梅莱达病;Meleda病; 家族性掌跖角化过度

有证据表明 Mal de Meleda（MDM） 是由染色体 8q24 上SLURP1 基因（ 606119 ）的纯合突变引起的。

▼ 说明
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Mal de Meleda（MDM） 是一种罕见的常染色体隐性皮肤病，其特征是海侵性掌跖角化病（PPK）、角化性皮肤病变、口周红斑、短指和指甲异常（Fischer 等人总结，2001 年）。

▼ 临床特点
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手掌和足底先天性对称角化，以及其他地方的鱼鳞病变化，是这种疾病的特征，其名称来自南斯拉夫达尔马提亚梅莱达岛居民中相对较高的频率。Bosnjakovic（1938）在 Mljet（或 Meleda）研究了这个家庭。施奈德等人（1969）提供了最近的观察结果。还注意到多汗、口周红斑和苔藓样斑块。Franceschetti 等人（1972）报道了 Meleda 病，并指出Neumann（1898）是第一个报告这种疾病的人，来自 Meleda 的 5 个家庭。菲舍尔等人（1998） 描述 Meleda 病的临床特征为侵入性掌跖角化病、多汗症和口周红斑。

在突尼斯 MDM 家族的临床评估期间，Mokni 等人（2004）在女性的手掌和足底中检测到轻微的临床症状，这些女性是这种常染色体隐性遗传病的必然携带者。他们展示了 2 名女性手掌皮肤的鹅卵石变化，每个女性都是 SLURP1 基因突变的杂合子（见606119.0008 - 606119.0009）。还描述了 82delT 突变（ 606119.0001 ）杂合的两名女性；两人都有轻度掌跖角化病，一人有指间裂。

▼ 测绘
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菲舍尔等人（1998）对来自阿尔及利亚的 2 个大型近亲家族（包括 10 个受影响的个体）进行了连锁分析，并发现了强有力的证据表明 Meleda 病基因在 8qter 上的定位，在 theta = 0.0 时 D8S1751 的最大 2 点对数得分为 8.21。纯合区域和重组事件的分析将基因置于至少 3 cM 的区域，端粒为 D8S1727。在 2 个家族中观察到一个共同的单倍型，表明存在创始人效应。

▼ 分子遗传学
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菲舍尔等人（2001）改进了染色体 8qter 上的关键区域，并鉴定了 ARS 组分 B 基因中受影响个体的突变，该基因编码一种名为 SLURP1（ 606119 ）的蛋白质，用于分泌 Ly6/uPAR 相关蛋白-1。在阿尔及利亚和克罗地亚血统的 19 个家族中检测到三种不同的纯合突变（82delT，606119.0001；178G+1G-A，606119.0002；和 R96X，606119.0003），表明创始人效应。此外，呈现相同突变的常见单倍型之一由两个种群的家族共享。

Charfeddine 等（2003）在 SLURP1 基因（ 606119.0001；606119.0008 - 606119.0009 ） 中鉴定了纯合突变，这些突变发生在8 个将 Mal de Meleda 与突尼斯北部分离的近亲家族的 17 名受影响成员中。

▼ 细胞遗传学
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里特利等人（2018）报道了一名 22 岁女性（患者 4，家庭 2）在染色体 8q24.3（chr8：143,733,539-143,890,236，GRCh37）处携带约 157 kb 的父系遗传缺失，包括 SLURP1 和其他 8 个基因。作者推测，这种缺失是患者和她父亲都存在掌跖角化病的原因。该患者还患有先天性心脏缺陷和结缔组织疾病的迹象，并且在染色体 6q25.1 上发生了大约 2 Mb 的新缺失，涉及 28 个基因；见612863。

▼ 异质性
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Lestringant 等人（2001）检查了来自阿拉伯联合酋长国的 3 个不相关的近亲家庭的 5 名常染色体隐性遗传性 Mal de Meleda 患者。患者有弥漫性红皮病性 PPK 和侵入性红皮病性角化病，常有鳞状边界，膝部红皮病性角化病斑块，红色指甲保留月牙；没有人有多汗症。通过所有 3 个家族的纯合子作图排除了染色体 8q 上的 MDM 间隔。Lestringant 等人（2001）得出结论，MDM 表型是由至少 2 种不同的基因型引起的。

范斯滕塞尔等（2002）报道了一名患有 MDM 的 7 岁荷兰女孩，其父母为非血缘关系，她患有跨基性红皮病和手掌和足底角化过度，伴有轻微的鳞屑、多汗、短指和右手中指的假手足。SLURP1、E48（LY6D; 606204 ） 和 GML（ 602370 ） 基因的外显子和内含子-外显子连接的序列分析显示与野生型序列没有偏差。范斯滕塞尔等（2002）表明遗传异质性存在于 Meleda 病中。

Charfeddine 等（2006）研究了患有 MDM 的 6 代近亲突尼斯家庭的 3 名受影响成员和 4 名未受影响成员。筛选 1 名患者的 SLURP1 基因未发现突变，多点单倍型分析排除了与该家族 8 号染色体上 MDM 间隔的关联。Charfeddine 等（2006）指出，这些患者的角化病是破裂的，而不是经典 MDM 中所见的蜡黄色，并得出结论，MDM 是一种临床和遗传异质性疾病。

▼ 病机
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SLURP1 与蛇神经元表面蛋白和 LYNX1（ 606110 ）的三指基序之间的高度结构相似性表明 SLURP1 可能与神经元乙酰胆碱受体相互作用。奇米蒂等人（2003）发现 SLURP1 增强了角质形成细胞中存在的人类 α-7 烟碱乙酰胆碱受体（CHRNA7; 118511 ）。作者得出结论，SLURP1 作为一种分泌性表皮神经调节剂，对于伤口愈合过程中表皮稳态和抑制巨噬细胞释放TNF-α（ 191160 ）可能是必不可少的。这可以解释 Mal de Meleda 的过度增殖和炎症临床表型。