家族性青少年肾病

nephronophthisis-1（NPHP1） 是由染色体 2q13 上编码 nephrocystin（ 607100 ）的基因的纯合或复合杂合突变或缺失引起的。

▼ 说明
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肾病是一种常染色体隐性囊性肾病，可导致儿童期或青春期肾功能衰竭。它是儿童肾功能衰竭最常见的遗传原因。NPHP 可能与肾外表现相结合，例如肝纤维化、内翻位或心脏畸形。当肾炎与色素性视网膜炎合并时，这种疾病被称为 Senior-Loken 综合征（SLSN1; 266900 ）；当它与小脑蚓部发育不全合并时，这种疾病被称为 Joubert 综合征（JBTS1; 213300 ）；当它与多种发育和神经系统异常相结合时，这种疾病通常被称为 Meckel-Gruber 综合征（ MKS1 ; 249000）。由于大多数 NPHP 基因产物定位于纤毛或其相关结构，因此肾病和相关综合征被称为“纤毛病”（Hoff 等人的总结，2013 年）。

家族性幼年肾病的临床特征包括贫血、多尿、烦渴、等血尿和尿毒症死亡。西姆斯等人（2009）提供了对肾炎的详细综述，包括对临床特征和分子遗传学的讨论。

肾病的遗传异质性

NPHP2（ 602088 ） 是由染色体 9q31 上的 INVS 基因（ 243305 ）突变引起的；NPHP3（ 604387 ） 是由染色体 3q22 上的 NPHP3 基因（ 608002 ）突变引起的；NPHP4（ 606966 ） 是由染色体 1p36 上的 NPHP4 基因（ 607215 ）突变引起的；NPHP7（ 611498 ） 是由染色体 16p13 上的 GLIS2 基因（ 608539 ）突变引起的；NPHP9（ 613824 ） 是由染色体 17q11 上的 NEK8 基因（ 609799 ）突变引起的；NPHP11（ 613550 ） 是由染色体 8q22 上的 TMEM67 基因（ 609884 ）突变引起的；NPHP12（ 613820） 是由染色体 2q24 上TTC21B 基因（ 612014 ）的突变引起的；NPHP13（ 614377 ） 是由染色体 4p14 上的 WDR19 基因（ 608151 ）突变引起的；NPHP14（ 614844 ） 是由16 号染色体上的 ZNF423 基因（ 604557 ）突变引起的；NPHP15（ 614845 ） 是由染色体 11q 上的 CEP164 基因（ 614848 ）突变引起的；NPHP16（ 615382 ） 是由染色体 9q22 上的 ANKS6 基因（ 615370 ）突变引起的；NPHP18（ 615862 ） 是由染色体 12q22 上的 CEP83 基因（ 615847 ）突变引起的；NPHP19（ 616217） 是由染色体 6p22 上的 DCDC2 基因（ 605755 ）突变引起的；NPHP20（ 617271 ） 是由染色体 15q13 上的 MAPKBP1 基因（ 616786 ）突变引起的。

▼ 命名法
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建议将疾病符号 NPHP1 与 NPHL1（肾结石，X 连锁；310468）和 NPHS1（先天性肾病，芬兰型；256300）区分开来（Hildebrandt，1997）。

▼ 临床特点
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与其他几种孟德尔化障碍一样，这一疾病首先由Fanconi 等人描述（1951）。在各种报告中，贫血、多尿、烦渴、等血尿和尿毒症死亡已成为特征。高血压和蛋白尿在它们不存在的情况下很明显。观察到涉及肾小管和肾小球（透明化）的肾脏对称破坏。死亡年龄大约为 4 至 15 岁。

芒果等（1964）认为尿液浓缩能力下降可能是杂合子的一种表现。赫德曼等人（1967）描述了 7 岁和 5 岁的同胞和一个 7 岁男孩的髓质囊性疾病，其姐姐死于该病。他们对髓质囊性病和家族性肾炎的可能身份印象深刻。Mongeau 和 Worthen（1967）得出了相同的结论，Strauss 和 Sommers（1967）也得出了同样的结论他幽默地评论说，那些命名为肾脏髓质囊肿的人“将注意力集中在作为甜甜圈特征的洞上，而不是围绕着洞的那种面团”。尽管一种形式的髓质囊性疾病可能与幼年型肾炎相同，但很明显，另一种形式的多囊肾，髓质型（ 174000 ），作为显性遗传，也存在。Meier 和 Hess（1965）报道的兄弟姐妹有直系表亲，并且明显孤立遗传了 2 种隐性疾病，视网膜色素变性和肾炎（这更有可能是条目266900 中描述的综合征。）

Sworn 和 Eisinger（1972）报道了 3 名受影响的同胞，其中一名活检显示髓质囊性病变，而另一名在尸检时发现肾痨。他们认为肾脏的形态学发现可能是年龄的函数，即存活时间较长的患者更有可能表现出髓质囊性病变的变化。这是儿童慢性肾功能衰竭的第二大常见原因。尿钠过多丢失是高血压罕见的原因。尿钾过度流失被认为是囊性变化的“原因”。

Boichis 等人（1973）描述了同胞肾炎和先天性肝纤维化的关联。五个已经证明肾病。两人分别在 7 岁和 15 岁时死于肾功能衰竭。三分之一靠血液透析维持。一方面与常见的肾炎和另一方面与多囊肾病的病理关系尚不清楚。它可能是一个独特的实体。斯蒂尔等人（1980）回顾了 21 名患者。在 10 中，存在“家族发病率”，这与整个系列的常染色体隐性遗传一致。在 7 名患者中，相关的和特征性的视网膜变性可追溯到婴儿时期。肾囊肿并不常见。作者列出了 12 个已使用的其他名称。

在肾炎的视网膜发育不良中，没有看到典型的视网膜色素变性的静脉旁“骨针”色素沉着。与其他形式的脉络膜视网膜变性一样，可以看到苍白的视神经乳头和变细的血管。Cohen 和 Hoyer（1986）使用免疫荧光和层粘连蛋白、IV 型胶原蛋白和肾小管基底膜的抗体研究了 4 名肾炎患者的肾组织。他们发现持续的形态变化影响肾单位所有节段的肾小管基底膜，有或没有囊肿。这些包括极端的细化和衰减、分层和增厚。层粘连蛋白和 IV 型胶原蛋白以正常的强度和分布存在。科恩和霍耶（1986）将肾小管基底膜的变化与 Alport 综合征中肾小球基底膜的变化进行了比较（ 301050 ）。库里等人（1988）描述了一个家庭，其中 4 个先天性恒牙缺失的同胞中有 3 个（ 206780 ） 显示有家族性髓质海绵肾；第四个拒绝接受审查。从表型上看，常染色体显性遗传类型的髓质囊性病变被认为是常染色体显性遗传。

家族性肾病的标志是肾小管基底膜破裂、间质淋巴组织细胞浸润和肾脏皮质髓质边界囊肿的发展（Waldherr 等，1982）。NPH 晚期的组织学总是合并为慢性硬化性肾小管间质性肾病，其可见于所有起源的慢性肾功能衰竭。

阿拉梅洛等人（1999）回顾了芬兰全国调查确定的 59 名肾炎患者的临床特征。在 20 年期间的发生率为 1:61,800 活产。17 名患者来自 4 个显性遗传家族，37 名患者来自 28 个明显隐性家族。两名患者被认为具有新的显性突变；3例散发患者无法归类。大约三分之二的隐性患者被发现是 2q13 缺失的纯合子。有缺失的隐性患者、无缺失的隐性患者和显性患者之间最显着的差异是发病年龄、透析开始时和肾移植时的年龄，从一组到另一组显着增加。

▼ 遗传
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已观察到常染色体隐性遗传。Von Sydow 和 Ranstrom（1962）观察到父母的血缘关系。

张伯林等（1977）得出以下关于幼年型肾炎与髓质囊性病的关系的结论：“这些疾病……很可能是单一的疾病实体，以青少年发病、常染色体隐性形式和成人发病，常染色体显性形式。这句话有前后矛盾之处。在严格的遗传意义上，如果这些疾病具有不同的常染色体遗传模式，它们就不太可能是同一实体。由同一基因中的不同突变引起的疾病有相当多的例子，一些具有显性负效应导致显性遗传，另一些由于基因的两个等位基因失活而具有隐性遗传；参见McKusick（1998） 中的表 15. 实际上，尽管表型相似（发病年龄除外），但常染色体隐性家族性幼年肾肾病和常染色体显性遗传髓质囊性肾病（常染色体显性肾病）的不同之处在于疾病对应到不同的染色体位点，分别为 2q13 和 1q21（见下文）。

▼ 测绘
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通过对 22 个多重家族（18 个没有眼部异常，4 个有眼部异常）进行的家族连锁研究，Anignac 等人（1993）将这种疾病的突变基因定位到染色体 2p 中 D2S48 和 D2S51 之间的区域。D2S160 位点的微卫星标记在 18 个孤立的 NPH 家族中在 theta = 0.05 处给出了 4.78 的 lod 评分，而相同的标记排除了 4 个相关眼部异常家族中的连锁（因此证实了高级洛肯综合征（ 266900） 的观点） 是一个独特的实体）。用于定位基因座的标记已被证明与几个探针紧密相连，所有探针都位于染色体 2p 上，并且比 NMYC（ 164840 ） 在 2p24.1 或 APOB（ 107730 ） 的着丝粒更多） 在 2p24；因此，可以将 NPH1 基因座分配到 2p23-cen 区域。然而，用 2 个紧密连锁的标记分离的 YAC 克隆的原位杂交导致Medhioub 等人（1994）将 NPH1 基因分配给 2q13。此外，基于单倍型分析和特定重组事件，NPH1 基因位于 D2S293/D2S340 和 D2S121 之间，遗传间隔约为 5 至 7 cM。希尔德布兰特等人（1995）同样得出结论，NPH1 基因可能位于 2q13 中，在 D2S293 和 D2S363 之间的间隔为 6.9 cM。

梅迪奥布等人（1994）研究了 4 个 NPH 家族，其中单倍型分析明确表明该疾病与 2 号染色体标记无关，因此表明遗传异质性。

▼ 分子遗传学
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对应到染色体 2q13 的家族性肾病与 NPHP1 基因的突变和/或缺失相关（参见607100.0001 - 607100.0005）（Saunier 等，1997；Hildebrandt 等，1997）。有关nephronophthisis -1 分子遗传学的完整讨论，请参阅607100。

Halbritter 等人在一个由 1,056 名被诊断患有肾癣相关纤毛病（NPHP-RC） 的患者组成的全球队列中，其中包括 447 名患有孤立性肾炎的患者和 609 名患有其他肾外表现的患者（2013）对已知导致这些疾病的 13 个基因进行了高通量突变分析。127 名患者（12%） 发现双等位基因突变，31 名患者（2.9%） 发现杂合截短突变。在 13 个基因中的 11 个中总共发现了 159 个不同的突变，其中 99 个是新的。最常见的突变发生在以下基因中：NPHP1（23 名患者）、NPHP4（22 名患者）、CEP290（609237；20 名患者）、NPHP3（17 名患者）和 IQC1（610743；16 名患者）。

基因修饰剂

路易等人（2010）在 AHI1 基因（ 608894 ）的 WD40 重复结构域中发现了一个 2488C-T（arg830 到 trp；R830W）亚形 SNP，它与肾癣患者的视网膜变性有关。在 153 名意大利 NPHP 个体中，与没有视网膜变性的患者相比，在视网膜变性患者中发现 T 等位基因的频率更高（25% 对 1.8%，p = 5.36 x 10（-6））和对照组，产生了7.5 的相对风险。这些发现与导致 NPHP 的突变无关，并表明 AHI1 的变异可能解释了视网膜表型的一些变异。在 155 名 Joubert 综合征（JBTS；参见，例如，213300）患者中未观察到类似的关联。

待确认的关联

有关 NPHP 相关纤毛病与 IFT81 基因变异之间可能关联的讨论，请参阅605489.0001和605489.0002。

有关肾癣菌病与 INTU 基因变异之间可能关联的讨论，请参见610621.0005。

▼ 动物模型
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Lyon 和 Hulse（1971）描述了小鼠突变“kd”（肾病），它似乎引起了同源疾病。

西蒙等人（1994）得出结论，NPH1 与小鼠中的 cpk 不同源，因为它似乎对应到 2p 和小鼠 12 号染色体之间的不同同源区域。

江等人（2009）使用携带外显子 20 缺失的 Nphp1 突变小鼠和表达 EmGFP 标记的肾囊素的转基因小鼠来证明肾囊素定位于连接的纤毛轴丝，在那里它影响内部和外部鞭毛内转移的分类机制和转移效率光感受器的片段。