肾上腺发育不全

X 连锁先天性肾上腺发育不全伴性腺功能减退症是由 NR0B1 基因突变引起的（ 300473 ）。

▼ 说明
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先天性肾上腺发育不全（AHC） 是一种罕见的疾病，可以 X 连锁或常染色体隐性遗传（见240200）模式遗传。在 X 连锁 AHC 中，原发性肾上腺皮质功能衰竭发生是因为肾上腺缺乏永久性的成人皮质区。剩余的细胞被称为“巨细胞”，因为它们比典型的胎儿肾上腺细胞大（Hay 等人，1981 年；Reutens 等人，1999 年）。

AHC 患者通常在婴儿早期出现原发性肾上腺功能衰竭。Hypogonadotropic Hypogonadotropic Hypogonadism（HHG） 是这种疾病的一个标志，并且在青春期由于正常青春期发育的缺失或中断而被发现。在这些患者中也观察到精子发生异常。已经描述了该疾病的较轻形式，肾上腺功能不全有时发生在儿童期甚至成年早期。已经报道了一些部分 HHG 病例（Raffin-Sanson 等人的总结，2013 年）。婴儿期或幼儿期的短暂性早熟可能是 AHC 的一个突出特征（Landau et al., 2010）。

一个连续基因综合征涉及先天性肾上腺发育不全，甘油激酶缺乏症（的组合307030）和杜氏肌营养不良症（DMD; 310200）是通过在染色体XP21多个基因（参见的删除引起的300679）。

▼ 临床特点
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Weiss 和 Mellinger（1970）在 4 个兄弟中的 3 个中描述了 X 连锁形式的先天性肾上腺发育不全，每个兄弟都有不同的父亲。在组织学上，肾上腺皮质发育不全，皮质缺乏组织成索，以及大的苍白染色细胞团块。其他几个与 X 连锁遗传一致的家族也有报道（例如，Boyd 和 MacDonald，1960 年；Uttley，1968 年；Stempfel 和 Engel，1960 年）。Brochner-Mortensen（1956）描述了 2 个兄弟和 2 个他们的叔叔阿狄森氏病。其中三名患者分别在 19、26 和 33 岁时死亡。在Meakin 等人报道的兄弟中（1959）, 诊断是在 9 岁的老人和在 6 岁的第二个。

Hay（1977）观察到先天性肾上腺发育不全伴性腺功能减退症（HHG） ，他认为性腺功能减退症可能是肾上腺雄激素分泌不足的结果。海等人（1981）描述了 5 名患有巨细胞性肾上腺皮质发育不全的男孩，他们已经随访多年。尽管使用替代皮质类固醇进行治疗，但所有 5 人都未能表现出自发性青春期发作，并且在 13 至 19 岁时进行评估时，所有人都患有性幼稚症和骨骼不成熟。血浆睾酮水平低和垂体促性腺激素储备不足证实了性腺功能减退症。用睾酮或促性腺激素治疗导致所有 5 名患者的青春期分期都有进步。

海等人（1981）指出，低促性腺激素性性腺机能减退与家族性巨细胞性肾上腺皮质发育不全的关联是一个常见的发现。普拉德等人（1975） , Golden 等（1977）和Zachmann 等人（1980）也描述了这种关联。Martin（1971）描述了一对兄弟，他们在 5 岁时出现了艾迪生氏病的迹象。后来这对兄弟都表现出促性腺激素缺乏症（ Martin, 1980 ）。

Petersen 等人报道了广泛的格陵兰血统（1982）。超过 5 代，11 名男孩在出生后 3 周内死于肾上腺皮质功能不全的临床表现。在 3 名幸存的接受治疗的男性中，计算机断层扫描无法识别肾上腺。2 名 14 岁患者的青春期发育延迟。随后，施瓦茨等人（1997）在这个格陵兰家族的 3 个受影响成员的 DAX1 基因中发现了一个错义突变（ 300473.0008 ）。

罗伊滕斯等人（1999）描述了 6 个 AHC 家族的临床特征和遗传改变。大多数患者在出生后第一年内出现不同的体征和症状，包括色素沉着过度、盐耗危象、呕吐和不适。一名患者在 7 岁时延迟就诊，原因是在急性哮喘发作期间发生低血压和低钠血症。文献综述显示诊断时年龄呈明显的双峰分布。大多数患者在出生后的前 2 个月内被确诊，另一组患者在 1 至 11 岁时被确诊。在 3 个病例中发现了 DAX1 基因的无义突变，在其他 3 个家族中发现了导致提前终止密码子的移码突变。没有明显的基因型/表型相关性。

Kletter 等人的评论（1991）提出促性腺激素缺乏是 X 连锁巨细胞性肾上腺皮质发育不全的一个组成部分。

扎克曼等人（1992）发现 3 名患有与促性腺激素缺乏相关的 X 连锁先天性肾上腺发育不全的兄弟在 14 岁时出现进行性高频听力损失。3 名年龄分别为 22、20 和 18 岁的人都在 14 岁左右出现了进行性高频听力损失。他们在氢化可的松、氟代氢化可的松和长效睾酮的替代疗法方面表现良好。高分辨率染色体分析显示没有结构异常。虽然没有关于嗅觉的声明，促性腺激素缺乏可能代表了卡尔曼综合征（ 308700 ）。

琼斯等人（1995）报道了一个患有先天性肾上腺发育不全的西班牙裔男孩的病例，他在出生时有煤黑色色素沉着过度。父母双方都是浅肤色。通常，这种情况下的色素沉着过度会在数月至数年的时间内逐渐出现。接受类固醇治疗后，患者的颜色开始变浅，在出生第 7 周时，婴儿的色素沉着介于煤黑色和西班牙裔母亲的颜色之间。到 6 个月大时，婴儿的肤色与他母亲的肤色相似。

临床变异性

塔巴林等人（2000）报告了一个异常轻微的病例，该病例在一名 28 岁时出现明显孤立性肾上腺皮质功能不全的男性中。检查显示部分青春期发育（Tanner 3 期）和未确诊的不完全 HHG。患者注意到青春期发生在大约 16 ，并且他的性欲受损和勃起不频繁。检测到严重的少精子症。发现DAX1 基因（ 300473.0020 ）中的突变，将疾病的临床范围扩展到包括症状延迟发作的较轻疾病。

多梅尼斯等人（2001）报道了一名 2 岁巴西男孩患有 DAX1 突变（ 300473.0024）。最初的临床表现是同性性促性腺激素非依赖性性早熟。他表现为阴毛、阴茎和睾丸增大以及骨龄提前。睾酮水平升高，而基础和 GnRH 刺激的 LH 水平与青春期前模式相容。慢性 GnRH 激动剂治疗不会降低睾酮水平，支持不依赖促性腺激素的性早熟的诊断。令人惊讶的是，类固醇替代疗法导致睾丸大小和睾酮水平明显降低至青春期前范围。作者得出的结论是，肾上腺功能不全导致的慢性 ACTH 水平过高可能会刺激 Leydig 细胞，并导致一些具有 DAX1 基因突变的男孩出现不依赖促性腺激素的性早熟。

萨尔维等人（2002）报道了一名 25 岁男性 DAX1 基因（ 300473.0026 ）发生复杂重排，他在 6 周大时被诊断出肾上腺功能衰竭，但在婴儿期几个月后经历了短暂的肾上腺功能恢复. 他随后未能进入青春期，因为低促性腺激素性性腺功能减退症（HHG） 是垂体源性的，在低剂量搏动 GnRH 或通过静脉推注急性给药 GnRH 刺激时没有垂体促性腺激素分泌。该患者还在成年早期被诊断出患有精神分裂症。萨尔维等人（2002）注意到诊断时的年龄和肾上腺综合征严重程度的异质性是 AHC 公认的特征，并且也报道了典型地伴随 AHC 的 HHG 综合征的变异性。他们表示，文献中有证据支持缺陷完全是下丘脑起源、垂体起源或两者兼有，并指出在他们的患者身上获得的结果并未排除 HHG 的下丘脑成分。

兰道等人（2010）研究了来自 5 个以色列家庭的 12 名 AHC 患者。来自 2 个家族的 6 名患者有涉及 NR0B1 的连续基因缺失，这些患者还表现出从轻度到重度的发育迟缓。其余 6 名患者有点突变，分别导致无义突变、错义突变和剪接位点突变。来自 4 个家庭的 5 名患者在婴儿期和儿童期出现短暂性早熟的迹象，所有 5 名患者的阴茎增大，2 名兄弟的睾丸体积增大。所有 5 名患者后来都在青春期表现出 HHG。兰道等人（2010） 注意到 X 连锁 AHC 疾病的临床谱变化很大，性早熟可能是一个突出的特征。

拉芬-桑森等人（2013）研究了一个家庭，其中 3 个男性亲属是 NR0B1 基因（W39X；参见分子遗传学）中的无义突变的半合子，具有不同的肾上腺后果。先证者在报告时 47 ，在 19 岁时被诊断为肾上腺功能不全，23 岁时被诊断为少精子症。 32 岁时的评估显示外生殖器正常，他自述自发进入青春期13、具有正常的男性化、生长突增和睾丸生长。CT扫描显示双侧肾上腺萎缩。经过 25 年的随访，他的 LH 脉动分泌和睾酮水平保持正常，这与 LH 驱动的 Leydig 细胞功能保持一致。然而，他的精子数量从 23 岁时的 4 x 10（6） 下降到 37 岁时的 0.05 x 10（6），并且抑制素 B（见147290 ） 水平也降低，表明支持细胞功能受损。他在 33 岁时通过体外受精生了 1 个孩子，2 年后通过自然受孕生下了另一个孩子。先证者的弟弟在 36 岁时的评估显示完全男性化，阴茎长度和睾丸体积正常，但睾酮水平低和无精子症。他还表现出对标准剂量皮质醇试验的异常皮质醇反应，并被诊断为轻度无症状肾上腺功能不全。此外，他们的姐姐生了一个男孩，他在出生后的第二周经历了肾上腺危象。所有 3 名患者都携带复发性 W39X 突变，Raffin-Sanson 等人（2013）之前曾报道过轻度表型患者。

▼ 诊断
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鉴别诊断

肾上腺脑白质营养不良（ALD; 300100 ） 是一种公认​​的 X 连锁疾病。由于肾上腺功能不全在 ALD 中可先于神经系统症状出现数年，并且实际上可能是这种疾病的一种形式的唯一表现，因此一些报道的 X 连锁艾迪生病的病例可能代表这种疾病。例如，Sadeghi-Nejad 和 Senior（1990）在 8 名儿童期发病的阿狄森氏病男性患者中寻找肾上腺脊髓神经病的迹象，这是一种生化相同但更温和且进展更缓慢的肾上腺脑白质营养不良的变体。在 5 名患者中，发现血浆六十二烷酸浓度升高，证实了诊断，并且在所有 5 名患者中，磁共振成像显示大脑受累的证据。对家族史的重新探索显示了更多的漏诊病例。

在奥尼尔等人报道的家庭中（1982），没有神经系统受累的临床明显艾迪生病是男性肾上腺脑白质营养不良的表现，女性携带者出现痉挛性截瘫和括约肌障碍。同样，年轻男性的艾迪生病应促使将 ALD 视为潜在的异常。贲门失弛缓症-阿狄森氏综合征（ 231550 ） 似乎是常染色体隐性遗传，是肾上腺和神经系统（自主神经）受累的另一个例子。

与 ALD 一样，甘油激酶缺乏症（GKD; 307030 ） 是一种 X 连锁系统性疾病，伴有肾上腺功能不全。

▼ 临床管理
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科恩等人（1982）报道了一名 19 岁男性的治疗失败，该男性患有家族性巨细胞性肾上腺皮质发育不全和与肾上腺雄激素脱氢表雄酮硫酸盐相关的促性腺激素减退症。1年的疗程没有诱发青春期。菊池等人（1987）报道了通过脉冲给药低剂量促性腺激素释放激素（GNRH; 152760 ）未能诱导 18 岁患者进入青春期。

▼ 测绘
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哈蒙德等人（1985）提出甘油激酶和 X 连锁肾上腺发育不全的基因座位于 Xp21-p11.2 段中。该建议基于在表型正常的男婴母亲中发现间质 Xp 缺失并在 p11.2 和 p21 处有断点，该男婴在 36 小时后死于巨细胞性肾上腺发育不全伴甘油尿症（表明甘油激酶缺乏）和鸟氨酸缺乏症肝脏中的氨基甲酰转移酶（OTC; 300461）（见Xp21缺失综合征，300679）。

耶茨等人（1987）发现 Xp21 缺失导致先天性肾上腺发育不全，但没有甘油激酶缺乏症。这表明 AHC 基因座位于 GK 的远端。使用 DNA 标记的研究是在一名患有肾上腺发育不全但尿液中没有过量甘油且没有杜氏肌营养不良症证据的患者身上进行的。

▼ 分子遗传学
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穆斯卡特利等（1994）证明 DAX1 基因突变导致 X 连锁先天性肾上腺发育不全伴性腺功能减退症。在 14 名患有 AHC、AHC 和甘油激酶缺乏症以及 AHC-GKD-DMD 的患者中，DAX1 被删除。在 11 个 AHC 家族和 1 个散发病例中，在 DAX1 基因的编码区发现点突变（参见，例如，300473.0001 - 300473.0005）。所有 14 岁以上且仅在 DAX1 中发生点突变的 AHC 患者也被发现患有低促性腺激素性性腺功能减退症。然而，在 4 例散发病例和 1 例家族性 AHC 病例中，未发现点突变，表明存在遗传异质性。

张等人（1998）在 17 个 AHC 家族中发现了 14 个新突变，使研究的 AHC 家族总数达到 48 个，报告的突变数量达到 42 个；1个家族表现出性腺嵌合。

Mantovani 等在 28 岁时出现低促性腺激素性性腺功能减退症但没有肾上腺功能障碍的临床证据并且通过生化测试显示代偿性原发性肾上腺功能衰竭的患者中（2002）在 NR0B1 基因（Y380D; 300473.0025 ） 中发现了一个错义突变，这会导致瞬时基因表达分析中的部分功能丧失。作者得出结论，DAX1 中的部分功能丧失突变可在成年期表现为 HHG 和隐性肾上腺功能衰竭。

Ozisik 等人在一名患有 AHC 异常形式的 20 岁男性中，表现为迟发性肾上腺功能不全和性腺功能衰竭（2003）在 NR0B1 基因（Q37X; 300473.0029 ） 中发现了一个无义突变。作者结合体外翻译分析和转染研究证明，由于表达了一种部分功能性的 DAX1 蛋白，该突变会导致蛋白质严重截断，因此该突变与较温和的表型相关。框架内翻译起始站点。

Raffin-Sanson 等人在一个家族中，其中 3 个受影响的男性亲属具有可变的肾上腺相关表型（2013）确定了 NR0B1 基因（W39X; 300473.0031 ） 中无义突变的半合子。先证者在19岁时被诊断为肾上腺皮质功能减退症，23岁时被诊断为少精子症，其兄弟在36岁时被诊断为无精子症和轻度无症状的肾上腺皮质功能减退症。相比之下，他们的侄子在出生后的第二周经历了肾上腺危机。拉芬-桑森等人（2013）指出这是第一个报告 NR0B1 突变的患者具有正常的促性腺激素功能，并指出正常的促性腺激素轴与严重的睾丸功能障碍之间的关联表明 NR0B1 缺乏可能导致睾丸生发上皮的进行性改变，孤立于促性腺激素和睾酮的产生。作者还指出，W39X 是一种复发性 NR0B1 突变，以前与轻度表型相关，附近的 Q37X 氨基末端无义突变也是如此。

待确认的关联

Verrijn Stuart 等人 在一名 11 岁青春期前荷兰男孩患有轻度先天性肾上腺发育不全，包括明显的醛固酮减少症，但没有明确的糖皮质激素不足证据（2007）在 NR0B1 基因（W105C; 300473.0030 ） 中发现了一个错义突变，该突变也在 3 名无症状男性亲属中检测到。

牟等人（2015）筛选了 776 名患有非梗阻性无精子症的汉族男性的 NR0B1 突变，并确定了 1 名具有错义突变（V385L） 的男性，与野生型相比，雄激素受体（AR; 313700 ） 的抑制降低，并且在 709 名种族匹配的男性中未发现控件。患者的睾酮水平正常偏低，LH 和 FSH 值正常，睾丸体积正常；睾丸组织学显示精子发生在精母细胞阶段停滞。没有报告肾上腺皮质激素分析。