BARDET-BIEDL 综合征 3型

Bardet-Biedl 综合征 3（BBS3） 是由染色体 3q11 上ARL6 基因（ 608845 ）的纯合突变引起的。

▼ 说明
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BBS3 是一种罕见的常染色体隐性遗传病，其特征是视网膜营养不良、多指畸形、肾脏结构异常和肥胖病史。尽管智力低下被认为是 BBS 表型的一部分，但已经报道了一些具有 BBS3 和正常智力的患者。此外，一些 BBS3 患者的肥胖通过热量限制和运动是可逆的（Young et al., 1998 ; Ghadami et al., 2000）。

有关 Bardet-Biedl 综合征遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参见BBS1（ 209900 ）。

▼ 临床特点
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谢菲尔德等人（1994）研究了来自以色列内盖夫地区的一个高度近亲的 5 代贝都因人家庭，其中有 12 名患有 Bardet-Biedl 综合征的受影响成员。Kwitek-Black 等人报道了这个家族（1993）作为家庭 2。除了一名患者外，所有患者都显着肥胖，所有男性患者都明显存在生殖器不足。所有患者都患有多指症。所有 1 岁以上的患者均表现出智力低下和视网膜色素变性的证据。一名患者有单侧肾发育不全，第二名患者右肾缺失，第三名患者单侧肾盂扩张。超声心动图显示 1 名患者的三尖瓣关闭不全，另一名患者的室间隔肥大。

谢菲尔德等人（1994）报道了 BBS2（ 615981 ） 和 BBS3的贝都因家族的临床特征非常相似。例如，两个家族中所有受影响的个体都表现出轴后多指畸形。作者假设，由 2 个不同位点的不同突变导致的相同表型可能与配体-受体复合物、蛋白质亚基或共同生化途径中涉及的蛋白质有关。

在Young 等人描述的具有 BBS3 的北欧血统的纽芬兰亲属中（1998），没有观察到 BBS3 表型，包括所有 4 个四肢的多指畸形、智力低下和病态肥胖的进展。患者多指受限于下肢，平均智商和肥胖可通过热量限制和/或运动逆转。

加达米等人（2000）报告了一个伊朗家庭，BBS3 中有 7 名成员。连锁分析表明这确实是BBS3。所有患者均有轻度至重度肥胖病史，部分患者可通过热量限制和运动逆转。所有患者都患有色素性视网膜病变，从儿童早期的夜盲症开始，到第二个十年末发展为严重的视力障碍。多指的肢体分布各不相同，从四肢受累到随机受累，甚至没有多指。7 名患者中有 6 名没有智障。尽管 2 名患者存在肾脏异常或肾上腺肿块，但 1 名患者有 7 个孩子这一事实排除了生殖功能障碍。临床表现与先前报道的 BBS3 患者的临床表现的比较不支持任何类型特异性表型。

▼ 测绘
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在与 Bardet-Biedl 综合征（Kwitek-Black 等人，1993 年）的一个大的高度近亲的贝都因人亲属中，Sheffield 等人（1994）使用连锁分析将表型对应到 D3S1254 和 D3S1302 之间的 11-cM 区域。

杨等人（1998）描述了一个具有 BBS 的北欧血统的纽芬兰血统，并将 D3S1595 和 D3S1753 之间的染色体 3p 关键区域缩小到 6 cM。

比尔斯等人（2001）将 D3S1603 和 D3S1251 之间的 BBS3 临界间隔细化为 2 cM（1.1 Mb）。

▼ 基因型/表型相关性
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卡米等人（1995）比较了 BBS 在 3 个不相关的扩展阿拉伯-贝都因家族中的临床表现，其中已证明与染色体 3（BBS3）、15（BBS4; 615982 ） 和 16（BBS2; 615981 ）连锁。观察到的差异包括轴后多指的肢体分布以及肥胖的程度和年龄相关性。似乎 3 号染色体基因座与所有 4 条肢体的多指相关，而 15 号染色体类型的多指主要局限于手。15 号染色体类型与早发性病态肥胖相关，而 16 号染色体类型似乎呈现 BBS 的“最瘦”末端。

▼ 分子遗传学
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在Kwitek-Black 等人最初描述的具有 BBS3 的以色列贝都因人家庭中（1993）和谢菲尔德等人（1994），蒋等人（2004）在 ARL6 基因（R122X; 608845.0001 ） 的外显子 7 中检测到无义突变的纯合性。

在Young 等人研究的具有 BBS3 的纽芬兰家族的受影响成员中（1998） , Fan et al.（2004）在 ARL6 基因（G169A; 608845.0002 ） 中发现了纯合错义突变。范等人（2004）还发现了其他 3 个 BBS3 家族中 ARL6 的纯合突变。

使用自交贝都因人的传统连锁分析，谢菲尔德等人（1994）证明了疾病基因座与染色体 3 的连锁，位于 D3S1254 和 D3S1302 之间的 11-cM 区域（通过短串联重复多态性鉴定的基因座；STRP）。他们评论说，该基因座不靠近任何已知的人类视网膜病变基因座，也不与任何已知的小鼠肥胖基因座处于同线同源性区域。因此，他们证明在中东的贝都因人群体中有 2 种遗传形式的 BBS，一种由 16 号染色体基因（BBS2；606151）决定，另一种由 3 号染色体基因（BBS3）决定。

Bardet-Biedl 综合征与Sheffield 等人研究的亲属中 3 号染色体的连锁（1994）得到了 7.52 的 lod 分数在 theta = 0.0 的支持，以及在受影响个体的候选区域的高信息标记中观察到的纯合性。从标记的位置可以得出结论，BBS3 基因座位于 3p13-p12。这一发现在一个高度近交的亲属中允许谢菲尔德等人（1994）测试一种有效的连锁映射策略。该方法包括汇集来自亲属中每个受影响个体的等量DNA。然后将受影响的 DNA 库用作带有遗传标记引物的 PCR 模板。与遗传疾病无关的标记在池样本中具有多个等位基因，而连锁标记显示等位基因频率向单个等位基因转变。一个与隐性疾病完全相关的标志物在从来自单一谱系的受影响个体的 DNA 中扩增时显示出一个单一的等位基因。这种方法要求一个共同的祖先为所有受影响的个体提供疾病等位基因。谢菲尔德等人（1994）建议汇集策略不仅适用于研究遗传孤立人群中的隐性障碍，还适用于其他具有血统身份的显性障碍。可以通过比较由显示两种极端表型的个体组成的 2 个库来研究遗传分离群体中的数量性状位点（QTL）。