EHLERS-DANLOS 综合征，脊柱后凸型

Ehlers-Danlos 综合征 1 型后凸畸形（EDSKSCL1），以前称为 EDS6，是由染色体 1p36 上编码赖氨酰羟化酶（PLOD1；153454 ）的基因的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明
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Ehlers-Danlos 综合征（EDS） 是一组遗传性结缔组织疾病，具有皮肤过度伸展、关节过度活动和组织脆弱等共同特征。脊柱后凸型EDS的主要特征是出生时严重的肌肉张力减退，全身性关节松弛，出生时脊柱侧弯，巩膜脆弱和眼球破裂（Beighton等，1998）。

Nevo 综合征，以前被认为是一个独特的实体，与 EDS VI 型相同（Voermans 等，2009）。

Ehlers-Danlos 综合征的遗传异质性，脊柱后凸型

参见 EDSSKCL2（ 614557 ），由 FKBP14 基因突变引起（ 614505 ）。

Ehlers-Danlos 综合征的分类

Ehlers-Danlos 综合征的当前分类基于Malfait 等人描述的 2017 年国际分类（2017），识别 13 个 EDS 亚型。该分类修订了Beighton 等人报告的“Villefranche 分类”（1998）。

贝顿等人（1998）报告了修订后的 Ehlers-Danlos 综合征分类，指定为 Villefranche 分类。每种类型都定义了主要和次要诊断标准，并在可能的情况下用实验室检查结果进行补充。六种主要描述类型被用罗马指趾编号的早期类型取代：经典型（EDS I 和 II）、过度活动型（EDS III）、血管型（EDS IV）、脊柱后凸型（EDS VI）、关节松弛型（EDS VIIA 和VIIB）和皮肤分离型（EDS VIIC）。列出了其他六种形式，包括一类“未指明形式”。

▼ 临床特点
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Pinnell 等人在 2 姐妹的特征有些暗示 Ehlers-Danlos 综合征（1972）发现胶原中羟赖氨酸缺乏，用赖氨酸化学计量替代，Krane 等人（1972）发现胶原赖氨酰羟化酶缺乏。羟基赖氨酸对胶原蛋白的交联很重要。皮肤胶原蛋白异常溶解。临床特征包括自幼严重脊柱侧弯、复发性关节脱位、皮肤可拉伸、胎膜早破和生命早期松弛，导致先天性肌强直的诊断。同一位 9 岁的患者在车祸后曾摘除一只眼睛。

McKusick（1966）有一个患者似乎有同样的缺陷；独特的临床特征表明 EDS 的助记符名称为眼侧凸形式。该患者较早在眼科文献中有所报道（达勒姆，1953 年），后来由Sussman 等人进行了酶学研究（1974）。在这个病人的基础上，Beighton（1970）提出了 Ehlers-Danlos 综合征常染色体隐性形式的可能性，其中皮肤和关节发生与显性形式相似的变化，但严重的眼部并发症，特别是视网膜脱离，是一个显着的特征。他描述了一个受影响的兄弟和正常的父母。兄弟有4个未受影响的孩子。受影响的女性在 50 岁时死亡，具有典型的急性主动脉夹层动脉瘤的症状（未进行尸检）。

Mechanic（1972）研究了一个临床未指明的 Ehlers-Danlos 综合征病例中的胶原蛋白，发现缺乏羟基正亮氨酸和其他交联，并表明该疾病存在交联缺陷。

米勒等人研究的患者（1978）有小角膜但没有脊柱侧弯。维生素 C，每天 4 克（血浆水平 0.5-2.0 微克/分升），增加肌肉力量、角膜大小和伤口愈合速度。埃尔萨斯等人（1978）描述了一名患者明显受益于抗坏血酸。

克里格等人（1979）研究了第三表亲父母的受影响儿子，他们的真皮胶原蛋白中的羟赖氨酸含量都是正常值的一半。胎膜在出生前34小时破裂。他一瘸一拐，有灵活的后凸畸形，关节非常松散，结膜、眼睑和耳朵有血肿。EDS 的诊断和皮肤活检材料的研究是在他 3 个月大的时候做出的。

Farag 和 Schimke（1989）描述了一个具有 EDS VI 表型的阿拉伯兄弟姐妹，他们也有周围多发性神经病。两者都有主动脉瓣关闭不全和二尖瓣脱垂。父母是血缘关系。尽管Farag 和 Schimke（1989）认为这可能是 Ehlers-Danlos 综合征的一种新形式，但他们认识到这些是该近交亲缘中的 2 个孤立隐性性状的明显可能性。

温斯特鲁普等人（1989）回顾了 10 名赖氨酰羟化酶缺乏症患者的临床特征。所有人共有的显着特征是新生儿期肌肉张力减退、关节松弛和中度至重度脊柱后凸。他们得出结论，这些患者有发生灾难性动脉破裂的风险。一名患者在围产期发生颅内出血，无明显外伤分娩或呼吸机依赖呼吸窘迫综合征。另一例患者椎动脉破裂，1例股动脉多处破裂，2例自发性胸内动脉破裂。值得注意的是，在Wenstrup 等人审查的 10 名患者中，眼部特征相对不显着（1989）. 一名患者据说没有异常，甚至没有近视；重度近视2例，轻中度近视7例。3名患者，包括2名严重近视患者，测量了角膜直径；都略有下降。一名患者患有双侧青光眼；另一个有单侧视网膜脱离。

约威尔和沃克（1997）报道了一名患有 EDS VI 的男性患者，他于 1989 年出生于健康的非血缘父母，在外翻纠正臀位失败且已知羊水过少后，在 38 周时通过剖宫产分娩。他在出生时是低渗的，手臂和腿的多处挛缩被认为是体位性的。虽然他很警觉，并且善于社交，但他的一般和粗大运动发展进展缓慢。脊柱后凸被早期发现并且进展迅速。在 9 个月时，发现 L5-S1 级隐匿性脊柱裂和进行性左侧胸椎后凸畸形。双侧腹股沟疝修补术后3个月；先天性内斜视在 7 个月大时得到纠正。从婴儿期开始，他就被观察到关节极度活动过度，皮肤柔软如天鹅绒般，容易擦伤，以及因轻微创伤而形成瘢痕疙瘩的倾向。注意到一个高度拱形的上颚以及增加的颅骨顶点高度，而缝合板没有异常。他的学术和个人社交技能很早熟。

海姆等人（1998）描述了一名伊朗患者，他是近亲父母的儿子，他在大约 3 岁时患了脊柱侧弯，10 岁时患上了青光眼。在 13 岁时，他有一个 marfanoid 习性。他只能在上半身向前弯曲的情况下走路，更喜欢坐在轮椅上。他有小角膜、近视、褐色巩膜和曲折的视网膜动脉。

萨拉沃拉等人（2006）报道了一名患有 EDS VI 的 4 岁女孩。出生时，她表现出新生儿肌张力减退、斜颈、肩部和臀部脱位、关节松弛、脊柱侧弯和马蹄内翻。在 4 岁时，她患有严重的脊柱侧弯，步态笨拙不稳，心脏杂音，皮肤薄且弹性大，容易擦伤。眼科检查正常。生化分析显示尿赖氨酰吡啶啉/羟赖氨酰比率增加。用高剂量抗坏血酸治疗可改善愈合和肌肉力量。

尼沃等人（1974）描述了一个近交的以色列家庭，其中 2 个同胞和他们的堂兄生长增加、后凸、前额突出、掌侧水肿、纺锤形手指、腕部下垂、足踝部、高胆红素血症和全身性张力减退。尽管作者认为他们的病例是 Sotos 综合征（ 117550 ）的常染色体隐性变异，但Cohen（1989）提出这些患者有一个单独的实体，他们称之为 Nevo 综合征。Hilderink 和 Brunner（1995）报道了一个类似的案例。他们的病人是一个由近亲父母所生的男孩，既没有晶状体脱位，也没有主动脉扩张。

Al-Gazali 等人（1997）描述了 2 名来自无关阿拉伯家庭的男性患者，其特征与Nevo 等人描述的特征相似（1974）但没有高胆红素血症。两者都延迟了运动发育。其中一位在 2 岁 10 个月大时认知功能正常。虽然另一个太年轻无法评估，但社会反应似乎很正常。较大儿童的 MRI 研究显示颈椎极度前凸，椎管宽，提示硬膜扩张。

由于报告的 Nevo 综合征患者的临床特征与 EDS VIA 相似，因此Giunta 等人（2005）研究了 7 名诊断为 Nevo 综合征的患者，其中 2 名已被Al-Gazali 等人报告（1997）和Hilderink 和 Brunner（1995） 的 1，并在所有的 PLOD1 基因中鉴定了纯合突变（见153454.0001和153454.0006）。在 5 名可获得尿液的患者中，与对照组相比，总尿赖氨酰吡啶啉与羟赖氨酰吡啶啉的比率升高，与 EDS VIA 患者观察到的相似。Giunta 等人（2005） 得出结论，Nevo 综合征是 EDS VIA 的等位基因，并且在临床上与 EDS VIA 没有区别，并提出证据表明，除了肌肉张力减退和脊柱后凸外，出生时身长增加和腕部下垂，应该促使医生比以前更早地考虑 EDS VIA。

Voermans 等（2009 年）重新检查了一名男性患者，其父母是来自荷兰的表亲父母，最初由Hilderink 和 Brunner（1995 年）报道，其中Giunta 等人（2005）鉴定了 PLOD1 基因缺失的纯合性（ 153454.0006）。16 岁时，全身肌肉无力和轻度肌张力减退仍然存在，患者肌肉量减少。深腱反射对称性减弱，双侧手足振动觉减退，串联步态轻度受损，但指趾位置觉及手臂协调性试验正常。此外，他的皮肤过度伸展，伴有萎缩性疤痕、右肘挛缩和远端关节过度活动。神经传导研究符合轻度感觉运动轴突多发性神经病，肌电图反映了肌病。MRI显示脂肪组织增加和肌肉萎缩的肌病变化。16 岁时右侧股四头肌的针刺活检显示纤维和脂肪组织，剩余的肌纤维很少，Voermans 等（2009）表明，肌病或周围神经功能障碍可能导致 EDS VIA 患者在青春期功能下降，在第二个或第三个十年失去行走能力。

▼ 诊断
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传统上，EDS VI 的临床诊断是通过对水解真皮的分析和/或培养的皮肤成纤维细胞中的酶活性降低来确认羟赖氨酸不足（参见Steinmann 等，1993），但也可以通过改变的尿中赖氨酰吡啶啉与羟赖氨酰吡啶啉的比例，这是 EDS VI 的特征（Steinmann 等人，1995 年）。

登布尔等人（1984）证明了产前诊断和携带者检测的可行性。

▼ 分子遗传学
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在来自 2 个患有 VI 型 Ehlers-Danlos 综合征的姐妹的细胞中，Pinnell 等人（1972）首次证明赖氨酰羟化酶活性降低，Hautala 等人（1993）证明了 PLOD1 基因中大量重复的纯合性，对应于 7 个外显子（ 153454.0002 ），由 Alu-Alu 重组引起。Pousi 等人发现了相同的突变（1994）在McKusick（1966）和Sussman 等人报告的患者中（1974）。

Giunta 等人（2005）研究了 7 名被诊断为 Nevo 综合征的患者，其中 2 名已被Hilderink 和 Brunner（1995）报道，1 名由Al-Gazali 等人报道（1997），并在所有的 PLOD1 基因中发现纯合突变（见153454.0001和153454.0006）。

在患有 EDS VI 的孩子中，Salavoura 等人（2006）鉴定了 PLOD1 基因中的纯合缺失。

▼ 命名法
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Ehlers-Danlos 综合征的脊柱后凸型一度被分为 EDS VIA（赖氨酰羟化酶缺乏症）和 EDS VIB（赖氨酰羟化酶活性正常）。指定EDS VIB也认为包括脆性角膜综合征（229200），随后将其认为是起因于ZNF469基因（突变的不同病症612078）。EDS VIB 现在被称为 EDS 的肌肉收缩型（ 601776 ），由 CHST14 基因（ 608429 ）中的突变引起。

▼ 历史
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伊梅等人（1983）描述了 EDS VI 的 3 种变体：具有骨骼、皮肤和眼部表现的严重形式，皮肤胶原蛋白中没有羟赖氨酸，培养的成纤维细胞中赖氨酰羟化酶活性低；一种临床相似的形式，皮肤中羟赖氨酸含量几乎正常，但培养的成纤维细胞中酶活性低；主要是眼型，皮肤或培养的成纤维细胞没有生化异常。

西古德森等人（1985）报道了一名患有结肠穿孔的 33 岁男性患有 IV 型 EDS。他“生来就有多种先天性缺陷，包括严重的脊柱后凸、圆锥角膜、小颌畸形、轻度智力低下和关节松弛。” 他有双侧腹股沟疝气和圆锥角膜角膜移植手术。结肠镜检查显示整个横结肠和降结肠有广口憩室。这可能是 EDS VI 的眼部脊柱侧凸形式，而不是 IV 型吗？

杜米克等人（1998）报道了一名 Nevo 综合征患者，表现为宫内和产后过度生长、骨成熟加速、长头畸形、上颚高度拱起、耳朵大而低位、隐睾、神经心理发育延迟、肌张力减退、水肿和手脚挛缩，单一的横向掌纹和逐渐变细的手指。在 6 个月大时发生脑膜炎球菌败血症后，他仍然没有大脑。此后，过度生长，特别是体重增加显着加速，直到他在 18 个月大时死亡，当时他的身高为 103 厘米，体重为 23 公斤。除了生长激素和胰岛素样生长因子的血浆浓度低外，还观察到严重的胰岛素抵抗。杜米克等人（1998） 推测胰岛素刺激的葡萄糖摄取的选择性缺陷，同时保留了合成代谢作用，是他“在没有生长激素的情况下过度生长”的原因之一，至少在严重脑损伤后的最后 12 个月是这样。