致死性发育不良 1型

有证据表明 I 型致死性不典型增生（TD1） 是由染色体 4p16 上编码成纤维细胞生长因子受体 3（FGFR3; 134934 ）的基因中的杂合突变引起的。

致死性发育不良 II 型（TD2; 187601 ）、软骨发育不全（ACH; 100800 ） 和 SADDAN（ 616482 ） 是等位基因疾病。

▼ 说明
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致死性发育不良是一种严重的短肢侏儒症综合征，通常在围产期是致命的。诺曼等人（1992）根据弯曲股骨而非直股骨的存在将 TD 病例分为亚型；股骨笔直、相对较长的患者总是伴有严重的三叶草头骨，被指定为 TD II 型（TD2），而具有或不带三叶草头骨的弯曲、短股骨的 TD 病例被指定为 TD I 型（TD1）（Langer 等人， 1987 年）。

▼ 临床特点
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Maroteaux 等人（1967）将在生命最初几个小时内死亡的微型侏儒症患者称为“致死性侏儒症”。四肢的肋骨很短，椎体高度大大降低，椎间隙宽；椎管尾端不存在狭窄。放射学上，椎体正面呈H形，股骨呈电话听筒状。Maroteaux 等人（1967）在文献中发现了与此描述相符的案例，最早由Maygrier（1898）报道。

Giedion（1968）描述了一名患有 TD1 的瑞士患者，他患有尺桡骨关节，并存活了 96 小时。

斯滕斯沃尔德等人（1986）报告存活 169 天。孩子的脑积水越来越多，股骨的形状像电话听筒。Tonoki（1987）描述了一名存活 212 天的患者。

麦克唐纳等人（1989）报告了异常长的生存期；一个无关的男孩和女孩分别活了 4.75 岁和 3.7 岁。两人似乎都患有通常严重程度的疾病。令人惊讶的是，女孩在无人支持的情况下存活到 2 个月大。

Knisely（1989）指出，巨脑畸形和高度特征性的颞叶畸形总是存在于死因发育不良中，并且中枢神经系统地形的其他异常经常通过显微镜观察到（ Wongmongkolrit et al., 1983 ; Ho et al., 1984 ）。

贝克等人（1997）报道了一名 TD1 患者存活超过 9 岁。该患者还患有黑棘皮病。作者提到了另一位患有黑棘皮病的 TD 长期幸存者。这种皮肤疾病也发生在克鲁宗综合征（123500由FGFR3突变（时引起）134934.0011）。Baker等人患者的遗传分析（1997）鉴定了一个常见的 FGFR3 突变（R248C; 134934.0005 ）。

潘尼尔等人（2009）据报道，当注意到胎儿患有严重侏儒症时，在妊娠 24 周时确定了具有致死性 TD1 的胎儿。妊娠终止。放射学研究显示长骨严重的根茎短小，股骨、桡骨和尺骨轻度弯曲。脊柱呈严重的扁平状，椎骨呈H形，椎弓根间距变窄。胸小，肋骨短，髂骨短而宽。观察到大颅骨和前额隆起；没有三叶草头骨的证据。尸检显示大脑皮质畸形，颞叶多小脑回，长骨生长板严重紊乱。遗传分析确定了 FGFR3 基因在同一等位基因（N540K 和 Q485R；134934.0034）。作者指出，孤立的 N540K 突变（ 134934.0010 ） 通常会导致较轻的软骨发育不良表型（HCH；146000 ）。

评论

沉默等（1978）提供了新生儿侏儒症的综述，包括死亡神经发育不良。

▼ 遗传
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Maroteaux 等人（1967）得出结论，显性突变是这种疾病最可能的基础，但不能排除隐性遗传。

Pena 和 Goodman（1973）回顾了报告的病例并得出结论，最有可能是多基因遗传。他们建议同胞的经验性复发风险为 2%。McKusick（1973）提出了遗传异质性，有一些隐性和许多显性的新突变案例。

布韦等人（1974）发现在患有死亡性侏儒症的患者中，父母年龄没有增加，父母血缘关系也没有增加。他们描绘了受到一致影响的双胞胎。

塞尔维尔等人（1984）报告了双胞胎都受到影响，使此类病例的数量达到 4。这与受影响的非双胞胎同胞的罕见性形成鲜明对比。只有布韦等人（1974）和Partington 等人（1971）描述了这种情况，在后一种情况下，死因发育不良与三叶草头骨有关，与 TD2 一致。科塞洛等人（1992）在同卵双胞胎中观察到死亡发育不良，其中只有 1 人有三叶草头骨。

在 1970 年至 1983 年期间在苏格兰西部进行的一项人口研究中，Connor 等人（1985）发现 TD 的发病率为 42,221 分之一，这与每代基因 11.8 +/- 4.1 x 10（-6） 突变的新显性突变率一致。

在西班牙的一项合作研究中，Martinez-Frias 等人（1988）在 517,970 名新生儿中确定了 13 例，发病率为每 100,000 名新生儿 2.7 例。所有病例都是零星的，没有父母血缘关系的证据。父母年龄增加；父亲的平均年龄为 34.8 ，而在同等数量的散发性软骨发育不全病例中，父亲的平均年龄为 35.3 ，而在 10,624 名对照婴儿中则为 30.0 岁。这些发现被解释为支持常染色体显性遗传，总突变率为每 100,000 个配子 1.34 个，该值与软骨发育不全中观察到的值接近。

杨等人（1989）描述了一致影响的女性单卵双胞胎。单合性是通过 DNA 小卫星指纹图谱建立的。

▼ 诊断
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产前诊断

Keats 等人 证明了宫内诊断（1970）。

尽管 TD 的产前诊断已经在孕中期通过超声检查完成（Schild 等，1996），但并不总是能够区分 TD 和其他子宫内的骨软骨发育不良。

使用限制酶分析，Sawai 等人（1999）在妊娠 27 周的胎儿中发现了 FGFR3 基因突变。

▼ 细胞遗传学
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赫什等人（1995）认为 TD 中的基因突变体可能位于 1 号染色体或 10 号染色体上，因为在患有这种疾病的婴儿中观察到了从头 1;10 平衡易位。尽管由于 FGFR3 以外的基因发生突变，一种或多种形式的 TD 可能存在遗传异质性，但在这种情况下，平衡易位也可能只是巧合。TD被归类为I型，没有三叶草头骨。

▼ 分子遗传学
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里尔登等人（1994）指出成纤维细胞生长因子受体 3（FGFR3; 134934 ） 在软骨发育不全中是突变的，在结构上与 FGFR2 非常相似。他们对 FGFR2 突变导致颅缝早闭的观察向他们表明，具有三叶草头骨的致命骨骼疾病 TD2（ 187601 ） 可能是在 FGFR3 中进行进一步突变搜索的良好候选者。此外，由于 TD 和纯合性软骨发育不全之间的表型相似性，Arthur Beaudet 孤立地向Wasmuth（1995）建议在 TD 的情况下研究 FGFR3。事实上，Tavormina 等人（1995）发现 39 名 TD1 患者中有 23 名在 FGFR3 的细胞外结构域中存在氨基酸置换。其中，22 名患者被发现是 R248C 取代的杂合子（ 134934.0005 ）。一名患者有 S371C 替代（ 134934.0006 ）。在 TD1 中观察到表型异质性，其中 11 名具有三叶草头骨的 TD1 患者中有 6 名和 28 名没有三叶草头骨的患者中有 16 名具有 R248C 突变。塔沃尔米纳等人（1995）发现所有 16 名 TD2 患者都具有杂合的 K650E 替代（ 134934.0004 ）。所有 16 名 TD2 患者都有严重的三叶草颅骨畸形，股骨直。在随后的论文中，Tavormina 等人（1995）鉴定了 S249C 突变（134934.0013 ） 4 例 TD1。作者提出，TD1 中的严重致死表型与引入新的半胱氨酸残基更直接相关，而不是与氨基酸取代的特定位点相关。他们推测，蛋白质细胞质区域中未配对的半胱氨酸残基可能导致两个 FGFR3 单体之间形成分子间二硫杂化物，从而形成组成型活性的突变受体同源二聚体复合物。

卢梭等人（1996）对 26 例 TD1 进行了 FGFR3 突变分析。三个错义突变（Y373C，134934.0016；R248C，134934.0005；S249C，134934.0013）占病例的 73%。还发现了两个终止密码子突变（X807R，134934.0008；X807C，134934.0009）和 1 个罕见的 G370C 突变。卢梭等人（1996）注意到所有报道的错义突变都产生了半胱氨酸残基并位于受体的细胞外结构域中。这些发现为新产生的半胱氨酸残基可能允许在突变单体的细胞外结构域之间形成二硫键，从而诱导同源二聚体受体复合物的组成型激活的假设提供了支持。

布罗迪等人（1999 年）检查了 22 例致死性发育不良变异的 FGFR3 中是否存在错义突变。圣地亚哥变异的所有 17 例病例（最初称为圣地亚哥形式的致命短肢颈椎发育不良）对于在 TD1 中发现的相同 FGFR3 突变都是杂合的；17 例中有 7 例存在 R248C 突变。在所有 14 例圣地亚哥型病例中都发现了大型包涵体。类似的包涵体存在于 72 例 I 型致死性不典型增生病例中的 2 例中，但不在 39 例对照中。保留在粗面内质网内的物质仅用抗 FGFR3 蛋白的抗体染色。在 Torrance 和 Luton 型 TD 患者中未发现突变（ 151210 ）。布罗迪等人（1999）表明死亡不典型增生和圣地亚哥变异之间的放射学和细胞差异可能是其他遗传因素的结果，可能是粗面内质网内突变 FGFR3 分子的加工过程。Hall（2002）指出，Horton 等人描述的圣地亚哥型扁桃体致死性骨骼发育不良（PLSD）（1979）被归类为与 I 型致死性发育不良相同。

▼ 基因型/表型相关性
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威尔科克斯等人（1998）检查了来自国际骨骼发育不良登记处的 91 例 FGFR3 突变病例的临床、放射学和组织学发现。最常见的突变是 R248C（ 134934.0005 ），发生在 45（50%） 例中，第二常见的突变是 Y373C（ 134934.0016 ），发生在 18 例（20%） 中。所有这些患者都有 TD1，其特征是弯曲的股骨和罕见的三叶草头骨。所有 17（19%） 名 K650E 突变患者（ 134934.0004） 有 TD2，特点是股骨直，颅缝早闭和频繁的三叶草头骨。具有 Y373C 突变的 TD1 患者比具有 R248C 突变的 TD1 患者倾向于具有更严重的放射学表现，但它们之间存在表型重叠。组织病理学上，所有病例都具有相似的异常，但具有 K650E 突变的病例具有更好的生长板保存。

▼ 病机
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霍顿等人（1988）描述了获得生长板软骨的 15 名 TD 胎儿和婴儿的异常骨化过程。

德勒佐德等人（1997）通过原位杂交和免疫组织化学研究了 18 名死因性发育不良胎儿在软骨切片中的 FGFR3 表达。特异性抗体显示 TD 胎儿的软骨中有大量 FGFR3，而相应的 mRNA 水平没有增加。特异性信号主要在增殖和肥大软骨细胞的细胞核中检测到。基于这一观察结果和 X 型胶原蛋白（ 120110 ） 在肥大性死亡发育不良软骨细胞中的异常表达，Delezoide 等人（1997） 表明通过形成稳定的二聚体对受体的组成性激活增加了其稳定性并促进其易位到细胞核中，在那里它可能会干扰终末软骨细胞分化。

▼ 群体遗传学
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Camera 和 Mastroiacovo（1982）在 217,061 名意大利出生的婴儿中发现了 13 例死因发育不良。都是零星的。在同一系列中，有8例软骨发育不全（的100800）和1情况下，每个camptomelic发育不良（的114290），埃利伟氏症候群（225500），拉森综合征（150250），和Langer mesomelic发育不良（249700）。致死性发育不良是最常见的骨骼发育不良。

康纳等人（1985）在 1970 年至 1983 年期间在苏格兰西部发现了 43 例致命的新生儿短肢软骨发育不良病例，最低发病率为 8,900 分之一。TD 的发病率为 42,221 分之一。鉴别诊断包括许多公划定骨骼发育不良的：窒息性胸廓发育不良和短肋多趾（见208500），achondrogenesis II型（200700），metatropic发育不良（156530），OI先天性（166210），campomelic发育不良（114290） , 点状根茎软骨发育不良（ 215100 ）, 低磷酸酯酶（ 241500 ）, 先天性 SED（ 183900））、1 例华法林胚胎病和 1 例疑似常染色体隐性遗传的“新”疾病（见273680）。

奥里奥利等人（1986）估计 TD 的频率约为 20,000 名新生儿中的 1 人，使其成为最常见的新生儿致命性骨骼发育不良。在西班牙的一项合作研究中，Martinez-Frias 等人（1988）在 517,970 名新生儿中确定了 13 例，发病率为每 100,000 名新生儿 2.7 例。

1970 年至 1983 年间，在丹麦，Andersen（1989）在 77,977 名新生儿中发现了 2 例死胎发育不良，包括死产。此外，还有1例三叶草头颅骨发育不良。

Waller 等人使用来自美国 7 个基于人群的出生缺陷监测计划的数据（2008）估计了软骨发育不全和死亡神经发育不良的患病率，并提供了父亲年龄与这些疾病之间关联的数据。致死性发育不良的患病率为每 10,000 名活产婴儿（1/33,330-1/47,620 名活产婴儿）0.21 至 0.30。软骨发育不全的患病率为每 10,000 名活产儿（1/27,780-1/16,670 名活产儿）0.36 至 0.60。这些数据表明，致死性发育不良的频率是软骨发育不全的三分之一到二分之一。监测计划中这些疾病流行率的差异与随机波动一致。在德克萨斯州，与年轻的父亲相比，25-29、30-34、35-39 和 40 岁以上的父亲在其后代中的新生软骨发育不全和死亡神经发育不良的发生率显着增加。

▼ 历史
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Sabry（1974）报道了父母是堂兄弟的受影响的三胞胎。然而，在检查 X 光片时，Rimoin（1975）得出结论，这些同胞患有 Parenti-Fraccaro 型（ 200600 ） 的软骨形成。Harris 和 Patton（1971）报道的正常父母的受影响同胞随后被推断为有软骨形成（ Harris 等人, 1972 ）。Chemke 等（1971）和Graff 等人（1972）描述了摩洛哥犹太父母的 2 个男性后代的死亡侏儒症。在第二个受影响的同胞中，诊断是在产前通过 X 射线做出的。然而，在回顾了其中一位的 X 光片后，Rimoin（1975）得出结论，这不是死亡侏儒症（ Knowles et al.（1986）和Borochowitz et al.（1986）表明Chemke et al.（1971）和Graff et al.（1972）报道的疾病与他们描述的“新的”常染色体隐性发育不良相同根据 Schneckenbecken 发育不良的名称；见269250。）