糖原贮积症

糖原贮积病 VII（GSD7） 是由 PFKM 基因（ 610681 ）中的纯合或复合杂合突变引起的，PFKM 基因（ 610681 ） 编码肌肉磷酸果糖激酶，位于染色体 12q13。

▼ 说明
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糖原贮积症 VII 是一种常染色体隐性代谢疾病，临床特征为运动不耐受、肌肉痉挛、劳力性肌病和代偿性溶血。也可能发生肌红蛋白尿。PFK 肌肉同种型的缺乏分别导致肌肉和红细胞 PFK 活性的全部和部分丧失。Raben 和 Sherman（1995）指出，并非所有 GSD VII 患者都寻求医疗护理，因为在某些情况下，它是一种相对轻微的疾病。

▼ 临床特点
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樽井等人（1965）首次在 3 名受影响的日本同胞中描述了这种疾病，一名 20 岁的女性和 23 岁和 27 岁的男性。父母是堂兄弟。受影响的同胞抱怨容易疲劳和无法跟上其他人的步伐。体格检查显示肌肉群在剧烈或长时间运动时明显虚弱和僵硬。缺血性运动试验中静脉乳酸没有升高；1 名同胞在测试后出现肌红蛋白尿。PFK 活性在肌肉中完全不存在，红细胞中大约一半是正常的。

莱泽等人（1967）报道了一名 18 岁男性肌肉 PFK 缺乏和红细胞溶血。两个未受影响的亲本的红细胞都显示出部分酶活性。莱泽等人（1967）建议红细胞 PFK 由 2 种亚基组成，其中 1 种是肌肉 PFK 中存在的唯一亚基。作者得出结论，遗传缺陷可能涉及肌肉和红细胞酶共同的亚基，此外还假定常染色体隐性遗传。

Satoyoshi 和 Kowa（1967）描述了 2 位受影响兄弟的肌病。家族史显示，一个姐妹、他们的母亲和一个姐妹的儿子也患有肌病。发病年龄约为 35 ，在运动时出现延迟性肌肉疼痛和僵硬，但在缺血性运动时没有挛缩或无力。骨骼肌中磷酸果糖激酶活性约为正常值的 40%。口服果糖可缓解症状。Satoyoshi 和 Kowa（1967）提出了抑制剂在疾病过程中的可能作用。沃特伯里和弗伦克尔（1972）在一位患有慢性代偿性溶血的医生及其母亲和祖母（缺乏溶血证据）的红细胞中发现了中等水平（正常值的 60%）的 PFK 酶。先证者有9%的网织红细胞。先证者的 PFK 在体外研究中显示出显着增加的不稳定性。没有肌肉疾病是与 VII 型糖原贮积病相关的常见表型的非典型表现。

沃拉等人（1980）研究了一名患有罕见 Tarui 病的患者，其中肌病和溶血与 PFK 缺乏有关。先证者是一名 31 岁的男性，在劳累时出现肌肉无力和肌红蛋白尿。尽管实验室证据显示溶血，但他仍表现出轻度红细胞增多症。他的红细胞 PFK 完全是 L（肝）型（PFKL；171860）。2,3-DPG 的产生减少是造成反常红细胞增多症的原因。

塔尼等人（1983）研究了 2 个与先天性非球形细胞溶血性贫血和轻度肌病相关的 PFKM 缺乏症的无关日本亲属。两名先证者都有黄疸、胆结石和轻度至中度运动不耐受。在缺血性运动试验期间，两者的红细胞 PFK 活性均降低，血乳​​酸没有增加。红细胞 PFK 的电泳显示完全没有 PFK 肌肉同工酶。

Etiemble 等（1976） , Etiemble 等（1980） , Miwa 等（1972）和Kahn 等人（1975）报道了与部分红细胞磷酸果糖激酶缺乏症相关的遗传性非球形细胞溶血性贫血病例（约占正常值的 60%）。尽管没有患者出现肌肉症状，但研究表明 PFKM 亚型不稳定。沃拉等人（1980）推测与无肌病的部分红细胞 PFK 缺乏相关的溶血综合征的异质组（Boulard 等人，1974 年；Kahn 等人，1975 年）可能代表 PFKL 亚基的完全缺失或 M 或 L 亚基的质量缺陷. 沃拉等人（1983）建议 GSD VII 在临床上可分为 5 个表型亚型：I 型是典型的以劳力性肌病和溶血为特征的综合征；孤立性肌病 II 型；由孤立性溶血引起的 III 型；无症状的红细胞 PFK 部分缺乏导致的 IV 型。V 型可能代表婴儿期罕见的进行性、致命性肌病（见下文）。

海斯等人（1981）描述了一名 61 岁女性的肌肉磷酸果糖激酶缺乏症，她一生都有轻微的肢体无力，但没有痉挛或肌红蛋白尿。在过去的 5 年中，肢体无力逐渐恶化。在肌肉中发现了一种异常多糖，并被认为与肌肉葡萄糖 6-磷酸（一种链延长酶糖原合成酶的激活剂）浓度大大升高有关。扎内拉等人（1982）研究了一名 61 岁的意大利北部血统男子，他的父母是近亲，他终生不耐受长时间运动，并出现自发性肌肉痉挛。他从 46 岁起也有间歇性轻度黄疸：51 岁时因胆结石进行了胆囊切除术，54 岁时出现贫血和明显黄疸。肌酸磷酸激酶水平大大增加。肌肉中不存在 PFK 活性，红细胞中的 PFK 活性为正常值的 39%。生化研究表明，PFKM 亚基在结构上异常且无催化活性。

沃拉等人（1987）报道了一名 80 岁的男性，他的唯一症状是腿部进行性无力 10 年。残留的红细胞 PFK 显示除了主要的 L4 物种外，还存在一些含 M 的同工酶，表明该患者的遗传病变是 M 亚基编码基因的“泄漏”突变。达农等人（1988）描述了一名 75 岁的男性，有 10 年的缓慢进行性肢体无力病史，没有与 PFKM 缺乏相关的痉挛或肌红蛋白尿。他的无症状女儿的红细胞 PFK 活性为 63%。阿尔戈夫等人（1994） 表明迟发性肌病可能代表 PFK 缺乏的自然过程，而不是一个单独的疾病实体，因为许多患者从童年开始就有容易疲劳和运动不耐受的病史。

津野等人（1994）报道了一名 17 岁的意大利男子，他从小就抱怨剧烈运动后出现肌痛和痉挛。他没有肌红蛋白尿发作。他的红细胞计数和血红蛋白正常，但他有网织红细胞增多症（6.1%），表明代偿性溶血。肌肉活检显示肌膜下糖原积累的肌病变化。一个兄弟也受到了影响。

中川等人（1995）和Hamaguchi 等人（1996）报道了一名 22 岁的日本男性患有轻度 PFKM 缺乏症。他因胃溃疡被送医。在接受溃疡治疗时，他报告有轻度疲劳和剧烈运动时恶心和呕吐的病史，痛风性关节炎复发，但没有肌肉疼痛、痉挛或尿色深。他的父母是堂兄弟。运动测试导致血清肌酸激酶增加、血清乳酸轻度增加和血清尿酸增加。肌肉研究显示几乎完全没有 PFK 活性和增加的糖原含量。分子分析确定了 PFKM 基因（ 610681.0008 ） 中的突变。

快速进展的致命婴儿型

有关于 PFKM 缺乏症的快速进展的致命婴儿形式的罕见报告。Servidei 等（1986）报道了一个异常严重的 PFKM 缺乏病例。一名受影响的女孩在婴儿期开始出现肢体无力、癫痫发作、皮质失明和角膜混浊，7 个月时因呼吸衰竭死亡。阿米特等人（1992）描述了一个类似的案例，致命​​的婴儿糖原贮积病在一个由近亲贝都因人父母出生的女婴中具有多系统表现。一位哥哥也患有类似的虚弱和心肌病；两个同胞都在21个月大时去世。肝脏和肌肉中均缺乏磷酸果糖激酶活性。阿米特等人（1992）发现只有 4 个其他案例的报告（Danon 等人，1981 年）和其他 1 个家族（Guibaud 等人，1978 年），并提出这种多系统形式的磷酸果糖激酶缺乏症可能与缺乏所有 PFK 同工酶共有的未知激活剂有关。Raben 和 Sherman（1995）指出，患有快速进展的致命婴儿型疾病的患者都没有溶血的证据。

▼ 生化特征
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沃拉等人（1983）研究了 3 名患有不同严重程度的劳力性肌病且完全缺乏 PFKM 的患者。尽管溶血和早发性高尿酸血症，但所有人的血红蛋白水平均处于正常高水平。在红细胞中，一磷酸己糖的水平升高，而 2,3-二磷酸甘油酸（2,3-DPG） 的水平降低，导致血红蛋白-氧亲和力显着增加。残留的红细胞 PFK 仅由 L4 同工酶组成；然而，使用单克隆抗体，在培养的成纤维细胞中证明了具有免疫反应性的 M 亚基。早发性高尿酸血症和痛风发生在这种疾病中，如 I 型糖原贮积症（GSD1; 232200）。在 GSD I 和 GSD VII 中，通过己糖单磷酸分流增加的 6-磷酸果糖分流被认为会导致 5-磷酸核糖焦磷酸（PRPP） 的产生增加。

戴维森等人（1983）证明了 PFK 的免疫反应性 M 亚基，尽管在 3 例肌肉磷酸果糖激酶缺乏症中缺乏酶活性。研究结果表明，疾病突变位于 PFK 的 M 亚基的结构基因中。

Mineo 等人（1987）解释了 GSD VII 型的高尿酸血症。在这种疾病中，存在 ATP 的净降解和 ADP 或 AMP 的积累。然后这些积累的腺嘌呤核苷酸以更快的速度降解为几种嘌呤代谢物，包括尿酸。类似的机制可以解释大量劳累后尿酸肾病的报道以及乙醇摄入与高尿酸血症之间的关联。

一些 PFKM 缺乏症患者报告说，在高碳水化合物餐后，活跃肌肉的疲劳发生得更快。在 4 名这样的患者中，Haller 和 Lewis（1991）观察到肌肉的氧化能力和有氧运动的能力根据血源性燃料的可用性而变化。作者得出结论，葡萄糖输注通过抑制脂肪分解从而剥夺肌肉的氧化底物（血浆游离脂肪酸和酮）来降低运动耐力；这会削弱工作肌肉提取氧气的能力并降低最大耗氧量。

里斯托等人（1997）研究了Vorgerd 等人报告的患有塔鲁伊病的德系犹太人家庭的 4 名成员（2 位父母和 2 个儿子）（1996）。父亲和大儿子都报告说，从孩提时代开始就因运动而过早疲劳，而母亲和小儿子则没有症状。此外，父亲患有典型的糖尿病背景视网膜病变，大儿子报告在甲型肝炎感染期间进行了胰岛素治疗。父亲和大儿子是 2 个 PFKM 突变的复合杂合子，而母亲和小儿子是 PFKM 突变的杂合子（见610681.0009）。父亲显示糖耐量受损，母亲显示非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM; 125853）。通过静脉葡萄糖耐量试验，父母和大儿子的第一阶段胰岛素分泌减少，葡萄糖消失率降低。使用奥曲肽的胰岛素敏感性试验（IST） 显示父母和纯合子的大儿子都有明显的胰岛素抵抗，而小儿子则有中度抵抗。里斯托等人（1997）得出结论，PFKM 缺乏会导致胰岛素分泌受损以响应葡萄糖，证明其参与胰岛葡萄糖代谢和外周胰岛素抵抗。这些 PFKM 缺乏症的综合代谢后遗症将 PFMK 鉴定为易患 NIDDM 的候选基因。

▼ 分子遗传学
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在Tarui 等人报道的 1 例原日本糖原贮积病 VII 型患者中（1965） , Nakajima 等（1990）鉴定了 PFKM 基因中的纯合突变（ 610681.0001 ）。

在 2 位拥有 GSD VII 的德系犹太姐妹中，Raben 等人（1993）鉴定了 PFKM 基因中的纯合剪接位点突变，导致外显子 5 缺失（ 610681.0005 ）。谢尔曼等人（1994）在 9 个患有 GSD VII 的德系犹太人家庭的 18 个异常等位基因中的 11 个（61%） 中发现了外显子 5 缺失突变，使其成为该人群中最常见的 PFKM 突变。

在 4 名意大利患者中，包括 2 名兄弟，患有 GSD VII，Tsujino 等人（1994）确定了 PFKM 基因中的 3 个新突变（ 610681.0002 - 610681.0004 ）。作者强调，这些患者不是德系犹太人的后裔。

Raben 和 Sherman（1995）列出了 PFKM 基因的 15 个 GSD VII 疾病诱导突变。

在一名 22 岁的日本男性中，出生于近亲父母，患有轻度 GSD VII，Nakagawa 等人（1995）和Hamaguchi 等人（1996）鉴定了 PFKM 基因中的纯合突变（ 610681.0008 ）。

▼ 群体遗传学
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Raben 和 Sherman（1995）列出了 PFKM 基因的 15 个 GSD VII 诱发疾病的突变，并指出这种疾病在德系犹太人后裔中尤为普遍。作者发现，频繁的外显子 5 剪接缺陷（ 610681.0005 ） 约占德系基因突变等位基因的 68%。

▼ 动物模型
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吉格等人（1985）和Vora 等人（1985）报道了英国史宾格猎犬自然发生的 Pfkm 缺乏症。这些犬有慢性溶血性贫血和散发性溶血危象的病史。诱导过度换气导致血红蛋白尿和严重的胆红素血症。红细胞显示红细胞碱性脆性增加，红细胞2,3-二磷酸甘油酸含量降低。Pfkm 水平是正常对照的 10%。

吉格等人（1992）报道了美国可卡犬的 Pfkm 缺乏症。史密斯等人（1996）确定犬 Pfkm 缺乏症是由犬 Pfkm 基因中的无义突变引起的，导致截短的蛋白质快速降解和酶活性丧失。