低钙血症

有证据表明常染色体显性低钙血症-1（HYPOC1） 是由染色体 3q21 上CASR 基因（ 601199 ）的杂合突变引起的。

▼ 说明
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常染色体显性低钙血症-1 与低或正常血清甲状旁腺激素浓度（PTH） 相关。约50%的患者有轻度或无症状的低钙血症；约 50% 有感觉异常、手足痉挛和癫痫发作；约 10% 有高钙尿症伴肾钙质沉着症或肾结石；并且超过 35% 有异位和基底神经节钙化（Nesbit 等人的总结，2013 年）。

Thakker（2001）指出，CASR 基因功能获得性突变的患者通常会导致无症状的低钙血症和高钙尿症，血清 PTH 浓度低于正常值，并且由于早期 PTH 检测不敏感，经常被诊断为甲状旁腺功能减退症。因为用维生素 D 治疗纠正这些患者的低钙血症会导致高钙尿症、肾钙质沉着症和肾功能损害，所以需要将这些患者与其他形式的甲状旁腺功能减退症区分开来（见146200）。Thakker（2001）建议将这种 CASR 相关疾病命名为“常染色体显性遗传性低钙血症”。

常染色体显性低钙血症的遗传异质性

常染色体显性低钙血症-2（HYPOC2; 615361 ） 是由染色体 19p13 上的 GNA11 基因（ 139313 ）突变引起的。

▼ 临床特点
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波拉克等人（1994）报道了一个家族，其中 4 代以上的 16 名成员患有常染色体显性遗传性低钙血症。受影响个体的甲状旁腺激素水平正常，血清磷酸盐水平正常或轻​​度升高。受影响的家庭成员没有表现出低钙血症的常见体征和症状，但有 1 人出现间歇性明显手足抽搐。该患者的骨膜正常，靶器官对 PTH 的反应也正常。

男爵等（1996）研究了 2 个家庭和 1 个散发性低钙血症患者。'Family N' 有 5 个受影响的个体超过 3 代，他们都具有低血清钙浓度、高血清磷酸盐浓度和低血清 PTH 水平。大多数受影响的成员在儿童时期出现癫痫发作或手足抽搐，都需要钙和维生素 D 治疗。其他特征包括感觉异常、基底节钙化和肾结石。“B 家”受影响的母女症状较轻，主要是肌肉痉挛；女儿在青春期就医，母亲在成年期就医。尽管血清钙浓度低，但血清 PTH 水平却很低。两个谱系都表明常染色体显性遗传。此外，Baron 等人。报告了一名女性患者，她在婴儿期出现低血钙性癫痫发作。患者还出现肌肉痉挛和/或手足抽搐和喉痉挛，即使在低钙血症期间也表现出高钙尿症。她的双胞胎妹妹、其他 3 个同胞和她的父母没有受到影响。

皮尔斯等人（1996）研究了最初被诊断为孤立性甲状旁腺功能减退症的 6 个家族的 20 名受影响成员和 17 名未受影响成员，但在这些成员中，低钙血症与正常的血清 PTH 浓度有关。在 20 名受影响的个体中，11 人有手足痉挛或儿童癫痫发作，其中 2 人除癫痫发作外还有基底节钙化；在 1 名患者中，癫痫发作持续到成年。其余 9 名受影响的个体有无症状的低钙血症；16 名患者也有低镁血症。尿钙排泄在诊断时不恰当地处于正常范围内或偏高。在接受口服维生素 D 治疗的 19 名患者中，其中 16 名血清 PTH 水平变低或检测不到，9 名患有高钙尿症。9例高钙尿症患者中有8例出现肾钙化，其中7例出现肾功能损害；在维生素 D 治疗期间，其他 7 名患者也出现了肾钙化和肾功能损害。2 个家族 4 例患者腰椎骨密度正常，而另一个家族 3 例患者腰椎骨密度增加。皮尔斯等人（1996）指出区分家族性高钙尿性低钙血症患者与甲状旁腺功能减退症患者的重要性，因为用维生素 D 治疗前者纠正低钙血症可能导致高钙尿症、肾钙质沉着症和肾功能损害。

德卢卡等（1997）描述了一名 25 岁的女性，她在 18 岁时出现疲劳和抑郁，发现低钙血症和高磷血症，血清 PTH 水平异常低。她在 2 周大时有不明原因的全身性癫痫发作史。20 岁时体检正常，但身材矮小，CT 扫描显示基底节钙化极少。作者还报告了一名 23 岁女性，她在 7 个月大时出现低钙血症，当时检测到高磷血症和低 PTH 水平。尽管口服钙和维生素 D 类似物，她还是多次因低钙血症住院，并因反复发作的癫痫发作接受抗惊厥药治疗。14 岁时，她的 CT 扫描显示额叶皮层和基底神经节钙化。

▼ 测绘
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在一个分离常染色体显性低钙血症的 3 代家族中，Finegold 等人（1994）通过多点连锁分析证明了与 3q13 上的标记 D3S1303 的可能连锁（theta = 0 时的最大 lod = 2.71）。受影响的家庭成员血清钙低，血清磷高，PTH水平低或检测不到；没有家庭成员因低钙血症症状而致残。

通过在一个孤立的常染色体显性甲状旁腺功能减退症的挪威大家族中使用二核苷酸标记和 RFLP 分析，Lovlie 等人（1996）排除了 PTH 基因（ 168450 ）、PTH 受体基因（ 168468 ） 和 RET 原癌基因（ 164761 ） 的位点作为致病突变位点。他们发现该性状与染色体 3q13 完全共分离，随后在 CASR 基因（ 601199.0012 ） 中发现了一个错义突变。

▼ 分子遗传学
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在一个 4 代以上至少 16 名成员患有常染色体显性低钙血症的家庭中，Pollak 等人（1994）在 CASR 基因（ 601199.0004 ） 中发现了一个错义突变。作者假设，与家族性低钙尿症性高钙血症（ 145980 ） 相比，轻度高钙血症是由 CASR 突变降低 Ca（2+） 感应受体的活性引起的，轻度低钙血症可能是由不适当激活的突变引起的。低于正常 Ca（2+） 水平的受体。这种激活突变已在其他 G 蛋白偶联受体中有所描述。表达突变受体的非洲爪蟾卵母细胞在响应 Ca（2+） 的肌醇 1,4,5-三磷酸中比表达野生型受体的卵母细胞有更大的增加。

在 2 个常染色体显性甲状旁腺功能减退症家系中，Baron 等人（1996）鉴定了 CASR 基因中的杂合错义突变（分别为601199.0009和601199.0010），这些突变在正常对照中没有发现。此外，一名患有低血钙性癫痫发作和严重散发性甲状旁腺功能减退症的女婴被发现在 CASR 基因中携带了一个 de novo 杂合错义突变（ 601199.0011 ）。男爵等（1996）表明这些是 CASR 基因的激活突变。由于受体负调节肾细胞对钙的吸收，即使在血清钙浓度低的情况下，受体激活也会导致高钙尿症，并且由于受体参与调节甲状旁腺功能的负反馈回路，CASR 激活伴随着甲状旁腺功能减退。

皮尔斯等人（1996）对来自 6 个高钙尿性低钙血症家族的先证者的 CASR 基因进行了测序，并在 5 个先证者中鉴定了杂合错义突变（601199.0012 - 601199.0014和601199.0016 - 601199.0017中分别发现低钙血症和601199.0017 的对照组）。HEK293 细胞中的转染研究证实，突变受体在比野生型受体更低的细胞外钙浓度下具有活性，这与功能获得一致。

De Luca 等人在 2 名散发性孤立性甲状旁腺功能减退症患者中，一名从婴儿时期就出现严重症状，另一名在 18 岁时出现轻度症状（1997）在 CASR 基因中发现了从头杂合的功能获得性突变（分别为601199.0013和601199.0019）。作者指出，这些患者证明 CASR 突变可导致在婴儿期出现的严重疾病或在成年期出现的轻度疾病，并且即使是在没有亲属受影响的成年期出现的患者也不应该被假定为具有自身免疫性病因。

渡边等人（1998）报道了一个患有严重常染色体显性低钙血症的日本家庭，其中先证者在 6 天大时出现癫痫发作，其哥哥和母亲也分别出现癫痫发作和手足抽搐。然而，家庭中的一些患者尽管有严重的低钙血症，但并未出现癫痫发作。杂合错义突变（ 601199.0027） 在 CASR 蛋白的第五个跨膜结构域中被鉴定，并显示出与疾病共分离。来自 50 名对照受试者的 DNA 中不存在该突变。瞬时转染的 HEK293 细胞的功能分析表明，突变受体对细胞溶质钙的激活比正常受体更敏感。作者指出，这种情况需要与甲状旁腺功能减退症的其他原因区分开来。

Okazaki 等人对一名 41 岁男性无症状低钙血症且有复发性肾结石病史（1999）确定了 CASR 基因中错义突变的杂合性（ 601199.0028 ）。这种突变存在于他的父亲身上，他也有无症状的低钙血症，但在他的血钙正常的母亲身上没有发现。

在 3 代家族的 5 名受影响成员中，常染色体显性遗传性低钙血症、身材矮小和过早骨关节炎，Stock 等人（1999）确定了 CASR 基因中错义突变的杂合性（ 601199.0029 ）。

莱恩哈特等人（2000）报道了一个 3 代家族，常染色体显性低钙血症是由 CASR 的 C 端尾部 181 个氨基酸的大框内缺失引起的（ 601199.0030 ）。受影响的祖父对于缺失是纯合的，但没有比杂合受影响的个体更严重。瞬时转染的 HEK293 细胞的功能研究表明突变受体的功能增强，但单独转染突变 cDNA 或共转染突变和野生型 cDNA 的细胞之间没有差异，这与杂合子和纯合子家族成员的相似表型一致。

在患有常染色体显性遗传性低钙血症的 3 代日本家庭的 6 名受影响成员中，Nagase 等人（2002）确定了 CASR 基因中激活错义突变的杂合性（ 601199.0038 ）。6 名患者中有 5 名没有症状；1例患者有癫痫发作史。

在 2 名患有低钙血症的同胞中，Hendy 等人（2003）在 CASR 基因的外显子 7 中发现了杂合错义突变（ 601199.0039 ）。父母和第三位同胞在临床上均未受影响，并且通过直接测序发现基因型正常。然而，如多个亚克隆的序列分析以及 CASR 外显子 7 白细胞 PCR 产物的变性 HPLC 所示，母亲是突变的嵌合体。作者表示，这是第一个关于激活 CASR 突变的嵌合体报告，并建议在可能出现新突变的情况下，在咨询复发风险时应谨慎行事。

在患有常染色体显性遗传性低钙血症的 3 代家族的受影响成员中，Tan 等人（2003）确定了 CASR 基因中激活错义突变的杂合性（ 601199.0041 ）。尽管所有受影响的个体都有明显的低钙血症，但一些未经治疗的低钙血症病例在婴儿期表现出癫痫发作，而其他人则从出生到成年基本上没有症状。

低钙血症，常染色体显性遗传 1，伴 Bartter 综合征

一名 19 岁男性和一名无关的 26 岁女性在出生后不久就出现手足抽搐和低钙血症，并表现出 Bartter 综合征（见607364）的特征，包括低镁血症、低钾血症、代谢性碱中毒、高肾素血症，和高醛固酮血症，Watanabe 等（2002）鉴定了 CASR 基因中的杂合错义突变（分别为601199.0034和601199.0035）。作者指出，在大鼠中，已经表明通过更高浓度的细胞外钙离子激活这种钙敏感受体会抑制肾外髓质钾通道（KCNJ1; 600359 ）的活性（见Brown 和 MacLeod，2001）; 所述KCNJ1基因在2型巴特综合征（突变241200）。渡边等人（2002）建议抑制 Bartter 综合征相关基因活性的其他分子可能是 Bartter 和相关综合征的其他原因。

Vargas-Poussou 等人（2002）报道了一个男孩，他患有严重的常染色体显性低钙血症，与 Bartter 综合征样特征相关，其特征是远端肾小管氯离子重吸收率降低和 NaCl 负平衡，伴有继发性醛固酮增多症和低钾血症。在 3 周大时，他被发现有严重的低钙血症和高磷血症，血清 PTH 过低；他被诊断为新生儿甲状旁腺功能减退症，并接受钙和维生素 D 治疗。 7 岁时，在一次伴有癫痫发作和心电图障碍的严重低钙血症期间，他还患有多尿症；增加剂量的维生素 D 导致显着的高钙尿症，他被诊断出患有 Bartter 综合征。在用吲哚美辛和镁、钙和钾补充剂治疗时，肾素水平恢复正常，血浆离子异常和多尿有所改善。9 岁时未接受消炎痛治疗的代谢分析显示，血浆钾、钙、镁和氯化物水平低，磷、肾素和醛固酮水平升高，PTH 检测不到。肾脏超声显示右肾有小结石，无肾钙质沉着症。该患者的 CLCNKB 基因突变为阴性（肾脏超声显示右肾有小结石，无肾钙质沉着症。该患者的 CLCNKB 基因突变为阴性（肾脏超声显示右肾有小结石，无肾钙质沉着症。该患者的 CLCNKB 基因突变为阴性（602023），但 CASR 基因测序发现了一个从头错义突变（L125P；601199.0037），该突变在他未受影响的父母或姐妹或 50 个不相关的对照中不存在。转染 HEK293 细胞的功能分析表明，L125P 突变比任何先前报道的功能获得性突变更有效，EC50 值约为野生型的三分之一；Vargas-Poussou 等人（2002）提出突变的 L125P CASR 可能会减少 Henle 袢的皮质厚升支中的 NaCl 重吸收，足以导致 NaCl 肾丢失，继发性醛固酮增多症和低钾血症。

胡等人（2004）描述了意大利血统的单卵双胞胎姐妹，她们在新生儿期出现呼吸暂停、震颤、四肢强直性收缩和癫痫发作，并被发现严重低血钙、高磷血症和检测不到血清 PTH。20 个月大时的随访显示血清钙低、血清磷高和尿钙排泄量高。尽管进行了降低高钙尿症的治疗，但两位同胞在儿童早期都发生了肾钙质沉着症，并在生命的第二个十年发生了肾结石，尽管肾功能保持正常且均未发生白内障。低正常镁水平也是一个持续的发现。CASR 基因的序列分析揭示了一个杂合的从头功能获得性错义突变（K29E; 601199.0053） 在受影响的双胞胎中，他们未受影响的父母和姐妹中不存在。在一项后续研究中，Vezzoli 等人（2006）报道双胞胎在 22 岁时出现 Bartter 综合征样特征，轻度低钾血症、轻度高肾素血症和醛固酮增多症，但没有碱中毒；作者将这种疾病命名为“5 型巴特综合征”。维佐利等人（2006）指出，导致与 Bartter 综合征样特征相关的低钙血症的所有 4 个 CASR 突变都高度激活，EC50 值小于 1.5 mmol/L，而其他 CASR 突变的 EC50 值导致常染色体显性低钙血症但不是 Bartter 综合征1.5 和 3 mmol/L。

▼ 群体遗传学
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使用生物信息学致病性分类、平均血清钙浓度和遗传模式来识别来自单一卫生系统的 DiscovEHR 队列中 51,289 名个体的潜在家族性低钙尿症高钙血症（FHH1; 145980 ） 或常染色体显性低钙血症-1（HYPOC1） 变异，Dershem 等阿尔（2020）在 38 个不相关的个​​体中发现了 18 个不同的功能丧失 CASR 变异（无意义、移码和错义），其中 21 个是高钙血症，在 2 个不相关的低钙血症个体中发现了 2 个错义 CASR 变异。功能研究表明，所有高钙血症相关的错义变异都会损害异源表达、质膜靶向和/或信号传导，而低钙血症相关的错义变异会增加表达、质膜靶向和/或信号传导。在 51,289 人的队列中，38 名 FHH1 患者和 2 名 HYPOC1 患者的基因诊断结果显示，该人群中 FHH1 的患病率为每 100,000 人中 74.1 人，HYPOC1 的患病率为每 100,000 人中 3.9 人。序列内核关联测试（SKAT） 揭示了与心血管、神经系统和其他疾病的关联。德舍姆等人（2020） 得出的结论是 FHH1 是高钙血症的常见原因，其患病率与原发性甲状旁腺功能亢进症相似，并且与疾病风险的改变有关，而 HYPOC1 是非手术性甲状旁腺功能减退症的主要原因。

▼ 临床管理
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皮尔斯等人（1996）和Baron 等人（1996）报道，与特发性甲状旁腺功能减退症患者相比，具有激活 CASR 突变的患者在治疗前通常表现出更轻微的低钙血症和更严重的高钙尿症。为了测试这种概括的有效性，Yamamoto 等人（2000）分析了从 85 名特发性甲状旁腺功能减退症患者和 15 名具有激活 CASR 突变的患者收集的血清和尿钙数据。激活 CASR 突变的患者治疗前平均血清钙浓度显着高于特发性甲状旁腺功能减退症患者，但两组低钙血症的范围存在实质性重叠。治疗前 CASR 突变患者的平均尿钙 / 肌酐比值（Ca/Cr） 几乎与血钙正常对照组相同，并且明显高于特发性甲状旁腺功能减退症患者。然而，与治疗前的结果相反，治疗期间高钙尿症的程度在 2 种疾病之间没有差异。在 15 名 CASR 突变患者和 40 名特发性甲状旁腺功能减退症患者之间，绘制为血清钙函数的尿 Ca/Cr 数据点不可分离。2 名 CASR 突变患者和 7 名特发性甲状旁腺功能减退症患者在治疗 4 至 8 年期间测量的广泛血清钙浓度的尿钙/铬的比较也表明这两种疾病是不可分割的。作者认为，与治疗期间出现严重高钙尿症相比，未经治疗的低钙血症患者尿钙 / Cr 异常正常（大多数为轻度低钙血症）可能是更好的生化线索，以怀疑 CASR 功能获得性突变。2 名 CASR 突变患者和 7 名特发性甲状旁腺功能减退症患者在治疗 4 至 8 年期间测量的广泛血清钙浓度的尿钙/铬的比较也表明这两种疾病是不可分割的。作者认为，与治疗期间出现严重高钙尿症相比，未经治疗的低钙血症患者尿钙 / Cr 异常正常（大多数为轻度低钙血症）可能是更好的生化线索，以怀疑 CASR 功能获得性突变。2 名 CASR 突变患者和 7 名特发性甲状旁腺功能减退症患者在 4 至 8 年治疗期间测量的广泛血清钙浓度的尿钙/铬的比较也表明这两种疾病是不可分割的。作者认为，与治疗期间出现严重高钙尿症相比，未经治疗的低钙血症患者尿钙 / Cr 异常正常（大多数为轻度低钙血症）可能是更好的生化线索，以怀疑 CASR 功能获得性突变。

由于噻嗪类利尿剂已成功用于治疗高钙尿症和甲状旁腺功能减退症患者，理论上它们可用于减少 CASR 基因功能获得性突变患者的尿钙排泄和维持血清钙水平。佐藤等人（2002）报道了 2 名具有 CASR 基因功能获得性突变的日本患者的氢氯噻嗪治疗的临床过程、分子分析和效果（601199.0034和601199.0037）。在出生后几周内，他们因低钙血症而出现全身性强直性癫痫发作。尽管在一名患者中使用标准剂量的 1,25-二羟基维生素 D3 和在另一名患者中使用 1-α-羟基维生素 D3 进行治疗，但未建立接近正常下限的可接受的血清钙水平，并且他们的尿钙排泄不适当地增加。添加氢氯噻嗪（1 mg/kg） 可降低其尿钙排泄量，并将其血清钙浓度维持在正常下限附近，从而减少 1,25-二羟基维生素 D3 和 1-α-羟基维生素 D3 的剂量，并缓解他们的症状。

在 3 周龄出现低钙血症的婴儿中，发现 CASR 基因有激活突变（ 601199.0045 ），Mittelman 等人（2006）证明了 PTH（134） 治疗的短期疗效。治疗期间，患者未再发生严重的低钙血症，尿钙排泄量明显下降。作者得出结论，应进一步评估 PTH 作为治疗年轻患者常染色体显性遗传性低钙血症的方法。

▼ 动物模型
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霍夫等人（2004）描述了一种常染色体显性遗传性低钙血症的小鼠模型，命名为 Nuf，最初通过筛选眼睛突变体的晶状体核中具有不透明的斑点来识别。Nuf 小鼠表现出异位钙化、低钙血症、高磷血症、白内障和血浆甲状旁腺激素水平不适当降低。这些特征类似于在常染色体显性遗传性低钙血症患者中观察到的特征。Gprc2a 基因（人类 CASR 的小鼠直向同源物）中的激活错义突变被确定为该表型的原因。在杂合子 Nuf 小鼠中，异位钙化和白内障形成往往较温和，这表明需要对具有激活 CASR 突变的常染色体显性低钙血症患者的此类异常进行评估。