维生素E缺乏症

有证据表明维生素 E 缺乏症（AVED） 是由染色体 8q12 上 TTPA基因（ 600415 ）的纯合或复合杂合突变引起的证据。

▼ 临床特点
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哈丁等人（1985）描述了一名年轻女性患有脊髓小脑变性，被认为是由于维生素 E 吸收的选择性缺陷。没有证据表明脂肪吸收不良。粘合剂等（1967）提出了慢性脂肪泻患者的神经功能障碍和维生素 E 缺乏之间的关系。这随后在无β脂蛋白血症患者中得到证实（ 200100），这是已知的最严重的维生素 E 缺乏症。在 23 岁时进行研究时，先证者的血清中不含维生素 E。13 岁时出现了一种包括共济失调、反射消失和本体感觉明显丧失的进行性神经系统疾病。她的血清胆固醇、甘油三酯和 β 脂蛋白浓度也升高，并显示出跟腱黄色瘤和黄色瘤。神经系统疾病的改善伴随着维生素 E 的给药。先证者的母亲患有腱性黄色瘤和血清胆固醇升高。父母和 4 名兄弟的血清维生素 E 水平低于或低于正常水平，这与先证者纯合子的杂合子状态一致。先证者和她母亲的脂质紊乱被认为是家族性高胆固醇血症。有证据表明，维生素 E 的吸收机制可能与其他脂溶性维生素的吸收机制不同。共济失调和反射消失的逐渐发展伴随着周围神经“垂死”，以及脊髓小脑变性，是维生素 E 缺乏症的特征。已经描述了几个患者，他们像哈丁等人（1985），具有与维生素 E 缺乏症相似的神经系统异常，但没有脂肪吸收不良的证据（Burck 等人，1981 年；Kohlschutter 等人，1988 年；Laplante 等人，1984 年；Krendel 等人，1987 年；Yokota 等人，1987 年；Sokol 等人，1988 年）。索科尔等人（1988）研究了 2 个受影响的姐妹、一个兄弟和另一个家庭中的一个孤立病例。没有观察到血缘关系，但在这些家庭中的研究表明没有其他受影响的人。这些患者的脂质吸收、胃肠道、胰腺和肠道功能以及脂蛋白均正常，但在正常饮食时，他们的血浆维生素 E 水平极低，并出现了维生素 E 缺乏症特征的神经系统异常。通过在饮食中添加每日维生素 E 补充剂（400-1,200 IU），可以维持正常的血浆维生素 E 水平，并且有报道称一些患者的神经功能得到改善。当维生素 E 补充剂中断时，血浆生育酚急剧下降至次优水平。

选择性维生素 E 缺乏显示出与 Friedreich 共济失调（FRDA; 229300 ）非常相似的临床特征，并且在某些情况下完全相同。本哈米达等（1993）指出，像 Friedreich 共济失调这样的心肌病在孤立的维生素 E 缺乏症患者中尚未见报道。

▼ 测绘
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在 9q13-q21 标记与 FRDA 家族中的疾病基因座之间寻找重组体的过程中，Ben Hamida 等人（ 1993 , 1993） 发现 5 个具有明显重组的结果，事实上，孤立了与选择性维生素 E 缺乏症相关的弗里德赖希样疾病。由于突尼斯起源的 3 个这样的家族很大且高度近交，因此它们被用于通过纯合性作图和同胞比较的组合来搜索缺陷基因座。发现与位于近端 8q 上相距约 400 kb 的 2 个微卫星标记连锁。其他两个家族，一个突尼斯人和一个意大利人，也显示出纯合性和与这些标记的连锁，以及无法获得血清维生素 E 水平的阿尔巴尼亚血统的第六个家族。通过组合所有 6 个家族并通过计算血缘环，对于组合 2 个微卫星标记基因座的单倍型，在 theta = 0.0 处获得了 17.9 的最大 lod 分数。lod-1 置信区间为 2。多尔弗林格等人（1995）在 6 个新家族和 2 个先前描述的家族中进行了连锁研究，尽管存在显着的临床变异性，但证明了遗传同质性。他们将 AVED 位置细化到 8q 上的 1-cM 间隔。使用紧密连锁的微卫星标记进行的单倍型分析表明，虽然不是唯一的，但主要的突变是导致北非人群疾病的原因，这种情况异常频繁。多尔弗林格等人（1995）还在这个区间构建了一个 YAC 重叠群，以促进对 AVED 基因的搜索。

▼ 分子遗传学
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生育酚结合蛋白也称为 α-生育酚转移蛋白和 TTP1。在家族性孤立性维生素 E 缺乏症患者中，Traber 等人（1990）证明了α-生育酚与肝脏分泌的脂蛋白的结合存在缺陷。他们认为这些患者缺乏或有缺陷的肝脏生育酚结合蛋白，该蛋白将 α-生育酚结合到新生的极低密度脂蛋白中。

通过鉴定 TTPA 基因中的移码突变，确定了 TTP1 在伴有孤立性维生素 E 缺乏症的共济失调中的意义。744delA 突变（ 600415.0001 ） 占Ouahchi 等人分析的 17 个家族中突变等位基因的 68%（1995）并似乎已在北非和意大利遗传。虽然只有蛋白质的 C 端十分之一被改变，但这种突变与严重的表型相关。在单个家族中发现了另外两个突变。亨塔蒂等人（1996）描述了 TTPA 基因的结构并确定了几个与家族性维生素 E 缺乏相关的 TTPA 突变。

舒尔克等人（1999）描述了一名患有共济失调和精神症状的 14 岁男性，他被发现是 TTPA 基因中 552G-A 突变的纯合子（ 600415.0007 ）。开始大剂量α-生育酚治疗后，器质性精神综合征消失，认知功能迅速改善。然而，神经系统恢复缓慢且不完整。

青木等（1990）报道了 2 名患有非典型脊髓小脑综合征并伴有孤立的维生素 E 缺乏症的同胞。在对其中一名患者的重新研究中，TTPA 基因的突变被排除在外，表明存在另一个家族性孤立的维生素 E 缺乏症基因（Shiojiri 等，1999）。

切利尼等人（2002）报道了一名患者从 7 岁开始患有进行性共济失调，17 岁开始只能坐轮椅，以及小脑萎缩和维生素 E 缺乏症。她扩增了提示 SCA8（ 608768 ） 的CTA/CAG 重复序列，并且还具有TTPA基因突变的复合杂合性（ 600415.0004和600415.0006 ），产生了一种无功能的蛋白质。补充维生素E并没有改善症状。切利尼等人（2002）提出 SCA 突变在神经退行性过程中起作用，使由维生素 E 缺乏引起的神经系统症状恶化。

▼ 异质性
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布赫勒等人（2008）报道了一个不寻常的、高度近亲的突尼斯家族，其中 11 个人患有由 3 个不同基因缺陷引起的常染色体隐性共济失调。7 名维生素 E 水平也较低的患者都是 TTPA 基因中常见的 744delA 突变的纯合子（ 600415.0001 ），与 AVED 的诊断一致。两名维生素 E 水平正常的患者是 FXN 基因突变的纯合子（ 606829.0001 ），与 FRDA（ 229300 ）的诊断一致。最后 2 名维生素 E 水平正常的患者携带 SACS 基因突变（ 604490 ），与 ARSACS 的诊断一致（ 270550））。尽管有 SACS 突变的 2 名患者有膝关节反射亢进，但临床表型相对均一。一名无症状的家庭成员是 TTPA 和 FXN 突变的复合杂合子。布赫勒等人（2008）强调了在血缘很深的家庭中进行遗传咨询的困难。