腓骨肌萎缩症

Charcot-Marie-Tooth 病 1C 型（CMT1C） 是由染色体 16p13 上LITAF 基因（ 603795 ）的杂合突变引起的。

▼ 说明
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有关常染色体显性遗传 Charcot-Marie-Tooth 病 1 型的表型描述和遗传异质性讨论，请参见 CMT1B（ 118200 ）。

▼ 临床特点
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机会等（1992）报道了 2 个不相关的家族（K1550 和 K1551）具有影响多代的常染色体显性脱髓鞘 CMT。所有受影响的个体都有远端肌肉无力和萎缩以及深部腱反射抑制。还存在可变的 pes cavus 和感觉丧失。2 个家族的平均正中运动神经传导速度分别为 15 和 22.9 m/s。这些家庭以前曾是Chance 等人的连锁研究的一部分（1990）排除了与 CMT1B 和 CMT1A（ 118220 ） 分别定位的染色体 1 或 17 的连锁。机会等（1992）证实这两个家族与染色体 1q 和 17p11.2 之间缺乏连锁，表明存在 CMT1 的第三个基因座。

街等（2002）重新研究了Chance 等人报告的 2 个家庭（1992），分别是爱尔兰和英国血统。1 名患者的腓肠神经活检显示洋葱球肥大，符合脱髓鞘 Charcot-Marie-Tooth 病。

▼ 遗传
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Chance 等人 报道的家族中 CMT1C 的遗传模式（ 1990 , 1992 ） 和Street 等人（2002）与常染色体显性遗传一致。

▼ 测绘
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通过 Chance 等人报道的 2 个家族（K1550 和 K1551）与 CMT1 的全基因组连锁分析（1990 年，1992 年），Street 等人（2002）发现与染色体 16p13.1-p12.3 的联系。使用标记 D16S500 获得了 14.25 的最大组合对数值。2 个家族中的组合单倍型分析将基因座定位为 CMT1C，位于 9-cM 间隔内，两侧是标记 D16S519 和 D16S764。2 个谱系中与疾病相关的单倍型不保守，表明每个家族中疾病的基因突变是孤立出现的。遗传分析排除了上皮膜蛋白 2 基因（EMP2；602334）中的突变，该基因对应到 16p13.2，结果不确定。

▼ 分子遗传学
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Street 等人使用标准定位克隆和候选基因方法的组合（2003）将 LITAF 确定为 CMT1C 的致病基因。他们在该基因中发现了 3 个错义突变（603795.0001 - 603795.0003），每个都在不同的 CMT1C 谱系中。Chance 等人此前曾报道过其中两个家庭（ 1990 , 1992 ） 和Street 等人（2002）。

格尔丁等人（2009）在患有CMT1C的德国母亲和儿子的 LITAF 基因（V144M; 603795.0005 ） 中发现了杂合突变。两人都有典型的脱髓鞘性感觉运动神经病，但儿子在 10 岁时出现初始症状，而母亲在 50 多岁时出现临床症状。

▼ 病机
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李等人（2011）发现 CMT1C 相关的 LITAF 突变聚集在跨膜结构域内或周围，并导致蛋白质从早期内体膜到胞质溶胶的错误定位。与野生型蛋白质相比，突变蛋白质更不稳定，更容易聚集。聚集的蛋白质被蛋白酶体和聚集体-自噬途径降解。

▼ 动物模型
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李等人（2013）发现携带纯合 Litaf 突变的转基因小鼠（W116G; 603795.0003）发展为与在 CMT1C 中观察到的类似的运动和感觉神经传导速度降低相关的进行性运动和感觉障碍。突变小鼠的外周神经显示髓鞘形成障碍，轴突口径降低，并在副结节间区域附近出现局灶性髓鞘折叠。髓鞘内折叠通常与具有轴突转移受损迹象的收缩轴突以及 Ranvier 节点的偏节点缺陷和异常组织有关。W116G 突变蛋白从膜部分错误定位到胞质溶胶。研究结果表明，W116G Litaf 突变破坏了髓鞘稳态，并通过毒性获得功能和显性失活机制的组合引起周围神经病变。