过度焦虑症 1型

hyperekplexia-1（HKPX1） 是由染色体 5q33 上GLRA1 基因（ 138491 ）的杂合、纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明
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Hyperekplexia 是一种早发性神经系统疾病，其特征是对突然的、意外的听觉或触觉刺激的过度惊吓反应。受影响的个体对刺激有短暂的强烈、全身性张力亢进。新生儿可能会有长时间的僵硬，并且有因呼吸暂停或误吸而猝死的风险。许多受影响的婴儿患有腹股沟疝。这些症状往往会在婴儿期后消退，但成年人可能会因惊吓而跌倒和/或夜间肌肉抽搐增加（Ryan 等人的总结，1992 年）。

Hyperekplexia 的遗传异质性

另见 HKPX2（ 614619 ），由染色体 4q31 上GLRB 基因（ 138492 ）的突变引起；HKPX3（ 614618 ），由染色体 11p15 上的 GLYT2 基因（SLC6A5; 604159 ）突变引起；和 HKPX4（ 618011 ），由染色体 10q23 上的 ATAD1 基因（ 614452 ）突变引起。

Hyperekplexia 也可发生在发育性和癫痫性脑病-8（DEE8; 300607 ） 中，由 ARHGEF9 基因（ 300429 ）中的突变引起。

另见散发性僵硬人综合征（ 184850 ） 和“缅因州跳跃的法国人”（ 244100 ）。

▼ 临床特点
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瑞安等人（1992）提出这种障碍首先由Kirstein 和 Silfverskiold（1958） 描述，他们报告了一个“有情绪诱发性癫痫发作的家庭”。

苏伦等人（1966）描述了一个家庭，其中跨越 5 代的 25 人有许多男性到男性的遗传实例，他们患有短暂的先天性张力亢进，随着睡眠而消失；在出生后的第一年中，张力亢进减少了。在以后的生活中，受影响的个体表现出极度夸张的惊吓反应，这有时与跌倒、脑干反射显着亢进（例如，头部后缩、掌状反射和口鼻反射）以及入睡时短暂的全身抽搐有关。作者提出了一种不受抑制的伤害性反射模式，这是由于成熟缺陷造成的。巴比妥类药物导致改善。另见Kok 和 Bruyn（1962）（Kok 和 Suhren 是同一个人，Went，1974）。

克莱因等人（1972）报道了一个家庭，其中跨越 3 代的 10 人患有先天性僵人综合症。受影响的成员因意外或轻微的身体接触而出现僵硬发作，其特点是难以做出突然的动作；不存在肌强直或肌强直的迹象。在发作期间，肌电图在休息时显示连续活动，动作电位正常。连续的电活动被地西泮消除。不能排除 X 连锁，因为没有男性对男性的遗传。桑德等人（1980）报道了一个具有显性遗传先天性僵人综合征的大家族。受影响的婴儿在出生时是高渗的，但他们的音调在 3 岁时变得几乎正常。青春期再次出现僵硬，通常由突然运动或寒冷引起。桑德等人（1980）指出该疾病的遗传形式是良性的，而散发形式则更为严重。

林甘等人（1981）报道了一个受影响的家庭并建议使用“僵硬婴儿综合症”一词。他们指出，受影响的婴儿往往看起来很警觉、害怕和紧张，并且由于裂孔疝而有呕吐的倾向。

在Morley 等人描述的一个家庭中（1982），受影响的人在婴儿期表现出屈肌张力亢进和运动减退。后来和终生，他们表现出夸张的惊吓反应，伴有不自主的肌阵挛（偶尔导致跌倒）和明显的夜间肌阵挛抽搐。莫利等人（1982）注意到先天性髋关节脱位和腹股沟疝的高发率。神经学特征可以用氯硝西泮控制。马尔坎德等人（1984）检查了Morley 等人报告的 15 名受影响的家庭成员中的 12 名（1982）. 最好通过轻轻触摸患者的鼻子、拍手或发出其他声音，或突然摇动患者的椅子来引起惊吓。电生理学研究发现在正中神经和腓神经刺激后 60 到 75 毫秒出现显着的 C 反应。作者认为，过度活跃的长环反射可能是过度惊吓的生理基础。

Saenz-Lope 等（1984）在 7 个由无关父母所生的孩子（3 个兄弟和 2 个姐妹）中的 5 个中发现了这种疾病，他们称之为“hyperekplexia”。没有其他家庭成员受到影响。氯硝西泮无效，而丙戊酸、5-羟色氨酸或吡拉西坦显着降低异常惊吓。

瑞安等人（1989）确定了一个 5 代亲属，其中 52 人中有 30 人患有这种疾病。婴儿期出现持续的和偶尔致命的肌肉僵硬，肌电图显示持续的运动单位活动。一种夸张的惊吓反应贯穿一生；突然的、出乎意料的声音或触觉刺激可能会导致短暂的剧烈僵硬和跌倒。脐疝和腹股沟疝很常见，可能是由于腹内压增加所致，夜间肌阵挛也很常见。氯硝西泮治疗后症状显着改善。根据 EMG 的发现，Ryan 等人（1989）得出结论，惊恐症和遗传性僵人综合征是相同的疾病。

林等人（1991）报道了 2 个不相关的日本家庭患有多动症。9 名受影响的成员有各种组合，包括短暂的婴儿肌张力亢进和运动机能减退、跌倒发作时的夸张惊吓反应、夜间肌阵挛、容易引起的头部内缩反射、髋关节脱位和脐疝。氯硝西泮治疗对婴儿和儿童有效。

杜博维茨等人（1992）报道了一个具有典型惊吓病特征的新生儿的案例，其中 γ-氨基丁酸（GABA） 的脑脊液浓度在出生后的最初几周显着低于正常值。她在氯硝西泮治疗后大大改善。杜博维茨等人（1992）提出这种疾病的迹象可能是由于遗传缺陷或由于成熟延迟导致脑脊液 GABA 低。这种疾病可能与癫痫症混淆，但脑电图上没有伴随放电。

米兰尼等人（1996）在一个意大利家庭中证明了遗传性过度紧张症的临床症状的不同组合。1 岁先证者有过度惊吓反应、肌张力亢进和持续屈曲状态，而在 30 岁的母亲中仅在婴儿早期发现惊吓反应。先证者的第二个堂兄死于肌阵挛发作后的呼吸暂停，享年 45 天，她的父亲表现出肌张力亢进和肌肉僵硬。先证者或受影响的表亲的祖父母均未记录到婴儿性肌张力亢进史。在这个家庭的受影响成员中，Milani 等人（1996）鉴定了 GLRA1 基因中的突变（ 138491.0005 ）。

▼ 遗传
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Hyperekplexia-1 显示常染色体显性遗传（ Shiang et al., 1993 ） 和常染色体隐性遗传（ Rees et al., 1994 ）。

▼ 测绘
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瑞安等人（1992）研究了一个患有惊恐症的 5 代家庭，并成功地用氯硝西泮治疗了 16 名受影响的成员，包括 1 名新生儿。连锁分析证明了该疾病与 CSF1R（ 164770 ） 的紧密连锁，后者位于 5q33.2-q33.3（重组 3% 时的最大 lod 为 7.10）。作者认为，由 5q 亚端粒区基因编码的神经递质受体可能是这种疾病突变位点的候选者。氯硝西泮通过 γ-氨基丁酸 A 型受体起作用；GABRA1 基因（ 137160 ） 位于 5q34-q35，GABRG2（ 137164 ） 基因位于 5q31.1-q33.1。在后来的一项研究中，Ryan 等人（ 1992 , 1992） 使用 5q 微卫星标记对原始家族和另外 3 个受影响的谱系进行连锁​​分析，并在该地区现有的辐射杂交图上放置了几个最密切相关的标记。结果为遗传基因座的同质性提供了强有力的证据，并将 hyperekplexia 基因座分配到由 CSF1R 和 D5S379 定义的 5.9-cM 间隔，它们被 74 厘射线（约 2.2-3.7 Mb）的辐射杂交（RH）图距离隔开。RH 作图显示候选基因 GABRA1 和 GABRG2 位于目标区域的端粒，从而消除了它们。

▼ 分子遗传学
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在 4 个常染色体显性遗传亢进症家族的受影响成员中，Ryan 等人报道了其中 2人（1992） , Shiang et al.（1993）鉴定了 GLRA1 基因中的 2 个杂合突变（ 138491.0001 - 138491.0002 ）。

在一个患有惊恐症的散发患者中，Rees 等人是近亲婚姻的后代（1994）鉴定了 GLRA1 基因中的纯合突变（ 138491.0003 ）。该表型与 GLRA1 突变的显性遗传表型无法区分。

在 2 个患有过度焦虑症的近亲土耳其库尔德家庭的受影响成员中，Siren 等人（2006）鉴定了一个大的纯合缺失，其中包括 GLRA1 基因的外显子 1 到 7（ 138491.0013 ）。确定缺失断点与Gilbert 等人报道的相同（2004）在另一个受影响的土耳其库尔德家庭。警报器等（2006）提出了创始人效应。

待确认的关联

有关gephyrin基因（GPHN; 603930 ）变异在多动症中的可能作用的讨论，请参见603930.0002。

▼ 动物模型
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冯等人（1998）发现gephyrin突变的小鼠（ 603930 ） 表现出与患有过度脑神经症的人类相似的表型。

'痉挛'（spa） 突变纯合子小鼠表现出复杂的运动障碍，具有多动症的表型特征。在 spa 小鼠中，Mulhardt 等人（1994）发现 Glrb 基因的异常剪接导致截短的 mRNA。由 Glra1 基因突变引起的小鼠突变表型“痉挛”（spd） 是隐性遗传，表型类似于多动症，包括改变的惊吓反应（ Buckwalter et al., 1994 ）。