甲状腺功能减退症

有证据表明家族性孤立性甲状旁腺功能减退症-1（FIH1） 是由染色体 11p15 上甲状旁腺激素基因（PTH; 168450 ）的杂合、纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明
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Garfield 和 Karaplis（2001）回顾了甲状旁腺功能减退症的各种原因和临床形式。他们指出，甲状旁腺功能减退症是一种以低钙血症和高磷血症为特征的临床疾病。当甲状旁腺分泌的甲状旁腺激素（PTH; 168450 ） 不足以维持正常的细胞外液钙浓度时，就会出现这种情况，或者不太常见的是，尽管循环水平足够，但 PTH 无法在靶组织中发挥最佳作用。

家族性孤立性甲状旁腺功能减退症的遗传异质性

FIH2（618883）通过在GCM2基因（突变引起603716）。家族性甲状旁腺功能亢进症的 X 连锁形式 HYPX（ 307700 ） 是由染色体 Xq27.1 上的间质缺失/插入引起的，这可能对 SOX3 的表达有位置影响（ 313430 ）。

先天性甲状旁腺和胸腺缺失（III 和 IV 咽囊综合征，或 DiGeorge 综合征，188400）通常是散发性的（Taitz 等，1966）。

▼ 临床特点
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加菲猫和卡拉普利斯（2001）指出甲状旁腺功能减退症的主要临床表现与低钙血症有关。在急性情况下，神经肌肉易激惹，包括口周感觉异常、手指和脚趾刺痛、自发性或潜伏性手足抽搐伴大发作和喉部痉挛可能很明显。长期来看，低钙血症可能是无症状的，只有在常规血液筛查后才会变得明显。或者，它可以表现为轻度神经肌肉易激惹、基底节钙化、锥体外系障碍、白内障、脱发、牙列异常、头发粗脆、智力低下或人格障碍。在生化方面，甲状旁腺功能减退症的特征是在肾功能正常的情况下血清钙降低和血清磷升高。免疫反应性 PTH 的血清浓度很低或检测不到，除非在 PTH 抵抗的情况下，其水平可以是高正常或升高。1,25-二羟基维生素 D 的循环水平通常较低或低于正常水平。24 小时尿钙排泄减少。肾源性 cAMP 排泄低，而肾小管对磷的重吸收升高。

一些特发性甲状旁腺功能减退症的报告，其中受影响的同胞出生于近亲父母（Sutphin 等人，1943 年；Chaptal 等人，1960 年），表明常染色体隐性遗传。Sutphin 等人的家族性病例（1943）也显示念珠菌病（见甲状旁腺功能减退症和浅表念珠菌病，240300）。布朗斯基等人（1968）描述了 2 兄弟在 11 和 21 岁时患特发性甲状旁腺功能减退症。一个19岁就去世的姐姐也可能受到了影响。布朗斯基等人（1968）引用了其他 6 个报告的家庭，其中超过 1 名成员受到影响。

在Buchs家族（1961）中模拟了隐性遗传，其中 3 兄弟患有先天性甲状旁腺功能减退症，显然是对母体甲状旁腺功能亢进症的反应。阿塞托等人（1966）报道了由于母体甲状旁腺功能减退症引起的胎儿和婴儿甲状旁腺功能亢进症。受影响母亲的第二个和第三个后代，一个女孩和一个男孩，患有甲状旁腺功能减退症。至少 2 个后代的父亲是不同的。Niklasson（1970）的报告可能涉及常染色体隐性孤立性甲状旁腺功能减退症。

Benson 和 Parsons（1964）描述了一位母亲和她的两个孩子的甲状旁腺功能减退症。他们没有发现甲状旁腺激素的循环抗体。巴尔等人（1971）报道了 2 代 2 个无关家族的甲状旁腺功能减退症。在1个亲属中有父传子。

Yumita 等人（1986）描述了 2 个患有特发性甲状旁腺功能减退症的家族。在第一个家庭，一个兄弟姐妹受到影响；在第二个家庭中，有 2 个兄弟和一个姐妹受到影响，但 3 个中只有 1 个受到广泛研究。Yumita 等人（1986）提出，两个家族都存在的进行性感音神经性耳聋是甲状旁腺功能减退症的一个组成部分。然而，在第二个家族中，它似乎是分离的，可能是常染色体显性遗传，与甲状旁腺功能减退症无关。

安等人（1986）研究了 8 个家庭，共有 23 名受影响的人符合家族性孤立性甲状旁腺功能减退症的严格标准：没有明显的解剖学原因，没有念珠菌病或自身免疫性多腺功能衰竭的证据，没有抗甲状腺或抗肾上腺自身抗体，没有可能表明胚胎疾病的发育缺陷例如家族性鳃袋发育不全，当然还有检测不到或低于正常的免疫反应性 PTH 血浆水平。遗传与 5 例常染色体显性和 3 例常染色体隐性一致；“显性谱系”中的 1 个和“隐性谱系”中的 2 个也与 X 连锁遗传一致（参见307700）。在 23 名受影响的人中，没有人不存在 PTH 基因或异常限制模式，以表明可识别的缺失、插入或重排。此外，在 4 个家族中，受影响的同胞继承了不同的 PTH 等位基因，以 RFLP 为标志，这意味着甲状旁腺功能减退症不是由于 PTH 基因异常所致。在 2 个家族中发现甲状旁腺功能减退症的遗传与特定的 PTH 等位基因一致，这一发现与但当然不能证明这些家族中的 FIH 是由 PTH 结构基因中或附近突变引起的可能性一致。

Nusynowitz 和 Klein（1973）描述了一名 20 岁男大学生患有低钙血症、高磷血症、慢性手足抽搐和白内障。发现正常至高水平的免疫反应性甲状旁腺激素。证明了对外源性 PTH 的肾脏反应。作者认为该患者在将甲状旁腺激素转化为其活性形式方面存在缺陷。父母没有血缘关系，家庭中没有发现其他受影响的人（Nusynowitz，1973 年）。安等人（1986）重新研究了这个家族，发现先证者的血浆 PTH 显着降低或缺失，尽管有症状的低钙血症，但通过放射免疫测定是分子中特异性或羧基末端特异性。此外，一名患病儿子的血浆 PTH 水平较低。因此，这是常染色体显性甲状旁腺功能减退症的一个例子。使用 RFLP 的连锁分析没有提供信息，因为父母双方对于相同的单倍型都是纯合的。

施密特克等人（1986）描述了一个家庭，其中 2 个兄弟和他们的母亲患有甲状旁腺功能减退症。在Southern印迹中没有发现PTH基因的明显异常。PTH 基因与甲状旁腺功能减退症的联系被排除在母亲已将不同的 PTH 等位基因（由 RFLP 标记）传递给她的每个儿子的发现中。德坎波等（1988）描述了一个 3 代家庭，其中 13 名成员中有 6 名患有原发性甲状旁腺功能减退症。在这个家庭中，证明了男性对男性、女性对女性和女性对男性的遗传，证实了常染色体显性假说。

麦克劳德等人（1989）描述了一位母亲和 2 个儿子患有临床甲状旁腺功能减退症，放射免疫分析未检测到血清甲状旁腺激素。假体表现为癫痫发作，CT 扫描显示双侧基底节钙化和额叶钙化。他同样受累的母亲有更广泛的脑内钙化。

▼ 遗传
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Arnold 等人研究的家族中 FIH1 的遗传模式（1990），之前由Ahn 等人研究过（1986）作为家族 D，符合常染色体显性遗传。

Parkinson 和 Thakker（1992）研究的家族中 FIH1 的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘
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在一个常染色体隐性遗传的 FIH 家族中，Parkinson 等人（1993）证明了与 PTH 基因的连锁，这并不意外，因为Parkinson 和 Thakker（1992）发现同一个家族在 PTH 基因中具有供体剪接位点突变（ 168450.0002 ）。

▼ 临床管理
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Winer 等人的研究（2003）建议用合成人 PTH 治疗可以是一种安全有效的替代骨化三醇治疗的方法，并且可以在甲状旁腺功能减退症患者中维持正常的血清钙水平，而不会出现高钙尿症至少 3 年。

▼ 分子遗传学
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在Ahn 等人研究的 1 个家庭中（1986），D 族，Arnold 等（1990）在 PTH 基因（C18R; 168450.0001 ）的信号肽编码区中发现了杂合点突变。

在 2 个姐妹和一个患有孤立性甲状旁腺功能减退症的兄弟中，Parkinson 和 Thakker（1992）确定了 PTH 基因突变的纯合性（168450.0002）。

Sunthornthepvarakul 等（1999）在一位患有新生儿低血钙性癫痫发作的患者中发现了 PTH 基因（ 168450.0003 ）的突变，该患者的父母是近亲所生。血清钙为1.5 mmol/L（正常，2.0-2.5）；磷酸盐为 3.6 mmol/L（正常值，0.9-1.5）。几年后，2 个妹妹和她的侄女出现新生儿低血钙性癫痫发作。在严重低钙血症期间无法检测到它们完整的 PTH 水平。只有受影响的家庭成员是突变等位基因纯合子，而父母是杂合子，支持常染色体隐性遗传。

排除研究

Parkinson 等人 在 PTH 基因的第一个内含子内使用多态性四核苷酸 AAAT（n）（1993）排除了与 1 个常染色体显性遗传家族中孤立的甲状旁腺功能减退症的联系。在具有常染色体隐性遗传的第二个家族中，不能排除该疾病与 PTH 基因座的连锁；来自受影响个体的 PTH 基因编码和启动子区域的 DNA 测序显示与已发表的序列没有差异。

▼ 病机
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在用 C18R 突变体 preproPTH cDNA 转染的 HEK293 细胞中，Datta 等人（2007）证明表达的突变激素被捕获在细胞内，主要是在内质网（ER） 中，导致细胞凋亡。表达 C18R 的细胞还显示出内质网应激反应激素 BIP（HSPA5；138120）和 PERK（EIF2AK3；604032）和促凋亡转录因子 CHOP（DDIT3；126337）的显着上调。当 C18R 突变体 PTH 在药理学伴侣 4-苯基丁酸存在的情况下表达时，细胞内积累减少并恢复正常分泌。达塔等人（2007） 表明内质网应激诱导的细胞死亡是常染色体显性甲状旁腺功能减退症的潜在机制。