肢体/骨盆发育不全

有证据表明 Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel phocomelia 综合征是由染色体 3p25 上WNT7A 基因（ 601570 ）的纯合突变引起的。

▼ 说明
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Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel phocomelia 综合征（AARRS） 是一种罕见的常染色体隐性遗传病，其特征是上肢和下肢严重畸形，骨盆严重发育不良和生殖器异常。这种疾病被认为代表了背腹模式和四肢长出的缺陷（Kantaputra 等人的总结，2010 年）。

▼ 临床特点
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在约旦近亲父母的女儿和儿子中，Al-Awadi 等人（1985）描述了一种所有 4 肢严重缺陷的综合征。两者都有发育不全的股骨并且没有尺骨和腓骨。虽然提到了“胸廓营养不良”、骨盆畸形和不寻常的面部，但这些似乎并不像肢体畸形那样令人印象深刻。作者认为这不符合任何先前描述的条件。Al-Awadi 等（1985）得出结论，他们患者的疾病与Kuhne 等人报道的疾病不同（1967） ; 见228200。Teebi（1993）报道称，对Al-Awadi 等人描述的女孩进行重新评估后发现没有子宫（1985）。Richieri-Costa（1987）描述了一个巴西女孩的零星病例。拉斯-罗斯柴尔德等人（1988）描述了另一个家庭，其中东方犹太血统的双表亲的 3 个后代（一个男孩和 2 个胎儿）受到影响。其中一名胎儿患有枕部脑膜膨出。作者对常染色体隐性遗传病伴肢体畸形进行了综述。法拉格等人（1993）报道了一个贝都因婴儿的疾病，其父母和祖父母是近亲。婴儿患有苗勒管发育不全。6 个月时智力发育正常。相机等（1993）在 2 个意大利同胞身上描述了同样的疾病，他们也表现出非常发育不良、大耳朵、高而窄的上颚和右锁骨的假关节。他们提议将这种疾病命名为 Al-Awadi/Raas-Rothschild 综合征。

Schinzel（1990）描述了 2 名双下肢有四趾脚的女婴。姐姐也有左上肢神经纤维瘤和膈疝。妹妹也表现出枕骨缺损，子宫和阴道发育不全，骶骨发育不全。奇塔亚特等人（1993）报道了一名巴拿马裔女孩，双下肢三趾足，骶骨发育不全，子宫和左侧卵巢缺失。这对夫妇的下一次怀孕因胎儿颅骨破裂而终止。奇塔亚特等人（1993）注意到他们的患者与Schinzel（1990）报道的患者之间的相似性，并提出了“Schinzel-phocomelia 综合征”的名称。Lurie 和 Wulfsberg（1993）表明，Al-Awadi/Raas-Rothschild 综合征和 Schinzel-phocomelia 综合征很可能是同一疾病的不同名称，包括骨骼缺陷、苗勒管 a 或发育不全以及枕部脑膜膨出。

奥尔尼等人（2001）报道了另一名患有 Schinzel phocomelia 综合征的患者。婴儿有四边形间肢缺损、轴前趾多指、骨盆缺失、巨大的顶枕颅骨缺损，无潜在脑异常，以及骨骼外异常，包括小耳畸形、端眦、小阴茎隐睾症、肾囊肿、结肠狭窄和牙槽嵴裂. 作者强调了颅骨和骨盆缺陷，这有助于将这种情况与其他有间肢缺陷的情况区分开来。如产前超声所指出的那样，骨盆缺失可能表明产前存在这种情况。

Kantaputra 和 Tanpaiboon（2005）报道了一名 3 岁泰国男孩，其肢体、骨盆和生殖器畸形与 AARRS 相似。上肢比下肢受到的影响更严重。与 AARRS 的发现不同，桡骨射线比尺骨射线受到的影响更严重。肱尺关节和肱尺桡关节的存在以及桡骨的缺失被认为是将这种疾病与 AARRS 区分开来。阴茎不起眼；然而，没有阴囊，并且通过超声检查既不能触及也不能检测到睾丸。

伍兹等人（2006）调查了一个有 3 个孩子的家庭，他们被诊断为尺骨和腓骨缺失，严重肢体缺陷。第一个孩子右手外指畸形，指甲发育不良；右肘关节挛缩；没有左肘关节，左臂末端有一个附属物，看起来像一个畸形的手指，指甲发育不良；下肢被一根棒状的附属物取代（右侧更严重）。第二个孩子完全没有下肢，双上肢都没有肘关节，最后是一个畸形的手指状附属物，指甲发育不良。两个孩子的智力和健康都正常。

洛纳多等人（2007）报告了 2 名非血缘父母所生的胎儿，其特征与 AARRS 一致。先前未报告的发现包括腭裂和胃肠道结构异常。洛纳多等人（2007）还对文献进行了回顾，并提出该综合征的诊断标准包括所有 4 个肢体的纵向/中间减少、少指和骨盆发育不全。

苏哈尼等人（2009）描述了一个患有 AARRS 的女孩，她有骨盆、股骨和胫骨发育不全，腓骨缺失，面部细微变化，卵圆孔未闭，单脐动脉，单肾，肛门闭锁，阴道毛细管中有直肠瘘，不对称的模糊外部生殖器。苏哈尼等人（2009）建议 AARRS、Fuhrmann 综合征（ 228930 ） 和类似的条件构成一个频谱，并且异常模式源自初级（例如，主轴）、次级（例如，心脏或肢原基）和/或局部（例如胫腓骨分化）发育领域。

加拉维利等人（2011）建议 Schinzel phocomelia 和 AARRS 代表不同的实体，因为手和脚作为最远端的结构，在 Schinzel phocomelia 中相对不受影响，而在 AARRS 中，远端元件总是受到更严重的影响。然而，Kantaputra 等人描述的 2 泰国姐妹（2010）的 WNT7A 基因突变表现出不同的足部畸形：一个有像 AARRS 一样的棒状下肢，另一个有脚背软，具有鞋底特征，没有或严重发育不良的指甲，如 Schinzel phocomelia。

▼ 测绘
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通过纯合映射，Woods 等人（2006）将他们描述的家族中的表型对应到染色体 3p25.1。

▼ 分子遗传学
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伍兹等人（2006）认为 WNT7A 基因是他们描述的家族中致病突变的候选基因，因为它位于连锁区域，并且已知参与肢体发育。他们在外显子 4 中发现了一个纯合错义突变，1179C-T，导致 R292C 氨基酸取代（ 601570.0001 ）。

Kantaputra 等在 2 位长骨短且畸形、腓骨缺失、手指屈曲挛缩和指甲发育不全/再生障碍的泰国姐妹中（2010）确定了 WNT7A 基因错义突变的纯合性（R222W; 601570.0004 ）。作者指出，两姐妹都表现出严重畸形的股骨和细长的胫骨之间的融合，这一特征以前没有报道过 WNT7A 突变。

Eyaid 等人在一个患病的兄弟姐妹和他们的女性表亲中，有不同的肢体减少表型，所有这些都是在沙特阿拉伯家庭的近亲婚姻中出生的（2011）确定了 WNT7A 基因错义突变的纯合性（G204S; 601570.0003 ）。所有 3 名患者都有骨盆发育不全和截短的附属器替换下肢，但上肢表型范围从尺骨缺失、半径短且每只手缺失 1 根手指到单根骨头缺失肘关节且每只手仅 2 根手指完全没有上肢（阿米莉亚）。

加拉维利等人（2011）报道了一个具有 AARRS 表型的儿童，他是 WNT7A 基因突变的纯合子（E72K; 601570.0005 ）。