先天性巨结肠

有证据表明对先天性巨结肠（HSCR1） 的易感性与染色体 10q11 上RET 基因（ 164761 ） 的变异有关。

▼ 说明
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先天性巨结肠（Hirschsprung）（1888）所描述的疾病，称为先天性巨结肠（Hirschsprung）或无神经节巨结肠，其特征是胃肠道肌间（Auerbach） 和粘膜下（Meissner） 神经丛中先天性缺乏内在神经节细胞。当神经节段没有延伸到乙状结肠上段之外时，患者被诊断为短节段型（S-HSCR，大约 80% 的病例），当神经节节段延伸到乙状结肠近端时，患者被诊断为长节段型（L-HSCR）。 sigmoid（Amiel 等人，2008 年）。总结肠无神经节细胞增生症和总肠道 HSCR 也会发生。

先天性巨结肠的遗传异质性

已经绘制了几个单独的先天性巨结肠病的额外基因座。HSCR2（ 600155 ） 与 13q22 上的 EDNRB 基因（ 131244 ） 的变异有关；HSCR3（ 613711 ） 与 GDNF 基因（ 600837 ） 在 5p13 上的变异有关；HSCR4（ 613712 ） 与20q13上EDN3 基因（ 131242 ） 的变异有关；HSCR5（ 600156 ） 对应到 9q31；HSCR6（ 606874 ） 对应到 3p21；HSCR7（ 606875 ） 对应到 19q12；HSCR8（ 608462 ） 对应到 16q23；和 HSCR9（ 611644 ） 对应到 4q31-q32。

HSCR 也作为多种综合征的特征出现，包括 Waardenburg-Shah 综合征（ 277580 ）、Mowat-Wilson 综合征（ 235730 ）、Goldberg-Shprintzen 综合征（ 609460 ） 和先天性中枢通气不足综合征（CCHS; 209880 ）。

虽然已经描述了综合征 HSCR 的孟德尔遗传模式，但孤立的 HSCR 代表具有复杂遗传模式的遗传疾病的模型。孤立的 HSCR 似乎是复杂的非孟德尔遗传，具有低的性别依赖性外显率和根据神经节段的长度可变的表达，暗示一个或多个低外显率基因的参与。外科手术的发展降低了死亡率和发病率，从而导致了家族性病例的出现。HSCR 作为一种孤立特征出现在 70% 的患者中，在 12% 的病例中与染色体异常有关，在 18% 的病例中伴有其他先天性异常（Amiel 等人的总结，2008 年）。

▼ 临床特点
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Boggs 和 Kidd（1958）描述了在 Treitz 韧带下方没有整个肠道神经支配的同胞。Bodian 和 Carter（1963）提出，如Boggs 和 Kidd（1958）报道的，肠道广泛受累的先天性巨结肠病更可能是家族性的。对于先天性巨结肠系列病整体而言，他们无法证明简单的孟德尔遗传。

Lipson 和 Harvey（1987）描述了非综合征的、经活检证实的先天性巨结肠，涉及连续 3 代成员的大肠短段和长段，共有 4 名明确受影响的成员和 2 名可能受影响的成员。作者建议，由于过去几十年诊断和治疗的改进，可能会描述其他此类家庭。利普森等人（1990）提供了有关家庭的进一步信息：受孕者的受影响母亲（第三代成员）有另一个孩子，其父亲是不同的男人，先天性巨结肠影响整个大肠。一个有正常父母和祖父母的半表亲的长段先天性巨结肠病史表明多因素遗传与女性，当受影响时，更有可能将病情传染给他们的孩子。

斯塔亚诺等人（1999）评估了先天性巨结肠患者的自主神经系统。对 17 名先天性巨结肠儿童（平均年龄 8.6 岁）和 19 名年龄和性别匹配的对照儿童（平均年龄 9.9 岁）进行了交感神经肾上腺素能和胆碱能功能以及心脏迷走神经胆碱能功能的瞳孔和心血管测试。17 名先天性巨结肠患者中有 7 名发现自主神经功能障碍。在 7 名患者中的 3 名中发现了交感神经去神经支配的证据；2 人表现出副交感神经功能障碍，其余 2 人有交感神经和副交感神经功能障碍。在其中一名患者中发现了 RET 突变。

先天性巨结肠作为其他疾病的特征

神经节巨结肠显然是一个异质类别。这是 21 三体综合征（唐氏综合症；190685）的常见发现。参见Passarge（1993）的评论，他列出了以先天性肠神经节病为特征的疾病。Passarge（1967）研究中的 63 名先证者中有 6 名患有唐氏综合症。加弗等人（1985）证实了唐氏综合征中先天性巨结肠的发生率相对较高（5.9%）。134例中，103例为短节段病变，31例为长节段型神经节病变。两种类型的性别比分别为5.4和1.4。奎因等人（1994）引用了 10% 到 15% 的 21 三体性 HSCR 发生率。Sakai 等（1999）描述了与唐氏综合征相关的短节段散发性 HSCR 的 1 岁男性患者。该患者的 RET 基因（ 164761 ） 和 EDNRB 基因（ 131244 ）均发生突变。

发生先天性巨结肠疾病的其他综合征包括软骨-毛发发育不全（ 250250 ）、Smith-Lemli-Opitz 综合征（ 270400 ） 和原发性中枢性低通气综合征（Ondine-Hirschsprung 病；209880）。

Skinner 和 Irvine（1973）描述了 4 名患有先天性巨结肠症和严重先天性耳聋的无关患者。没有Waardenburg综合征的病征，有时伴有巨结肠（见193500）。在家族性花斑中也有巨结肠（ 172800 ） 的报道。

McKusick（1966）观察到一名患有虹膜异色症和巨结肠的儿童，他也患有先天性耳聋。梁等人（1983）报道了一个墨西哥家庭，其中 2 个兄弟和一个表亲的姐妹患有先天性巨结肠症和双色虹膜（他们使用术语“双色”而不是更常见的“异色症”来强调同一虹膜中存在两种不同的颜色。）他们认为这种遗传是常染色体隐性遗传。这可能是 Waardenburg-Shah 综合征，这是一种隐性疾病（ 277580 ）。

金等人（1994）报道了一个 15 岁的畸形男孩，他在出生后不久被发现患有先天性巨结肠。他有咽蹼、身材矮小、小头畸形、上睑下垂和畸形特征，其特征是枕骨扁平、前额后退、前发际线低、眉毛浓密、睫毛长、耳朵前倾、鼻梁高、鼻子长、下颌骨小、严重错牙合. 后来出现发育迟缓、言语异常、共济失调、痉挛和脊柱侧弯。在他 15 岁时进行的肌肉活组织检查显示了许多微型纤维以及主要的 1 型纤维和纤维类型不成比例。染色体正常。病人的兄弟有轻微的发育迟缓。多核肌病（见602771） 与智力低下和身材矮小相关的性腺功能减退症（ 253320 ）已被报道，但与先天性巨结肠疾病的关联是新的。先证者的一个表亲患有先天性巨结肠，但没有其他异常。

O'Dell 等人描述了与先天性通气自主控制功能障碍相关的全结肠神经节细胞增生症（Ondine's curse; 209880）（1987）。已经观察到先天性巨结肠疾病与 MEN2A（ 171400；参见Verdy 等，1982 ） 和 MEN2B（ 162300；参见Mahaffey 等，1990 ）。

▼ 遗传
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因为他们无法在整个先天性巨结肠疾病系列中证明简单的孟德尔遗传，所以Bodian 和 Carter（1963）得出结论，先天性巨结肠疾病的病因可能是多因素（多基因）的。多因素特征具有“滑动”风险。不仅复发风险随着受影响同胞数量的增加而增加，而且在受累更严重时也更大。因此，涉及更广泛的案件更有可能是家族性的，这并不意外。Passarge（1967）得出了类似的多因素遗传结论。经验风险数据如下：患病女性的同胞为 7.2%，患病男性的同胞为 2.6%。在至少 4 个实例中，已知亲子参与（埃伦普莱斯，1970 年）。在所有 4 个案例中，受影响的父母都是母亲。

利普森等人（1990）指出在先天性巨结肠疾病中男性占 3:1 到 5:1。巴德纳等人（1990）对 487 名先证者及其家庭的数据进行了复杂的分离分析。观察到与人群发病率（0.02%） 相比，性别比例增加（3.9 男性：1 女性）和同胞患病风险升高（4%），性别比例下降，同胞复发风险增加神经节病变得更加广泛。对于乙状结肠以外的神经节病病例，遗传方式与外显率不完全的显性基因相容，而对于不超过乙状结肠的神经节病病例，遗传模式同样可能是多因素的或由于外显率极低的隐性基因。奥里奇奥等人（1996）提出了一个有趣的假设，即 CIIPX（ 300048 ） 可能代表先天性巨结肠疾病中的一个额外的、X 连锁的易感基因座。

霍夫斯特拉等人（1997）指出 RET、GDNF（ 600837 ）、 EDNRB（ 131244 ） 和 EDN3（ 131242 ） 基因的突变似乎提供显性、隐性或多基因遗传模式。他们得出的结论是，先天性巨结肠（Hirschsprung disease）在多种基因中具有主要的和修饰的序列变异，可以作为其他复杂疾病的模型，这些疾病已经开始寻找缺陷基因。

▼ 病机
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Lipson（1988）提出了妊娠早期体温过高是先天性巨结肠的一个因素的问题。拉尔森等人（1989）无法证实妊娠期体温过高与后代先天性巨结肠症之间的相关性。

卡拉斯基洛等人（2002）使用全基因组关联研究和小鼠模型来确定 RET 和 EDNRB 通路在先天性巨结肠的发病机制中的相互作用。

托罗格洛萨等人（2014）比较了来自对照组和先天性巨结肠患者的肠道前体细胞与人类干细胞多能性相关基因的表达模式。作者通过免疫细胞化学、全局 DNA 甲基化分析和突变筛选进一步评估了 DNMT3B（ 602900 ） 在先天性巨结肠疾病背景下的作用。鉴定了 7 个差异表达的基因，并在 DNMT3B 中发现了 3 个可能致病的错义突变。这些突变与长段先天性巨结肠患者的 RET 突变同时存在。托罗格洛萨等人（2014）发现与对照细胞相比，源自神经球样体（NLB） 的先天性巨结肠疾病神经前体的 DNMT3B mRNA 和蛋白质水平降低。此外，先天性巨结肠 NLB 的甲基化水平低于对照 NLB。

▼ 测绘
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利用染色体 10q 的近端缺失 del10（q11.21q21.2），在患有全结肠神经节病的患者中（ Martucciello et al., 1992 ） 并利用微卫星 DNA 标记的高密度遗传图谱Lyonnet等（1993）在 15 个非综合征长段和短段先天性巨结肠疾病家族中进行了遗传连锁分析。多点连锁分析表明 HSCR 基因座可能位于 D10S208 和 D10S196 之间，表明该疾病的显性基因对应到 10q11.2，其他神经嵴缺陷已对应到该区域。费特雷尔等人（1994）还发现与 10q 缺失相关的全结肠神经节细胞增生症：del（10）（q11.2q21.2）。

通过先前报道的家族性微缺失和 3 个额外的细胞遗传学上可见的从头缺失的分子特征，在体细胞杂种中分离，Luo 等人（1993）确定了 250 kb 的最小重叠区域。该区域包含 RET（ 164761 ） 基因。RET 基因缺失的成人 HSCR 患者通过五肽胃泌素试验呈阴性，该试验可检测 MEN2A（ 171400 ） 或 MEN2B（ 162300 ） 的临床前形式。由于雄激素受体基因（313700）的不同突变，同一位点的等位基因表现出惊人的表型多样性，如脊髓延髓肌萎缩和睾丸女性化，罗等人（1993） 认为 RET 基因是导致先天性巨结肠症的突变位点是合理的。

在 5 个 HSCR 家族中，Angrist 等人（1993）确定了与 10 号染色体的着丝粒周围区域的连锁。在不完全渗透的显性模型下，在 HSCR 和 D10S176 之间观察到最大 2 点对数得分为 3.37，θ = 0.045。多点、仅受影响和非参数分析支持这一发现并将基因定位到大约 7 cM 的区域，靠近 MEN2 的基因座。

▼ 分子遗传学
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对先天性巨结肠病的易感性

埃德里等人（1994）提出强有力的证据表明，由于 RET 基因突变，短节段（占先天性巨结肠病例的 80%）和长节段（占病例的 20%）形式的无节段巨结肠基本上是相同的疾病。使用11个长节段家族和8个短节段家族中的10q微卫星DNA标记进行的遗传连锁分析显示疾病基因座和RET基因座之间没有重组的紧密连锁。因此，已根据临床标准分离的家族性先天性巨结肠病的 2 种解剖形式没有分离的根本原因，但必须将其视为 RET 基因座突变的可变临床表达。此类点突变已在与 10q11.2 相关的 6 个 HSCR 家族中得到明确鉴定。这些突变导致氨基酸取代或蛋白质终止。长节段和短节段 HSCR 发生在同一家族中，并且观察到缺乏外显率。arg180-to-ter 无义突变（164761.0021 ） 在 2 名长节段 HSCR 患者及其未受影响的家庭 3 的母亲中观察到。 pro64 到 leu 突变（ 164761.0019 ） 在一名患有短节段 HSCR 的先证者和 2 名家庭中患有严重便秘的人中观察到15. arg330-to-gln 突变（ 164761.0022 ） 在 1 名短节段 HSCR 患者、1 名长节段 HSCR 患者和 3 名家族 2 未受影响的受试者中发现。 最后，ser32-to-leu 突变（164761.0018 ） 发现于一名长节段 HSCR 患者、2 名短节段 HSCR 患者、一名患有严重便秘的受试者和一名未受影响的家族 5 受试者。

Chakravarti（1996）估计 RET 突变约占 HSCR 病例的 50%，EDRNB 突变约占 5%。大约 25% 的 RET 引起的病例和超过 95% 的 EDNRB 相关病例发生短节段 HSCR。尽管 EDNRB 基因突变的纯合性导致耳聋和色素异常以及 HSCR（例如，131244.0002），但尚未观察到 RET 的纯合表型。Chakravarti（1996）提供了一张图，显示了导致 HSCR 的 RET 突变的分布；它们大约有 48 个，并且通过基因广泛分布。

岩下等人（1996）将 5 个 HSCR 突变引入人类 RET cDNA 的细胞外结构域。这些突变是在有或没有 MEN2A 突变（cys634arg；164761.0011）的情况下引入的。研究人员证明，具有 5 个 HSCR 胞外域 RET 突变的细胞表面蛋白质的表达很低。岩下等人（1996）得出结论，细胞表面足够水平的 RET 表达是神经节向结肠远端迁移或完全分化所必需的。

博雷戈等人（1999）研究了来自西班牙安达卢西亚地区的 64 名前瞻性确定的 HSCR 个体的 RET 多态性序列变异。对于 2 种多态性变异，与对照相比，HSCR 病例中罕见的等位基因表达过多，而其他 2 种变异的罕见等位基因在 HSCR 病例中表达不足。博雷戈等人（1999）得出结论，RET 多态性以复杂的低外显率方式易患 HSCR，并可能改变表型表达。

坂井等人（1999）描述了一名 1 岁男性患者，患有与唐氏综合症相关的短节段散发性 HSCR。发现两个突变：RET 基因（ 164761 ）内含子 10 剪接供体位点处的从头 T-to-A 杂合转变，以及 EDNRB 基因非编码区外显子 1 中的 G-to-A 取代（ 131244 ），继承自母亲。他们表示，当时还没有患者被描述为在已知导致 HSCR 的不同基因座中发生点突变。

西蒙斯等人（1998）研究了一些患有先天性巨结肠和 RET 基因种系突变的患者可能会暴露于增加的肿瘤形成风险的可能性。在 60 名先天性巨结肠患者中，作者发现 3 名具有 MEN2A 型 RET 突变，2 名具有 cys620 至 arg（ 164761.0009 ） 和 1 名具有 cys609 至 tyr（ 164761.0029））。其中两名患者是未发现 MEN2A 相关病理证据的儿童。其中一个孩子从她母亲那里遗传了她的突变，她在 28 岁时出现了甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤。这个孩子接受了预防性甲状腺切除术。成年患者是一名 34 岁的女性，她在 8 周大时因短节段先天性巨结肠症接受了手术，五肽胃泌素刺激导致降钙素水平严重异常，增加了甲状腺 C 细胞病理的可能性。作者得出结论，这些病例以及文献中报道的少数其他病例表明，不建议在完整的临床研究环境之外对家族性或散发性先天性巨结肠患者进行 RET 突变筛查。

博雷戈等人（2000）报道，与对照或未受影响的父母相比，先天性巨结肠病的孤立病例更可能具有包含等位基因变体 ala45 到 ala（A45A; 164761.0038 ） 的基因型。

加布里埃尔等人（2002）指出 RET（ 164761 ） 似乎是参与 HSCR 的主要基因，因为（i） 仅报道了 1 个与 RET无关的受影响家庭（Bolk 等，2000）；（ii） RET 编码序列突变发生在 50% 的家族性病例和 15% 至 35% 的散发病例中（Attie 等，1995）；（iii） 即使主要突变发生在 EDNRB（ 131244 ） 中，RET 变异也会对易感性做出一些贡献（ Puffenberger et al., 1994 ）；（iv） RET-null 纯合小鼠具有完全不依赖性别的神经节病外显率（Schuchardt 等，1994）。RET 突变可能不足以导致神经节病，因为突变等位基因的外显率在男性中为 65%，在女性中为 45%。

如上所述，RET（ 164761 ）、GDNF（ 600837 ）、EDRNB、EDN3（ 131242 ） 和 SOX10（ 602229 ） 中的突变导致长段先天性巨结肠（L-HSCR） 和综合征性 HSCR 的遗传，但未能解释更常见的短段形式（S-HSCR）。加布里埃尔等人（2002）对 S-HSCR 家族进行了基因组扫描，并确定了 3p21（HSCR6; 606874 ）、10q11 和 19q12（HSCR7; 606875 ） 的易感基因座）这似乎是解释复发风险和人群发病率的必要和充分条件。10q11 的基因被认为是 RET，支持其在所有形式的 HSCR 中的关键作用；然而，RET 编码序列突变仅存在于 40% 与 10q11 相关的家族中，这表明非编码变异的重要性。加布里埃尔等人（2002）显示 S-HSCR 的寡基因遗传，具有 3p21 和 19q12 位点作为 RET 依赖性修饰符。他们还证明了 RET 基因座的亲本效应。在他们研究的 49 个家族中，27 个在 RET 基因座上共享 1 个相同的等位基因（IBD）；尽管预期共享等位基因由父母双方平等遗传，但他们观察到了 21 次母本和 6 次父本传递。这种效应不是性别特异性的，而是真正的亲本效应，因为在具有 1 个等位基因 IBD 的 27 个核心家庭中，有 29 名受影响的男性和 25 名受影响的女性。在 3p21 和 19q12 位点未观察到类似的亲本效应。

卡拉斯基洛等人（2002）指出，虽然已经鉴定了 8 个可能与先天性巨结肠相关的突变基因，但单个位点的突变对于导致临床疾病既不必要也不充分。他们使用 2,083 颗微卫星和 SNP 以及一种新的多点连锁不平衡方法对 43 个门诺派家族三人组（父母和受影响的孩子）进行了全基因组关联研究，该方法搜索了来自共同祖先的关联。他们在 10q11、13q22 和 16q23（HSCR8；608462）; 他们表明 13q22 的基因是 EDNRB，而 10q11 的基因是 RET。RET 和 EDNRB 等位基因在受影响个体中的统计学显着联合传递以及 Ret-null 和 Ednrb 亚型花斑等位基因之间的小鼠交叉中的神经节病的非互补性表明 EDNRB 和 RET 之间存在上位性。因此，RET 和 EDNRB 突变之间的遗传相互作用是这种复杂疾病的潜在机制。

Passarge（2002）回顾了与先天性巨结肠相关的基因。

布尔津斯基等人（2004）在 117 名散发性 HSCR 的荷兰患者（其中 64 名已筛查 RET 突变并发现阴性）及其父母的 RET 基因内和侧翼输入 13 个标记。RET 和 HSCR 的 5-prime 区域中的 6 个标记之间存在很强的关联，这些标记的传输失真显着。这种 6 标记单倍型的纯合子发生 HSCR（OR 大于 20）的风险大大增加。布尔津斯基等人（2004）得出结论，即使没有发现 RET 突变，RET 也可能在 HSCR 中发挥关键作用，并且疾病相关的变异很可能位于 RET 基因的启动子区域和外显子 2 之间。

艾米森等人（2005）使用基于家族的关联研究来确定疾病间隔，并将其与比较和功能基因组分析相结合，以优先考虑可以在其中寻找 RET 突变的保守和功能元件。艾米森等人（2005）表明，内含子 1（ 164761.0050 ） 中保守增强子样序列中的常见非编码 RET 变体与 HSCR 易感性显着相关，并且对风险的贡献比罕见等位基因高 20 倍。这种突变显着降低了体外增强子活性，外显率低，在男性和女性中具有不同的遗传效应，并解释了 HSCR 复杂遗传模式的几个特征。因此，Emison 等人（2005）得出的结论是，关联研究确定的常见低外显率变异可能是常见疾病和罕见疾病的基础。艾米森等人（2005）得出结论，RET 突变、编码和/或非编码可能是所有 HSCR 病例的必要特征。然而，RET 突变对于 HSCR 来说是不够的，因为疾病的发生还需要其他位点的突变。

阿米尔等人（2008）回顾了先天性巨结肠疾病和相关综合征的遗传学，并指出孤立的 HSCR 似乎是一种非孟德尔畸形，具有低、性别依赖性外显率和可变表达，可作为具有复杂遗传模式的遗传疾病的模型。

蒂尔曼等人（2019）对来自 190 名先天性巨结肠患者的样本进行基因分型和外显子组测序，以量化患有这种疾病的患者的遗传负担。在 4 个非编码元素中存在 5 个或更多变异定义了先天性巨结肠的广泛风险（48.4% 的患者和 17.1% 的对照组；优势比（OR） = 4.54，95% 置信区间（CI） 3.19 至 6.46）。在肠道神经嵴细胞命运中发挥作用的 24 个基因中的罕见编码变异，其中 7 个是新的，也很常见（34.7% 的患者和 5.0% 的对照组）并且比非编码变异赋予更大的风险（OR = 10.02， 95% 置信区间 6.45 至 15.58）。存在于较少患者中的大拷贝数变异（11.4%，与对照组的 0.2% 相比）赋予最高风险（OR = 63.07，95% CI 36.75 至 108.25）。在 72 人中发现了至少 1 个可识别的遗传风险因素。1% 的患者和至少 48.4% 的患者存在 RET 基因的结构或调节缺陷。对于个别患者，先天性巨结肠的估计风险从每 100,000 名活产婴儿 5.33 例（约每 18,800 名活产婴儿 1 例）到每 1,000 名活产婴儿 8.38 例（约每 120 名活产婴儿）不等。蒂尔曼等人（2019）得出的结论是，在他们研究的患者中，先天性巨结肠源于常见的非编码变异、罕见的编码变异和拷贝数变异，这些变异会影响与肠道神经嵴细胞命运相关的基因，这些变异加剧了与 RET 相关的广泛遗传易感性。对于个体患者，基因型特异性比值比相差约 67 倍，这为风险分层和遗传咨询提供了基础。

预防先天性巨结肠

格里塞里等人（2000）分析了 RET 基因外显子 14 中的 2508C-T SNP，发现 T 变异在 HSCR 患者中的频率低于正常人群。他们证明异常的等位基因分布是由于意大利 HSCR 家族中 T 和 C 等位基因的非随机分离所致。格里塞里等人（2002）进行了一项研究，以确定观察到的分离扭曲是由于 C 等位基因赋予的发生 HSCR 的风险增加还是 T 等位基因的保护作用。RET 基因中几种不同标记的分型表明，整个保守的单倍型在 HSCR 家族中表现出异常分布和非随机分离。他们提供了关于这种低渗透单倍型在 HSCR 发病机制中的保护作用的遗传证据，并证明了与 RET mRNA 表达相关的可能功能影响，即 RET 总量减少，RET51 同种型富集。格里塞里等人（2007）确定了 128496T-C 多态性（ rs3026785 ; 164761.0052） 位于 RET 基因的 3-prime 非翻译区，该区负责 Griseri 等人鉴定的单倍型的保护作用（2000 年，2002 年）。SNP 减缓了 RET mRNA 的生理衰减。

▼ 基因型/表型相关性
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卡舒克等人（2005）报道了人类 RET 蛋白序列与 12 种非人类脊椎动物的直系同源序列的比对、它们的比较分析、RET 蛋白的进化拓扑结构以及对所有已发表的错义突变的预测耐受性。

▼ 其他功能
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Iwashita 等人使用基因表达谱分析（2003）确定与先天性巨结肠相关的基因在大鼠肠道神经嵴干细胞中相对于全胎儿 RNA 高度上调。表达最高的基因包括 GDNF（ 600837 ）、SOX10（ 602229 ）、GFRA1（ 601496 ） 和 EDNRB（ 131244 ）。在 RET 中观察到最高表达，它被发现是肠道中神经嵴干细胞迁移所必需的。GDNF 促进培养中神经嵴干细胞的迁移，但不影响它们的存活或增殖。Iwashita 等人的观察结果（2003）通过定量 RT-PCR、流式细胞术和功能分析得到证实。

▼ 动物模型
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Hultgren（1982）描述了马的回结肠神经节病。致命的白色小马驹综合症是过度斑点马的先天性异常，它似乎是人类神经节巨结肠的模型。受影响的小马驹全是白色或几乎全是白色，并且在出生后的最初几天内死于肠梗阻（名称“overo”来自西班牙语，意思是“鸡蛋色”或“斑点”。）McCabe 等人（1990）描述了 2 只受影响的小马驹并讨论了 2 种可能的遗传机制。在小鼠中，无神经节巨结肠与花斑性状有关，并且显然是作为常染色体隐性遗传的（Bielschowsky 和 ​​Schofield，1962）。马和小鼠的疾病都是由 Ednrb 突变引起的（ 131244 ）。

Hatano 等人在小鼠中进行的“基因敲除”实验结果表明，人类巨结肠的另一个可能原因或促成因素（1997）涉及 Hox11 基因：Ncx/Hox11L.1。该基因在胚胎干细胞中通过同源重组失活。纯合突变小鼠是有活力的，出生时没有形态学异常，但在 3 至 5 周龄时发展为具有肠神经节的巨结肠。神经节的组织化学分析表明，肠神经元在巨结肠狭窄段中“过度神经支配”。这些神经元细胞中的一些在后期发生退化和神经元细胞死亡。波多野等人（1997）提出 Ncx/Hox11L.1 是维持肠神经系统正常功能所必需的。他们指出，神经元肠发育不良是一种人类先天性疾病，其特征是巨结肠伴正常数量的神经节或肠神经元增生（ MacMahon et al., 1981 ; Munakata et al., 1985 ）。

▼ 历史
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Passarge（1993）说 Harald Hirschsprung（1830-1916） 是哥本哈根的一位丹麦医生，他的家人将这个名字借给了哥本哈根的 Hirschsprung 美术馆。

丹麦儿科医生 Harald Hirschsprung（1888）首次描述了 2 名无血缘关系的男孩，他们死于慢性严重便秘并伴有先天性巨结肠引起的腹胀。在 1940 年代，结肠扩张部分下游的肌间神经丛和粘膜下神经丛（分别为 Auerbach 和 Meissner 神经丛）的壁内神经节细胞的缺失被认为是导致这种疾病的原因（Whitehouse 和 Kernohan，1948 年）。

长期以来，这种疾病被认为是多因素遗传的，可能是一个主要的常染色体隐性基因的作用。事实上，这种疾病通过许多版本出现在人类和 OMIM 的孟德尔遗传的常染色体隐性目录中（没有星号）。随着越来越多的存活患者达到生育年龄，Carter 等报道了符合常染色体显性遗传的家族（1981）、Lipson 和 Harvey（1987）以及Lipson 等人（1990）。