高钙血症 ，家族性，3型

有证据表明家族性低钙尿性高钙血症 III 型（HHC3） 是由染色体 19q13 上AP2S1 基因（ 602242 ）的杂合突变引起的。

有关低钙尿性高钙血症遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 HCC1（ 145980 ）。

▼ 临床特点
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麦克默特里等（1992）提供了俄克拉荷马州一个亲属家族性低钙尿症高钙血症的临床和代谢特征。发现了 19 名受影响的成员。免疫反应性甲状旁腺激素（iPTH） 水平，在 3 次孤立的免疫测定中确定，在 15 名高钙血症受试者的生化检查组中，在大约 30 岁时变得超常，此后似乎进一步增加。这些个体的血清碱性磷酸酶活性和肌酐水平正常，但无机磷酸盐水平低于未受影响的亲属。5 名 40 岁以上的受累成年人中，有 3 名接受放射学检查，有提示骨软化的变化。其中一名受试者（一名 51 岁女性）的髂嵴活检证实存在有缺陷的骨骼矿化。由于血清 iPTH 水平可能升高，因此在该家族中与原发性甲状旁腺功能亢进相鉴别尤为困难。此外，这种疾病可能不是完全良性的。骨软化症，可能是由于轻度低磷血症，可在这些患者的成年期发生。

内斯比特等人（2010）研究了来自北爱尔兰的一个亲属，其中超过 3 代的 16 个人患有与正常或升高的 PTH 浓度相关的低钙尿性高钙血症。此外，16 名个体的血清镁和 PTH 水平显着高于其正常血钙的亲属，30 岁以上高血钙者的血清磷酸盐浓度显着低于 30 岁以下者。内斯比特等人（2010）指出，这些特征都与 HHC3 一致，尽管与McMurtry 等人最初描述的俄克拉荷马家族不同（1992）, 北爱尔兰亲属没有表现出血清 PTH 浓度或低磷骨软化症在老年受影响成员中的发育升高。

▼ 临床管理
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豪尔斯等人（2016）研究了 3 名不相关的家族性低钙尿症高钙血症患者，他们每个人在 AP2S1 基因、R15C（ 602242.0001 ）、R15L（ 602242.0002 ） 或 R15H（ 602242.0003 ） 中都有不同的突变。患者报告头痛、疲劳和全身酸痛，这些症状在甲状旁腺切除术后没有消退。用西那卡塞（一种钙敏感受体（CASR；601199）变构激活剂）治疗可使血清钙水平降低 20% 以上并减轻症状。豪尔斯等人（2016） 得出结论，西那卡塞介导的 CASR 变构调节可以纠正由于 AP2S1 突变引起的功能丧失，并减轻与所有 3 个 AP2S1 突变相关的 HHC3 症状。

▼ 测绘
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特朗普等人（1995）研究了来自俄克拉荷马州的 5 代亲属，最初由McMurtry 等人报道（1992），其中有 19 名低钙尿性高钙血症患者和 2 名专性携带者。特朗普等人（1995）证明与 3q21-q24（ 145980；另见601199 ） 和 19p13.3（HHC2; 145981 ）的家族性良性低钙尿症（HCC1） 位点缺乏联系，以及与 11p1 和 11p15 的 1q115 缺乏联系其中多发性内分泌肿瘤 I 型（MEN1; 131100 ） 和 PTH（ 168450 ）的基因已分别定位。因此，这种形式的 FHH 被称为俄克拉荷马变种，代表了一个独特的遗传实体。

劳埃德等（1999）建立了俄克拉荷马形式的家族性良性高钙血症与 19q13 区域的 8 个基因座之间的联系，最高对数值为 6.67（重组分数 = 0.00），由 D19S606 获得。重组事件将临界区域缩小到大约 12-cM 的间隔，两侧是 D19S908 和 D19S866。

在俄克拉荷马州，与McMurtry 等人最初描述的低钙尿症高钙血症有关（1992） , Hannan 等（2010）使用 24 个多态性基因座将 HHC3 基因座进一步细化到 4.1-Mb 区域，两侧是 D19S112 和 SNP rs245111。

Nesbit 等人在来自北爱尔兰的 3 代家族中患有低钙尿症高钙血症，其中 CASR 基因（ 601199 ） 的突变和与 CASR 基因座的连锁被排除在外（2010）分析了染色体 19q13 上的 11 个多态性基因座，并在 HHC 和其中 8 个基因座之间建立了连锁，在 D19S412（theta = 0） 获得了 5.98 的最高峰值对数分数。单倍型分析表明，俄克拉荷马州与 HHC 对应到染色体 19q13 的亲缘关系最初由McMurtry 等人研究（1992）和北爱尔兰亲属没有血缘关系。北爱尔兰家族的重组事件将临界区域缩小到 3.46-Mb 间隔，两侧为rs1990932和端粒由 D19S604; 将这些数据与俄克拉荷马州亲属的数据相结合，定义了一个 2.79-Mb 的最小非重组间隔，其两侧是rs1019212和 D19S879。

▼ 分子遗传学
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使用外显子组捕获和高通量序列分析来自 2 个不相关亲属中每个受影响个体的基因组 DNA，HHC 对应到染色体 19q13，最初由McMurtry 等人描述（1992）和Nesbit 等人（2010）分别，Nesbit 等人（2013）在 AP2S1 基因中发现了杂合错义突变（ R15C ; 602242.0001）。通过双脱氧核苷酸测序证实的突变在每个家庭中与疾病完全分离，并且在 55 个正常血钙对照中未发现。对 50 名 CASR 基因突变为阴性的 HHC 无关患者的 AP2S1 基因分析确定了 11 名 AP2S1 错义突变杂合子，所有这些都涉及 R15 残基：4 名患者为 R15C，4 名患者为 R15L（ 602242.0002 ）和 R15H（ 602242.0003 ） 在 3 名患者中。

排除研究

在来自俄克拉荷马州的一个受影响的个体中，低钙尿症高钙血症对应到染色体 19q13，最初由McMurtry 等人报道（1992） , Hannan 等（2010）分析了 12 个候选基因，但没有发现异常。