黑色素瘤

染色体 9p21 上p16 基因（CDKN2A; 600160 ） 的杂合突变增加了对一种皮肤恶性黑色素瘤（CMM2） 的易感性。

▼ 说明
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恶性黑色素瘤是一种称为黑色素细胞的色素生成细胞的肿瘤，最常发生在皮肤中，但也可能发生在眼睛、耳朵、胃肠道、软脑膜以及口腔和生殖器粘膜中（Habif总结，2010 年）。

有关皮肤恶性黑色素瘤遗传异质性的讨论，请参见 CMM1（ 155600 ）。

▼ 遗传
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伯格曼等人（1986）在荷兰莱顿附近的一个古老渔村研究了广泛受影响的亲属。发育不良痣的常染色体显性遗传得到证实。在 6 个谱系中，发生了 33 名黑色素瘤患者。15 名未受影响的人通过他们在谱系中的位置被确定为基因携带者。

▼ 测绘
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四份孤立报告支持在 9p 染色体上存在一个肿瘤抑制基因座，该基因座在黑色素瘤发展的早期阶段发生突变（Dracopoli 等，1987；Cowan 等，1988；Pedersen 和 Wang，1989；Kacker 等。 , 1990 年）。该染色体的重排发生在近一半的黑色素瘤中，最常见的目标区域从 9pter 延伸到 9q13（ Fountain et al., 1990 ）。α-干扰素（ 147660 ） 和β-1 干扰素（ 147640）） 基因位于该区域内，被视为参与皮肤黑色素瘤的候选基因，因为它们具有生长抑制特性，并且作为治疗剂，已导致转移性黑色素瘤的消退。此外，已在表皮基底层检测到干扰素样分子，表明它们可能有助于控制正常表皮生长或再生。位于 9p 的这个区域的还有酪氨酸酶相关蛋白（ 115501 ） 和糖蛋白 4-β-半乳糖基转移酶（ 137060 ） 基因，它们可能起作用。Fountain 等人在杂合性丢失的研究中使用 9p 上的标记（1992）在 9p21 上确定了一个 2 到 3 Mb 的小关键区域，其中存在假定的黑色素瘤肿瘤抑制基因。在这些研究过程中，他们排除了 IFNB1、IFNA 基因簇、GGTB2 和 TYRP 作为黑色素瘤突变位点，因为它们位于纯合缺失区域之外。在 10 个犹他州亲属和 1 个德克萨斯州亲属中，多例皮肤恶性黑色素瘤，Cannon-Albright 等人（1992）提供了确定 9p13-p22 区域易感性的基因座的证据。通过连锁研究确定该位置的标记位于 9p21 上的一个候选区域，之前与黑色素瘤肿瘤中纯合缺失的存在以及患有 8 个孤立黑色素瘤的人中存在种系缺失有关。连锁研究放置了易感性基因座（Cannon-Albright et al.（1992）符号 MLM）靠近 IFNA 和 D9S126，最大对数得分为 12.71。一个基因在 9p 上易患 CMM 的位置得到了对 5 号和 9 号染色体短臂的从头结构性不平衡相互易位的描述的支持，其中一个或另一个的细胞遗传学可见缺失，在一名患有非典型痣和多发性痣的女性中。原发性黑色素瘤，缺乏遗传性皮肤恶性黑色素瘤的家族史（Petty 等，1993）。在第二篇文章中，Petty 等人（1993）证明了 IFNA 基因座和几个位于 9p21 的标记的缺失。通过使用 9p 标记 IFNA 和 D9S126 在 26 个澳大利亚黑色素瘤家族中的多点连锁分析，Nancarrow 等人（1993）D9S126 获得 4.43 的峰值对数分数，15 cM 着丝粒；在 15cM 的 IFNA 端粒中还发现了 4.13 的 lod 分数。这些数据表明 CMM2 基因座位于 IFNA-D9S126 区间之外。

在由Bergman 等人描述的分离常染色体显性遗传发育不良痣和恶性黑色素瘤的荷兰谱系中（1986） , Frants 等（1989）和van Haeringen 等人（1989）排除了与染色体 1p 上的RH（见111700）的连锁；事实上，来自其他标记的数据从整个染色体 1p 中排除了发育不良痣基因座（参见 CMM1, 155600）。伯格曼等人（1994）重新研究了这个荷兰系谱并发现了与染色体 9p21 上标记的连锁：在一项连锁分析中，只有黑色素瘤患者被认为受到影响，标记 D9S171 在 theta = 0.0 时显示出 3.11 的最大 lod 分数。除了黑色素瘤患者外，在引入具有 10 个或更多或 5 个或更多非典型痣的家庭成员后，最大 lod 评分分别在 theta = 0.05 和 3.79 在 theta = 0.07 时上升到 4.88。有趣的是，来自 2 个不同村庄的家庭中的大多数黑色素瘤患者共享独特的 9p21 单倍型表明莱顿地区存在古老的常见突变。

Goldstein 等人使用 2 个高信息（CA）n 重复序列 D9S126 和 IFNA（ 147660 ）（1994）在先前研究用于联动染色体1P（13个家庭进行连锁分析。罢了等人，1989 ; 。Goldstein等人，1993）。发现了与 IFNA 相关的重要证据。仅使用 CMM 进行分析（所有没有确诊黑色素瘤或边缘病变的个体被认为不受影响）；CMM/DN 具有不同的发病年龄和散发性；或仅受 CMM 影响（所有没有确诊黑色素瘤或有边缘病变的个体都被指定为“未知”）。没有发现 D9S126 与单独的 CMM 或 CMM/DN 的显着关联证据。当使用允许与染色体 9p 或染色体 1p 或都不使用任何区域的连锁的同质性测试时，发现了异质性的重要证据。由于一些家族显示出与 1p 和 9p 的连锁，因此也正在研究 2 位点模型。

坎农奥尔布赖特等（1994）将 MLM 基因的分配范围缩小到靠近 D9S736 和远离 D9S171 的 2-cM 区域。他们评论说，确认恶性黑色素瘤 9 号染色体分配的连锁研究中的 2 项没有提供遗传异质性存在的证据（Gruis 等，1993；Nancarrow 等，1993）。有证据支持和反对黑色素瘤与 1p 区域的联系，如155600 所示。坎农奥尔布赖特等（1994）建议，当 9p 易感基因座已被克隆并在多个亲属和病例中进行测试时，黑色素瘤易感性的遗传异质性问题将得到最好的回答。

Goldstein 等人对之前对 19 个皮肤恶性黑色素瘤/发育不良痣（CMM/DN） 家族的连锁分析进行了跟进，这些分析显示出与染色体 1p 和 9p 的连锁和异质性的重要证据（1996）检查了 2 位点假设。使用单基因座异质性模型，单独 CMM 的 lod 分数最高。他们发现与 9p 关联的证据比单独使用 CMM 与 1p 关联强得多。9p 的 lod 分数大约是 1p 的 2 倍。从单独评估 CMM 到 CMM/DN 的 lod 分数的变化向作者表明，染色体 1p 基因座对 CMM 和 CMM/DN 都有贡献，而 9p 基因座对单独的 CMM 贡献更多。对于 2 位点模型，CMM/DN 的 1p 的 lod 分数高于单独的 CMM。在调节与其他基因座的连锁后，只有 9p 基因座始终显示与 CMM 单独连锁的重要证据。

法尔奇等人（2009）使用 1,524 对双胞胎中的 297,108 个 SNP对痣计数（见162900 ）进行了全基因组关联研究，这是皮肤黑色素瘤的已知风险因素，并在 4,107 个人的孤立队列中进行了验证。法尔奇等人（2009）在 MTAP 基因（ 156540 ） 中发现了强相关变异，该基因与 9p21 上的家族性黑色素瘤易感基因位点 CDKN2A（ rs4636294，组合 P = 3.4 x 10（-15）） 以及基因（PLA2G6 603604 ） 在 22q13.1（ rs2284063，组合 P = 3.4 x 10（-8））。这 2 个位点的变异也显示与来自 2 项孤立研究的 3,131 例黑色素瘤病例的黑色素瘤风险相关，包括rs10757257在 9p21（组合 P = 3.4 x 10（-8），优势比 = 1.23）和rs132985在 22q13.1（组合 P = 2.6 x 10（-7），优势比 = 1.23）。

主教等（2009）识别和复制的3个位点与对皮肤黑色素瘤的风险关联的强有力的证据：16q24包围MC1R（155555）（合并P = 2.54×10（27），用于rs258322），11q14-Q21包围TYR（606933）（P = 2.41×10（-14）为rs1393350），和邻近于9p21的MTAP和侧翼CDKN2A（P = 4.03×10（-7）为rs7023329）。MC1R 和 TYR 与色素沉着、雀斑和皮肤日晒敏感性相关，这些都是公认的黑色素瘤风险因素。

▼ 分子遗传学
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通过研究 9p21 区域的纯合缺失（Kamb et al., 1994）和在那些至少有一个细胞系中的无义、错义和移码突变的研究中鉴定黑色素瘤细胞系中的 CDKN2A 基因（ 600160 ） CDKN2 等位基因的存在（ Kamb et al., 1994 ） 表明该基因的突变在许多情况下可能是家族性恶性黑色素瘤的基础。这种肿瘤抑制基因的突变涉及许多其他恶性肿瘤，在其天主教性方面可与 p53 基因（ 191170 ）相媲美。

韦弗-费尔德豪斯等人（1994）分离的基因组克隆跨越 9p21 中的一个大区域，这些区域被认为与黑色素瘤的易感性和影响某些其他肿瘤的进展有关。开发了该区域的一组序列标记位点。通过使用这些标记和之前报道的其他标记，在 84 个黑色素瘤细胞系中通过物理映射研究了 9p21 区域。在 56% 的黑色素瘤测试中发现了 9p21 区域的纯合缺失。一个推定的肿瘤抑制基因定位于一个小于 40 kb 的区域，该区域位于 IFNA 基因簇的近端（着丝粒）。结果与先前对 MLM 的遗传研究一致，后者将该基因定位到 IFNA1 和 D9S126 之间的区域。

普伊格等人（1995）提出的证据表明 9p 上存在几个肿瘤抑制基因，这些基因参与 CMM 的易感性和/或进展，并排除了 p16 参与某些黑色素瘤肿瘤的早期发展。

Miller 和 Mihm（2006）指出，25% 到 40% 的黑色素瘤易感家庭的 CDKN2A 基因发生突变。

Kannengiesser 等人（2007）在法国东南部患有皮肤恶性黑色素瘤的家庭中发现了 CDKN2A 基因中的 2 个创始人突变（600160.0017和600160.0018）。

▼ 群体遗传学
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在患有常染色体显性遗传恶性黑色素瘤的 3 个无关意大利家庭的受影响成员中，Binni 等人（2010）在 CDKN2A 基因的外显子 1B 中鉴定了影响 p14（ARF） 同种型的杂合突变（见600160.0020和600160.0021）。这 3 个家族来自 81 个意大利黑色素瘤家族，这些家族对影响 p16（INK4） 亚型的 CDKN2A 突变和 CDK4（ 123829 ） 基因突变呈阴性。在 58 例散发病例中均未发现影响外显子 1B 的突变。

在一项针对 35 名具有 CDKN2A 突变的黑色素瘤患者及其亲属的人群研究中，包括来自英国的 22 名和来自澳大利亚 3 个城市的 13 名患者及其亲属（2011）估计，相对于一般人群，突变携带者黑色素瘤的风险比（HR） 在英国为 87，在澳大利亚为 31。然而，累积风险估计并无不同：16% 的英国和 20% 的澳大利亚突变携带者会在 50 岁时被诊断出患有黑色素瘤，到 80 岁时分别为 45% 和 52%。与普通人群的紫外线辐射暴露与黑色素瘤风险之间的强相关性相反，CDKN2A 突变携带者似乎具有相同的黑色素瘤累积风险，无论他们居住的地区的环境紫外线辐照度如何。