甲状腺功能减退症

有证据表明 X 连锁甲状旁腺功能减退症（HYPX） 是由染色体 Xq27.1 上的间质缺失/插入引起的，这可能对 SOX3 的表达有位置影响（ 313430 ）。

▼ 临床特点
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Peden（1960）报道了一个家庭，其中多个男性以 X 连锁遗传模式患有新生儿特发性甲状旁腺功能减退症。没有受累的雄性繁殖。Peden（1960）提出，大多数早发的家族性病例属于 X 连锁型，常染色体型（ 146200 ） 发病较晚。

Whyte 和 Weldon（1981）对来自密苏里州（Peden 的家人也居住在那里）的第二个亲属进行了广泛的研究，该亲属患有 X 连锁孤立性甲状旁腺功能减退症的新生儿或婴儿期发病。无法确定这两个家族共有的祖先。

怀特等人（1986 年）报告了Peden家庭成员的尸检结果（1960 年），他在青少年时期因车祸死亡。仔细寻找甲状旁腺组织。解剖甲状腺和颈部其他部位的组织，包括气管和食道之间以及食管后间隙，并对这些区域的软组织进行组织学研究，显示没有任何甲状旁腺组织；因此，病理似乎是甲状旁腺发育不全。该患者正在接受苯巴比妥和二苯海因治疗癫痫发作以及钙补充剂和维生素 D。

穆姆等人（1997）调查了两个看似无关的密苏里家族的亲缘关系。这两个亲戚都住在密苏里州东部，并于 1880 年代从肯塔基州迁移到那里。尽管进行了 5 代的谱系研究，但没有发现共同的祖先。穆姆等人（1997）比较了两个家族中几个个体的线粒体 D 环的 DNA 序列。mtDNA 序列在受影响的男性及其两个家族中个体的母系谱系中是相同的。相反，受影响男性父亲的 mtDNA 序列在 3 到 6 个位置与母系谱系不同。这些结果表明，表现出 X 连锁隐性甲状旁腺功能减退症的 2 个亲属确实相关，并且相同的基因缺陷是导致该疾病的原因。穆姆等人（1997）建议这种方法可能对调查其他 X 连锁疾病的共同祖先很重要。

Buchs（1957）报告了 3 名患有新生儿手足抽搐的受影响兄弟。虽然不排除母体甲状旁腺功能亢进伴胎儿甲状旁腺抑制，但不太可能，因为随后的孩子是正常的。

蒂比等人（1992）报道了一个贝都因人家庭，有 4 个受影响的男性同胞，包括一组三胞胎。母亲有一个弟弟，他在婴儿早期就死了，原因不明。

▼ 测绘
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在怀特和韦尔登（1981）报告的家庭中，Thakker 等人（ 1988 , 1989 ） 建立了 X 连锁甲状旁腺功能减退症与位于 Xq26-q27 的 RFLP 之间的联系。

祖奇等人（1996）报道了来自 Xq 远端部分的 YAC/STS 图，并表明 X 连锁甲状旁腺功能减退症的基因座位于因子 IX 基因座的 3 Mb 端粒片段中（F9; 300746 ）。特朗普等人（1998）进行了进一步的连锁分析，并表明 HYPX 基因座位于 1.5-Mb 间隔内，着丝点两侧是标记 F9，端粒是 DXS984。

▼ 分子遗传学
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内斯比特等人（2004）指出 Xq26-q27 上与 X 连锁隐性甲状旁腺功能减退症相关的区域包含 3 个基因：ATP11C（ 300516 ）、U7snRNA 和 SOX3（ 313430 ）。这3个基因的序列分析显示没有异常。内斯比特等人（2004）提出了其他基因组异常的可能性，如重复或易位，可能导致基因功能改变（Kleinjan 和 van Heyningen，2005），可能是 X 连锁隐性甲状旁腺功能减退症的病因。

在Peden（1960）报告的对密苏里州家族中患有 X 连锁甲状旁腺功能减退症的受影响成员的研究中，Bowl 等人（2005）通过对单核苷酸多态性和序列标记位点的组合分析，对包含 HYPX 基因座的基因组区域进行了详细的表征。这确定了一个 23 到 25 kb 的缺失，其中不包含基因。然而，DNA 纤维-FISH 和脉冲场凝胶电泳显示大约 340 kb 的插入替换了删除的片段。使用流式排序的 X 染色体特异性文库和 DNA 序列分析表明 X 上的端粒和着丝粒断点分别位于 SOX3 下游约 67 kb 和重复序列内。使用单染色体体细胞杂交面板和中期-FISH 作图证明插入源自 2p25 并包含 SNTG2 基因的一个片段（ 608715） 缺乏开放解读码组。然而，代表一种引起甲状旁腺功能减退症的新异常的缺失插入可能导致对 SOX3 表达的位置影响。事实上，通过原位杂交在性交后 10.5 至 15.5 天之间小鼠胚胎发育中的甲状旁腺组织中证实了 Sox3 表达。因此，结果表明 SOX3 在甲状旁腺胚胎发育中的可能作用。