反应性的细胞。前蛋白转化酶 PC2（ 162151 ） 和分子伴侣 7B2（ 173120 ）） 也缺失。由于在 1 名 Wolfram 综合征患者的 Meynert 附近的基底核和另一名 Wolfram 综合征患者的前叶中检测到 PC2 和 7B2 的表达，作者得出结论，室旁核中 2 种蛋白质的缺失不是由他们的基因突变引起的。加布里尔斯等人（1998）得出结论，在 Wolfram 综合征合并尿崩症的患者中，不仅视上核发生加压素神经元丢失，而且加压素前体加工也存在缺陷。

Ballanger 和 Wallace（ 520000 ）的母系遗传性糖尿病-耳聋综合征与 Wolfram 综合征表型重叠。

梅德杰等人（2004）报告了属于 17 个家庭的 31 名黎巴嫩 WFS 患者。WFS 的诊断标准是存在胰岛素依赖型糖尿病和任何其他疾病无法解释的视神经萎缩。87% 的患者发现中枢性尿崩症，64.5% 的患者存在听力图证实的感音神经性耳聋。其他不太常见的特征包括神经和精神异常、尿动力学异常、关节运动受限、心血管和胃肠自主神经病变、男性性腺功能亢进性腺功能减退症和糖尿病微血管疾病（见603933）。在一些患者中发现了包括心脏畸形和垂体前叶功能障碍在内的新特征，并导致了该疾病的发病率和死亡率。

哈格吉等人（2013）报告了 2 个不相关的伊朗近亲家庭患有严重的 Wolfram 综合征，定义为有神经退行性受累。在 1 个家庭中，2 位健在的成年男性同胞患有儿童期糖尿病、视神经萎缩和神经源性膀胱；只有 1 人患有成人听力损失。每个患者都生了一个健康的儿子，表明他们的生育能力正常。这对兄弟是 WFS1 基因错义突变的纯合子（asp211-to-asn，D211N）。在第二个家庭中，受影响的个体患有糖尿病、视神经萎缩、听力损失、神经源性膀胱以及精神或认知问题。这些个体是 WFS1 基因截断突变的纯合子（gln486-to-ter，Q486X）。两个家庭的杂合家庭成员都没有表现出任何疾病的特征。

表型异质性

哈迪等人（1999）和Sam 等人（2001）描述了具有独特表型的 Wolfram 综合征，即中枢性呼吸衰竭。所有患者都是 WFS1 基因（ 606201.0012 ）外显子 8 位置 2648-2651 4-bp 缺失的纯合子。在Hardy 等人报告的具有 4-bp 缺失的患者中（1999），有严重的脑干萎缩和中枢性呼吸衰竭，需要气管切开术。她受影响的姐姐在 28 岁时死于脑干萎缩和中枢性呼吸衰竭。4 bp 缺失杂合的 5 名患者（来自 3 个家庭）没有呼吸衰竭。Sam 等人报道的 33 岁患者（2001）分别在 10、13 和 15 岁时被诊断出患有糖尿病、神经源性膀胱和双侧视神经萎缩。听力测试正常，没有尿崩症的证据。在 32 岁时呼吸停止发作后，她需要插管、通气，随后进行气管切开术。MRI扫描显示明显的脑干萎缩。

与Collier 等人研究的 4p 无关的 Wolfram 综合征家族（K 家族）（1996）有 2 名受影响的同胞，他们分别在 6 个月和 2 岁时首次被诊断出视神经萎缩，这比糖尿病发病前十多年。没有记录正常视力的时期，也没有尿崩症、肾功能障碍和神经系统异常的症状。相比之下，与 4p 相关的 11 个家庭中的受影响受试者在视神经萎缩发生的同时或之前发展为糖尿病，但 1 个家庭除外，其中 1 个同胞的视神经萎缩提前 2 年发生。因此，尽管符合他们为 Wolfram 综合征设定的确定标准，Collier 等人（1996） 得出结论，未连锁家族的表型是非典型的。

El-Shanti 等人（2000）发现与 4q（WFS2） 相关的 3 个家庭包含数名患有严重上消化道溃疡和出血的患者。

▼ 测绘
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在 11 个分离 Wolfram 综合征的家族中使用微卫星重复多态性进行全基因组连锁分析，Polymeropoulos 等人（1994）发现 Wolfram 综合征基因座（WFS1） 与 4 号染色体短臂上的标记相关，标记 D4S431 在 theta = 0.02 处的最大对数得分为 6.46。

在 5 个家庭中，Inoue 等人（1998）证实了 WFS 与 4p 上的标记的连锁。在减数分裂重组体和疾病相关单倍体的基础上，他们将 WFS1 基因定位到小于 250 kb 的 BAC/P1 重叠群。他们在 6 个 WFS 家族中的所有受影响个体中发现了一种名为 WFS1 的新基因突变，该基因编码推定的跨膜蛋白。WFS1 似乎在胰岛 β 细胞和神经元的存活中起作用，从而解释了 Wolfram 综合征的多效性特征。

在 12 个患有 Wolfram 综合征的英国家庭中，Collier 等人（1996）证实了与 4p 的联系，与多巴胺受体 D5 基因的最大 2 点对数得分为 4.6（ 126453），假设同质性，5.1，假设异质性。一次使用 6 个标记的重叠多点分析为基因座异质性提供了明确的证据：同质性下的最大多点 lod 分数小于 2，而当混合物允许异质性时，在 D4S432 和 D4S431 之间的间隔中获得了 6.2 的 lod ，峰值接近标记 D4S3023。一个具有非典型表型的家庭肯定与该地区无关。其余 11 个似乎与 4p 相关并具有典型表型的家族的单倍型检查揭示了减数分裂期间的交叉事件，这也将基因置于 D4S432 和 D4S431 区间内。在这些家族中，没有检测到带有标记 D4S3023 的重组体，它在同一区间内作图。在研究的 12 个家庭中，

▼ 异质性
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El-Shanti 等人（2000）提供的钨综合征的第二常染色体隐性形式的存在的确证（WFS2; 604928）。在 4 个家族中的 3 个中，排除了与 4p16.1 的连锁，并建立了与 4q22-q24 的连锁。

罗蒂格等人（1993）发现 Wolfram 综合征的一些病例可能有线粒体基础（ 598500 ）。他们报告了一个女孩的病例，她在婴儿早期就患有胰岛素依赖型糖尿病。她逐渐出现听力损失和视神经萎缩。进行性器官受累和观察到轻度高乳酸血症表明线粒体能量供应可能出现障碍，并导致Rotig 等人（1993）确定呼吸链的普遍缺陷和 mtDNA 的 7.6-kb 异质缺失。缺失不存在于任一父代中。

巴里恩托斯等人（1996）报告了对西班牙高加索血统的 2 个家族的研究，这些研究结合了Polymeropoulos 等人的观察结果（1994）和Rotig 等人（1993）。这些家族的线粒体 DNA 存在多重缺失。在 1 名患者的中枢神经系统等受影响组织中，缺失的百分比高达 85% 至 90%，而在同一患者和其他家族成员的其他组织中，线粒体 DNA 基因组缺失的百分比仅为 1 至 90%。 10%。在这两个家庭中，Barrientos 等人（1996）证明与 4p16 上的标记连锁；最大多点 lod 分数 = 3.79 在 theta = 0（P 小于 0.03）。这被认为是隐性疾病中两个基因组的含义的第一个证据（见157640用于描述显性障碍，进行性眼外肌麻痹，由 10q 突变和线粒体基因组中的多个缺失引起）。在第一个家庭中，有 4 个姐妹被诊断出患有 Wolfram 综合征，她们的父母是堂兄弟。所有姐妹首先出现胰岛素依赖型糖尿病和色觉障碍，随后在 30 多岁时出现严重的视神经萎缩。后来他们出现了焦虑、行为异常、顺行性遗忘、括约肌障碍、嗅觉障碍、行走不稳、震颤、吞咽困难和吞咽困难等精神异常。第二个家庭是非血缘关系。一名 27 岁男性在 8 岁时患上 IDDM。当他 16 岁时，检测到双侧视神经萎缩和高频神经感觉性耳聋。两年后，巴里恩托斯等人（1996）提出了多发线粒体 DNA 缺失倾向的半显性遗传模式：受影响个体的父母双方都表现出多发线粒体缺失，解释为代表杂合状态，在某些个体中表现为耳聋、糖尿病或精神疾病。另见598500。

既然 4p16.1 上的特定基因在 Wolfram 综合征中发生突变，并且其特征已经初步确定，那么就有可能确定Rotig 等人观察到的常染色体突变与线粒体 DNA 多重缺失之间的关系（1993） , Barrientos 等（1996）等。

在来自 17 个家庭的 31 名黎巴嫩 WFS 患者中，Medlej 等人（2004）在 3 个家族（23.5%） 中发现 WFS1 基因突变；线粒体DNA未检测到异常。

▼ 分子遗传学
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斯特罗姆等人（1998）在 Wolfram 综合征患者的 WFS1 基因的两个等位基因中发现了功能丧失突变。在5个家系中发现纯合突变；在其他 3 个家族中发现了复合杂合性。在第九个家族中，只发现了一个杂合的终止突变。在其他 3 个家族中未检测到任一等位基因的突变。

哈迪等人（1999）进行了直接 DNA 测序，以筛选来自 19 个英国亲属 Wolfram 综合征的 30 名患者的 WFS1 基因的整个编码区。还筛选了 DNA 的结构重排（缺失和重复）和 mtDNA 中的点突变。在该队列中未发现致病性 mtDNA 突变。作者确定了 WFS1 基因中的 24 个突变：8 个无义突变、8 个错义突变、3 个框内缺失、1 个框内插入和 4 个移码突变。其中23个为新突变，大部分发生在外显子8。大部分患者为2个突变的复合杂合子，没有共同的创始人突变。未发现任何观察到的突变与疾病严重程度之间存在明确的相关性。没有明显的突变热点或簇。

卡尼姆等人（2001）指出，WFS1 基因的突变分析已在 90% 的 Wolfram 综合征患者中鉴定出突变。

汉森等人（2005）在患有 Wolfram 综合征的 7 个丹麦家庭的 8 个受影响成员中鉴定了 WFS1 基因的突变。其中四个突变是新的。在 14 条疾病染色体中的 11 条中发现了突变；在3个家族中，仅发现1个突变。

▼ 基因型/表型相关性
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卡诺等人（2007）研究了来自 11 个 Wolfram 综合征家族的 12 名患者，并确定了 WFS1 基因中的 8 个新突变和 7 个先前描述的突变。在对涉及 96 名患者的 5 项已发表的 WFS1 临床和分子研究进行的荟萃分析中，他们发现 2 个失活突变的存在导致糖尿病和视神经萎缩的发病年龄更早，以及更完整和更Wolfram 综合征的早期临床表现。

Zalloua 等人（2008）进行了基于家族的连锁分析，然后系统筛选了黎巴嫩青少年发病的胰岛素依赖型糖尿病先证者的 WFS1 外显子，并在 399 名先证者中的 22 名（5.5%） 中发现了纯合子或复合杂合子 WFS1 突变，其中 17 名被诊断出WFS 和 5 非综合征非自身免疫性糖尿病。总体而言，38 名先证者和受影响的家庭成员是 WFS1 突变的纯合子或复合杂合子，其中 11 名（29%） 患有非综合征 DM；后面的所有患者都携带复杂的 WFS1 突变（ 606201.0024），作者将其命名为 WFS1（LIB），导致 WFS 的胰腺外特征延迟发作或缺失。年龄最大的非综合征型糖尿病患者包括一名 20 岁的患者和两名 23 岁的患者。此外，还有 2 名最初诊断为非综合征 DM 的患者在研究过程中出现视神经萎缩时被修正为 WFS；Zalloua 等人（2008）指出，需要对成年患者群体进行更长时间的随访或特定研究，以确定 WFS1（LIB） 患者的一个子集是否在其一生中免于胰腺外表现。

Chaussenot 等人（2011）对来自 49 个家庭的 59 名 Wolfram 综合征患者进行了详细的临床研究。在 59 名患者中的 56 名（95%） 中发现了 WFS、糖尿病和视神经萎缩的最低诊断标准。57 名（97%） 患者出现糖尿病，中位年龄为 6 ，随后 58 名（98.5%） 患者在 10 岁时出现视神经萎缩。31 名（53%） 患者出现神经系统并发症，中位年龄为 15 ，作者指出，这一年龄比之前报道的要年轻得多。在 31 名有神经系统症状的患者中，17 名（55%） 有脑干或小脑功能障碍，包括小脑性共济失调，通常伴有构音障碍、吞咽困难或眼球震颤；12（39%） 人有周围神经病变；和 10（32%） 有认知障碍。Chaussenot 等人（2011）注意到神经系统并发症的诊断和随访很重要，因为 WFS 患者的死亡主要是由于脑干受累引起的呼吸衰竭或吞咽困难。在整个组中，59 名患者中有 31 名（53%） 出现肾道异常，中位年龄为 12 ，随后 27 名（46%） 出现耳聋，年龄为 16 岁；17 名（29%） 患者出现尿崩症，中位年龄为 15 岁。其他并发症包括 23 名（59%） 患者的精神症状、7 名（12%） 的胃肠道异常和 3 名（5%） 的双侧白内障。研究中 32 名男性患者中有 8 名发生了原发性性腺萎缩。WFS1 基因的测序揭示了 109 个突变的等位基因，对应于 56 个不同的 WFS1 突变，在 59 名患者中的 53 名（90%） 中检测到 2 个突变等位基因；611507 ） 3 名患者。Chaussenot 等人（2011）观察到，当患者携带 1 或 2 个错义突变时，糖尿病和视神经萎缩的发病年龄显着延迟，而神经系统症状的发展或发病年龄与基因型无关。

德埃雷​​迪亚等人（2013）分析了过去 15 年发表的 412 名 Wolfram 综合征患者的临床和遗传数据。他们发现 15% 的已发表患者不符合 juvenline 糖尿病和双侧视神经萎缩的确定标准。他们还发现，各国之间可能存在基因型流行率差异；糖尿病和视神经萎缩可能不是某些患者的前 2 个临床特征；突变在 WFS1 中不是均匀分布的；并且糖尿病、听力缺陷和尿崩症的发病年龄可能取决于患者的基因型类别，疾病进展速度也是如此。在 392 名具有任何临床症状的特定年龄患者中，发病遵循以下模式：生命的第一个十年期间患有糖尿病，20 岁初期的视神经萎缩，20 岁的尿崩症和听力缺陷（主要是耳聋），3 岁的泌尿系统问题和神经系统问题。虽然 76 名患者泌尿系统症状的中位年龄为 20 ，但大部分患者在 10 至 20 岁出现症状，观察到 3 个高峰：13 岁 1 次、21 岁​​ 1 次和 33 岁 1 次。 29 名已故患者的年龄为 27 +/- 11.4 ，有 2 个高峰，1 个在 24 ，另一个在 45 岁。德埃雷​​迪亚等人（2013）报告了 178 个不同且分布不均匀的突变，主要集中在跨膜结构域和糖基化位点。此外，他们在氨基酸 94 和 237 之间以及最后 100 个氨基酸的 N 端发现了高浓度的突变。在超过 5% 的患者中仅发现 6 个突变。德埃雷​​迪亚等人（2013）根据对 WFS1 蛋白表达的预测影响，将 178 个突变分为 3 种类型。337 名患者分为 3 个主要基因型类别：A 类，未产生 WFS1 蛋白；B 类，有缺陷的 WFS1 蛋白的表达减少；和 C 类，有缺陷的 WFS1 蛋白的表达。执行的基因型类别-表型相关性表明，在糖尿病、尿崩症和听力缺陷的发病年龄方面观察到的差异与执行的基因型分类相关。尽管 WFS1 有 2 个突变，但并非所有患者都符合诊断标准，de Heredia 等人（2013）建议将诊断标准更改为任何年龄的糖尿病和视神经萎缩患者，这将包括 96% 的患者，或者更改为具有任何 2 种 DIDMOAD 症状的患者，这将包括几乎 99% 的患者。他们支持后一种标准，特别是因为 20% 的 Wolfram 综合征患者除糖尿病外没有其他临床特征。

▼ 历史
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Borgna-Pignatti 等（1989）描述了 2 名意大利儿童，他们是近亲，他们出现了巨幼红细胞和铁粒幼细胞贫血、中性粒细胞减少症和临界血小板减少症。作者将这些儿童描述为患有 DIDMOAD 综合征。在这两个儿童中，红细胞中的硫胺素焦磷酸和硫胺素焦磷酸激酶活性低于对照组中观察到的最低值。接受硫胺素治疗一个月后，血液学检查结果恢复正常，胰岛素需求量减少。硫胺素的戒断反复引起贫血的复发和胰岛素需求的增加。Schwingshandl 和 Borkenstein（1989）发现用硫胺素治疗 2 名 DIDMOAD 综合征患者后胰岛素依赖没有改善；这些患者没有贫血。此外，Borgna-Pignatti 等人（1989）指出，他们观察到 4 名没有贫血的经典 DIDMOAD 综合征患者对硫胺素治疗的血糖控制没有反应。Borgna-Pignatti 等（1989）建议糖尿病、耳聋和视神经萎缩伴或不伴贫血实际上可能代表不同的疾病。Neufeld 等人后来的一项研究（1997）确定Borgna-Pignatti 等人报告的原始患者（1989）事实上患有硫胺素反应性巨幼红细胞性贫血综合征（TRMA; 249270），与染色体 1q 连锁。这些发现强调了 DIDMOAD 综合征和 TRMA 之间的表型重叠，但证明它们是不同的。