睑裂

眼睑下垂、上睑下垂和内眦反综合征，无论是卵巢早衰（BPES I 型）还是不伴卵巢早衰（BPES II 型），都是由 FOXL2 基因的杂合突变引起的（ 605597 ） 在染色体 3q22 上。FOXL2 基因纯合突变的罕见情况已有报道。

▼ 说明
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BPES 综合征包括特征性的眼睑发育不良，即小的睑裂（睑裂）、下垂的眼睑（上睑下垂）和从下眼睑向内和向上延伸的微小皮肤皱襞（内眦赘皮）。在 I 型 BPES 中，眼睑异常与卵巢功能衰竭共同遗传；II 型 BPES 仅包括眼睑缺陷（Crisponi 等人的总结，2001 年）。

▼ 临床特点
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Vignes（1889）可能首先描述了这个实体，即眼睑发育不良。除了小的睑裂之外，特征还包括内眦赘皮（向内外侧弯曲，低于内眦）、低鼻梁和眼睑下垂（Sacrez 等人，1963 年；Johnson，1964 年；Smith，1970 年））。这种情况应被视为不同于先天性上睑下垂（ 178300 ）。

欧文斯等人（1960）更新了Dimitry（1921）首次报道的一个家族的谱系，该家族影响了 6 代成员。患者有眼睑下垂、上睑下垂和内眦赘皮的经典三联征。Raviotta（1971）是一位医生，他是Owens 等人研究的谱系中受影响的成员（1960），提供了第一手的描述。Smith（1970）描述了受影响的母女。

莫莱恩等人（1976）提出女性不育是基因的多效性。Townes 和 Muechler（1979）报告了一个家庭，其中所有受影响的女性都患有原发性卵巢功能衰竭。他们具有正常的女性核型和正常的乳房发育；阴毛和腋毛很少，但在正常的女性分布中。腹腔镜检查显示小子宫和小卵巢萎缩。

兹洛托戈拉等人（1983）提出 BPES 有 2 种形式：I 型受累女性不育，II 型同时由男性和女性遗传。不孕症是作为常染色体显性遗传的性别限制性状遗传的。Jones 和 Collin（1984）回顾了 37 个已知案例；6 名育龄女性中，1 名原发性闭经，促性腺激素升高，雌激素和黄体酮低。

Oley 和 Baraitser（1988）提供了 BPES 的图解评论。弗雷泽等人（1988）和史密斯等人（1989）描述了来自 3 个家庭的 4 名患有睑缘肥厚、内眦赘皮和上睑下垂的妇女，她们患有卵巢早衰。两个是姐妹；他们还有一个没有被调查的受影响的姐妹。3 个家庭中有两个家庭有多名受影响的成员。史密斯等人（1989）建议这些病例，在Zlotogora 等人的分类中属于I 型（1983 年），代表了“连续基因综合征”（Schmickel，1986 年），同时伴有睑缘炎和家族性早熟卵巢功能衰竭。

Temple 和 Baraitser（1989）报道了一个叔叔和侄子明显受到影响的家庭。携带者母亲成年后没有异常，但她小时候的照片显示单侧最小上睑下垂，没有内眦皮反转。芬利等人（1990）研究了 14 例这种综合征（他们缩写为 BPEI）的散发病例，发现明显的母亲年龄效应，但没有父亲年龄效应。

帕尼迪斯等人（1994）描述了 2 个姐妹、一个兄弟和他们的父亲的睑缘炎。姐姐最初出现了“抵抗性卵巢综合征”，之后出现了真正的过早绝经，而妹妹则出现了抵抗性卵巢综合征。

坎尼夫等人（1998）报告了 22 个人因睑缘炎被转诊进行遗传评估。22 名儿童中有 14 名存在睑裂综合征，5 名家族性，9 名散发。另外 8 名儿童患有除睑裂综合征以外的其他畸形综合征。所有 8 人都智力低下或发育迟缓。8人中有 2 人患有已识别的疾病，一种是鳃肾综合征（ 113650 ），另一种是环状染色体 4；其余 6 人患有无法识别的畸形综合征，每一种都各不相同。

▼ 细胞遗传学
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福岛等人（1990）报道了一个新生儿 BPES 和一个新生平衡的 3q23;4p15 相互易位。在具有典型 BPES 的父子中，de Die-Smulders 等人（1991）发现了一个明显平衡的易位，t（3;11）（q21;q23）。由于眼睑下垂、上睑下垂和小眼是 3q2 带间质缺失患者的一致特征（Alvarado 等，1987），BPES 基因可能位于 3q2。

威廉姆森等人（1981）描述了一个 8 岁男孩，有明显的眼睑下垂、上睑下垂、悲伤的固定脸、关节挛缩和其他一些与 del（3）（q22.1-q24） 相关的异常，提示 Schwartz-Jampel 综合征。255800）。藤田等人（1992）报告了一名 6 岁男孩，新发 46,XY,del（3）（q12q23） 和双侧眼睑下垂、上睑下垂、内眦赘皮，以及其他多种异常，包括关节挛缩和面部固定。然而，在这两名患者中，正常的 EMG 表现和正常的骨骼膜排除了 Schwartz-Jampel 综合征的诊断。藤田等人（1992）表明这些患者的睑缘病序列可能代表了一种连续基因综合征。Martsolf 和 Ray（1983）、Al-Awadi 等人报告了其他相关案例（1986）和Okada 等人（1987）。

朱特等人（1992）报道了一个具有典型 BPES 特征的儿童，包括发育迟缓和 3q 内单条带间质缺失：del（3）（q21.3-q22.3）。德阿尔梅达等（1993）描述了一个明显平衡的易位，t（3;8）（q23;p21.1），在一个患有轻度智力低下、眼睑下垂、上睑下垂、长绦虫和内眦赘皮的儿童中。患者小头畸形，有轻度畸形和轻微异常。

Fryns 等人提供了对 BPES 基因位于 3q2 的建议的强化（1993）描述了一个 6 岁智障男孩，其父母正常，具有该障碍的典型体征和第 3 号染色体：del（3）（q22.3-q23） 的从头间质缺失。Ishikiriyama 和 Goto（1993）描述了一个患有 BPES、出生后小头畸形、轻度发育迟缓和 de novo 缺失 del（3）（q22.2q23） 的女孩。朱特等人（1993）描述了 3q22 的间隙缺失。通过对其他报告病例的审查，他们得出结论，眼睑发育的位点位于 3q22.3 和 3q23 带的界面。沃尔斯滕霍尔姆等（1994）报道了与产前诊断的膈疝和 3 号染色体长臂间质缺失 del（3）（q21q23） 相关的散发性 BPES 病例。Ishikiriyama 和 Goto（1994）提出 BPES 与小头畸形或“中枢神经系统一般发育不全”的其他表现（如小脑蚓部萎缩）的关联可能代表了一种连续基因综合征，因为观察到与间质缺失的关联。

博科内等人（1994）描述了一个 2 岁患有 BPES 的男性的 3 号和 7 号染色体长臂之间的从头、明显平衡、相互易位；断点是 3q23 和 7q32。瓦尔堡等人（1995）描述了 3 名具有典型 BPES 的无血缘关系的智障男孩，每个男孩都有染色体畸变。其中一个被认为具有 3p25 的缺失，第二个被认为具有 3q23 条带的丢失。然而，第三名患者出现了 del（7）（q34）。2 名染色体 3 畸变患者的表型相似，但第三名患者除了 BPES 的特征外，还具有类似于 Smith-Lemli-Opitz 综合征（SLO; 270400） 的生殖器畸形），对应到 7q34-qter。患者有腭嵴和单颗上颌近中牙，提示全前脑序列，但脑部 CT 扫描正常。Fryns（1995）描述了 BPES 与 Langer 型中小体侏儒症相关的患者（ 249700 ）。他认为 3q22.3-q23 的亚显微缺失是导致 2 种疾病并发的原因。卡里米-内贾德等人（1996）报道了一名具有典型 BPES 表现的女孩的散发性易位 t（X;3）（p22;q21）。

3q23 缺失患者的常见临床特征包括 BPES、生长和智力低下、小头畸形、耳鼻畸形以及关节和手指异常。钱德勒等人（1997）描述了一个 3 岁女孩患有 BPES、智力低下、面部畸形和弯曲。此外，她有一个先天性小喉和严重的慢性喂养困难。染色体研究揭示了间质缺失，del（3）（q23-q25）。蔡等人（1997）报道了一名 3.5 岁女孩的不平衡易位 46,XX,der（7）t（3;7）（q26-qter;q+） 导致 43q26-qter 三体。患儿有睑裂、单侧上睑下垂、前额高、小头畸形、智力低下，但无内眦反相。蔡等人（1997） 表明 BPES 具有遗传异质性，可能是连续基因缺陷的结果。

▼ 测绘
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小等（1995）研究了 2 个具有常染色体显性遗传的 BPES 家族，并使用位于 3q21-q24的标记视紫质（ 180380 ）获得了 3.23 的最大对数分数；前列腺酸性磷酸酶（ 171790 ），位于 3q21-q23；和 D3S1238。没有观察到遗传异质性的证据。在一个庞大的法国血统中，Amati 等人（1995）还将 BPES 基因定位到 3q23。Harrar 等人在 2 个大家族中进行了连锁研究（1995）确认 BPES 分配到 3q21-q24（D3S1237 的 lod 得分为 3.2）。

阿马蒂等人（1996）表明与卵巢早衰相关的 BPES 形式（Zlotogora 等人的I 型（1983 年））对应到 3q22-q23，与没有 POF 的形式（II 型）相同的染色体区域。

劳森等人（1995）将与 BPES 相关的易位断点对应到 D3S1316-D3S1615 区间。随后显示该区域中的标记以不同的顺序排列，BPES 基因座对应到 1-cM D3S1576 和 D3S1316 区间。Toomes 和 Dixon（1998）构建了一个物理图，由 60 个 YAC 克隆和 1 个细菌人工染色体组成，跨越该区域。YAC 末端分离导致了新 STS 的产生，这些 STS 用于将 BPES 关键区域的大小减小到 280 kb 的间隔，并将其克隆到 2 个非嵌合 YAC 中。

Praphanphoj 等人（2000）确定了另一例与涉及 3q23 的从头相互易位相关的 BPES 病例。通过使用各种探针的荧光原位杂交分析，他们发现患者的断点与De Baere 等人研究的患者的断点接近（1999），在 10.5-kb 的间隔内。

▼ 遗传
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Dimitry（1921）描述的原始家族中BPES的遗传模式与常染色体显性遗传一致（Owens等，1960）。克里斯波尼等人（2001）发现 BPES I 型和 II 型是常染色体显性性状。

纳拉坦比等人（2007）和Kaur 等人（2011）描述了一个分别具有 BPES I 型和 II 型常染色体隐性遗传的印度家庭。

▼ 分子遗传学
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通过定位克隆，Crisponi 等人（2001）鉴定了 FOXL2 基因并鉴定了导致 I 型和 II 型 BPES 受影响个体中蛋白质截短的突变（605597.0001和605597.0002）。与这些组织的参与一致，发现 FOXL2 在发育中的小鼠眼睑的间充质和成年卵泡中选择性表达；在成年人中，它主要出现在卵巢中。

在 2 个散发性患者和 2 个 BPES 家族中，Beysen 等人（2005）在 FOXL2 基因上游 230 kb 处鉴定了 4 个重叠的基因外微缺失。缺失重叠的最短区域包含几个保守的非基因序列，这些序列包含假定的转录因子结合位点并代表潜在的长程顺式调控元件。2个家系的患病女性为BPES II型；无法在散发患者中评估 BPES 类型。在另一个有 BPES 的家庭中，Beysen 等人（2005）鉴定了 FOXL2 基因下游大约 188 kb 的微缺失。2 个受影响的同父异母姐妹的父亲未受影响，提示有生发嵌合；使用位于缺失中的 3 个 SNP 进行定量分析表明，大约 10% 的父本生殖细胞和 5% 的体细胞外周血淋巴细胞携带突变。

文森特等人（2005）报道了一名 18 个月大的女孩患有散发性 BPES 和双侧 1 型 Duane 综合征（见126800），他们在其中发现了 FOXL2 基因中 10 个丙氨酸残基的杂合重复（605597.0002）。

Nallathambi 等人在 BPES I 型血缘印度家庭的 3 名受影响的男性和 1 名受影响的女性中（2007）鉴定了 FOXL2 基因（ 605597.0018 ） 中的纯合重复，导致聚丙氨酸从 14 个残基扩展到 19 个残基（Ala19）。几个未受影响的亲属是该突变的杂合子，表明该家族中的常染色体隐性遗传。受影响的 30 岁女性有闭经和生育能力受损，与卵巢功能障碍一致。纳拉坦比等人（2007）指出 ala19 是 FOXL2 基因中描述的最短的聚丙氨酸扩增（+5），可能会赋予残留的酶活性。

在包括 6 个家族性和 2 个散发性 BPES I 型或 II 型病例的印度队列中，Kaur 等人（2011）鉴定了 FOXL2 基因中的 6 个杂合突变，其中 3 个是新的（参见，例如，E69K；605597.0020）。在 BPES II 型和 E69K 突变的家族（BPES6 家族）中，一些患者是杂合的，而另一些是纯合的；突变纯合子的患者具有更严重的表型。在另一个家庭中，一名受影响的女性也患有多囊卵巢疾病。考尔等人（2011）指出，在印度患者中，叉头结构域下游区域的突变主要是造成 BPES 的原因。

▼ 动物模型
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使用 piggyBac（PB） 插入诱变，Shi 等人（2014）创建了一系列 Foxl2 表达适度但显着降低的小鼠。纯合 PB/PB 小鼠在出生后大约 2 周开始体重减轻，大多数在出生后的第一个月内死亡。3周大时，下颌切牙明显过度生长，咬合不正，部分出现眼睑异常和眼周脱毛。幸存的雌性 PB/PB 小鼠不育，卵巢和子宫小于正常。石等人（2014）得出结论，PB/PB 小鼠概括了 I 型 BPES 患者的颅面和卵巢状况。作者将 PB 插入位点定位到 Foxl2 转录起始位点上游约 160 kb 和元件 ECF1 上游约 10 kb 的区域，ECF1 在山羊、小鼠和人类之间显示出高度的保守性。ECF1 在报告基因检测中起到增强子的作用，并在染色体构象捕获检测中与 Foxl2 启动子直接相互作用。石等人（2014）注意到 BPES 患者的平衡易位和染色体断点位于 FOXL2 上游 130、160 或 171 kb 的报道。作者假设这些易位可能会分离出转录调控元件，包括人类 ECF1 直向同源物，从而导致 FOXL2 错误调节。

▼ 历史
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所谓的“BPES3”，已在一个印度家族中定位到 7p，已被证明是 Saethre-Chotzen 综合征（SCS; 101400 ）表型谱的一部分，并且是由 TWIST1 基因突变引起的（ 601622 ）在 7p21。这一发现支持了 BPES 在 3q22 位点的同质性（Dollfus 等，2001）。