肾发育不全; 泌尿生殖道发育不良

肾发育不良/发育不良-1（RHDA1） 是由染色体 10p13 上ITGA8 基因（ 604063 ）的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明
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肾发育不良/发育不良属于一组围产期致死性肾脏疾病，包括双侧肾发育不良、单侧肾发育不全伴对侧发育不良（URA/RD）和严重阻塞性尿路病变。肾发育不全属于肾脏和泌尿道先天性异常（CAKUT; 610805 ）谱中最严重的一端，通常会导致子宫内或围产期死亡。已经记录了双侧肾发育不全或发育不全与单侧肾发育不全、肾发育不良或肾发育不良伴肾发育不良共存的家族，表明这些情况可能属于致病性连续谱或表型谱（Joss 等人的总结，2003 年；亨伯特等人，2014 年）。

肾发育不良/发育不良的遗传异质性

RHDA2（615721）是通过在FGF20基因（突变引起605558）上8p22染色体，和RHDA3（617805）是通过在GREB1L基因（突变引起617782）上18q11染色体。

▼ 临床特点
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子宫内双侧肾发育不全会导致羊水过少，受影响的婴儿在出生时就会出现特征性的面部表型，称为“波特脸”。Potter（1946）描述了这种关联双侧肾发育不全或其他肾脏异常的新生儿，包括肾发育不良、发育不良、发育不全或多囊性疾病。典型的“波特脸”的特点是眼睛宽，鼻子扁平，下巴后退，耳朵大而低，缺乏软骨。这些婴儿的特征表型与肾脏异常的起源无关，是由羊水量减少和随之而来的胎儿运动受限引起的。因此，“Potter 综合征”也包括肺发育不良和畸形足，并不是一个独特的病因实体，可能有不同的起源（Schmidt 等人的总结，1982 年）。

哈克等人（1974）报道了 2 名双侧肾发育不全的伊拉克犹太兄弟。未受影响的父母没有血缘关系。两个婴儿都表现出典型的波特面貌，肺发育不全，出生后不久就去世了。

施密特等人（1982）报道了来自 23 个家庭的患有严重肾脏疾病的胎儿的超声检查结果。大多数有持续性羊水过少，肾功能严重下降或缺失，以及波特综合征的特征，包括畸形面部和马蹄内翻足。诊断包括双侧肾发育不全、单侧肾发育不全和对侧肾发育不良、肾发育不良伴多囊肾和泌尿生殖道畸形、双侧肾发育不全、囊性发育不良或多囊肾病。施密特等人（1982）指出，受影响最严重的婴儿通常在出生后几小时到几天内死亡。

耶茨等人（1984）报道了双侧肾发育不全的单卵双胞胎女孩。父母没有血缘关系。这对双胞胎在妊娠 36 周时出生，并显示臀位，羊水很少。两人都在围产期死亡。两人都长着波特脸，大铲子般的手，还有马蹄内翻。尸检显示双侧肾发育不全，输尿管和膀胱完全缺失，肺发育不全。输卵管和子宫发育不良，但卵巢和女性外生殖器正常。

Monn 和 Nordshus（1984）报道了一个家族，其中跨越 3 代的 4 个人患有遗传性肾发育不良。在 2 名受影响的成员中，观察到一个带有输尿管残余物的小组织芽。正常肾脏有极小的代偿性肥大。

通过灰度超声检查，Roodhooft 等人（1984）评估了 41 名双侧肾发育不全、双侧严重发育不全或 1 个肾发育不全和另一个肾发育不全的 41 名指标患者的 71 名父母和 40 名同胞。在 111 名一级亲属（9%） 中的 10 名（9%） 中发现了无症状的肾畸形，最常见的是单侧肾发育不全。4.5% 的肾发育不全发生率与 682 名成人的 0.3% 发生率形成对比（p 小于 0.004）。

Bankier 等人于 1961 年至 1980 年在澳大利亚维多利亚州对 221 名围产期致死性肾病患者进行了一项基于人群的家庭研究（1985）观察到双侧肾发育不全（BRA） 134 例，单侧肾发育不良伴另一肾发育不良（URA/RD） 34 例，双侧肾发育不良（BRD） 42 例，肾发育不良 11 例。当指示病例有 BRA 和泌尿生殖系统缺陷时，在同胞中观察到最高频率（8%）。当 BRA 是先证者多发性畸形综合征的一部分时，尽管 40 人中有 5 人（12.5%）有类似的畸形模式，但没有一个同胞患有 BRA。研究结果证实了BRA和URA在遗传上是相关的。

塞利格等人（1993）报道了一个家族，其中 4 个连续的后代患有先天性致死性肾脏疾病，包括双侧肾发育不良、继发于尿道梗阻的巨囊肿和与肾发育不全相关的海啸。父母没有血缘关系，肾脏超声显示双方都有 2 个正常肾脏。

亨伯特等人（2014）报道了一个来自塞尔维亚和西班牙的大型近亲吉普赛吉普赛家庭，其中 3 对夫妇因与波特序列相关的双侧肾发育不全，因羊水过多而终止妊娠 1 至 4 次，其特征是面部畸形、肺发育不良和杵状足. 在另一个来自西非的无血缘关系的家庭中，2 名同胞也同样受到影响：胎儿在妊娠 24 周时因双侧肾发育不全伴羊水过多而自然流产，一个男孩因双侧肾发育不全和隐睾症在围产期死亡。

▼ 命名法
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布赫塔等人（1973）创造了遗传性肾“发育不良”一词，它结合了发育不良和发育不良这两个术语。

▼ 遗传
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在Humbert 等人报道的家庭中（2014 年），RHDA 作为常染色体隐性性状遗传。

Madisson（1934）报道了同胞的双侧肾发育不全。

Baron（1954）描述了一个家庭中连续 2 名婴儿的双侧肾脏发育不全。

戴维森和罗斯（1954）记录了 6 对双胞胎，其中只有一对双胞胎双侧缺肾。

Kohn 和 Borns（1973）和Zonana 等人（1976）每个人都描述了一个只有一个肾脏的父亲和一个双侧肾发育不全的后代。

▼ 诊断
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产前诊断

施密特等人（1982）报道了 23 个家庭通过超声检查对肾脏疾病的产前诊断。

莫尔斯等人（1987）报告了 3 个连续同胞的双侧肾发育不良。对父母和幸存的孩子进行肾脏超声检查是正常的。在产前使用超声诊断两次复发的 BRA，尸检证实了其他正常胎儿的诊断。

班基尔等人（1988）告诫说，不能依赖对患有围产期致死性肾病的后代的父母进行肾脏超声检查来排除可能导致后来出生的同胞复发的基因型的存在。出于这个原因，受累妊娠的夫妇应依赖对妊娠 16 至 18 周之间的后续妊娠进行超声筛查。

▼ 细胞遗传学
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乔斯等人（2003）描述了在妊娠 29 周时通过超声诊断胎儿双侧肾发育不良。双侧肾组织缺失和羊水量非常低是诊断的基础。在 32 周大时引产，婴儿在出生后不久死亡。他具有波特系列的典型特征，包括扁平的鼻子、大耳朵、翘脚和明显的躯干和四肢皮肤松弛。发现了从头易位（1;2）（q32;p25）。

待定确认

Sanna-Cherchi 等（2012）研究了 192 名肾发育不良（RHD） 患者的大型罕见拷贝数变异（CNV） 的负担，包括肾发育不全、发育不全、发育不全和发育不良。他们在来自 2 个孤立队列的 330 个 RHD 病例中复制了发现。与 4,733 名种族匹配的对照相比，CNV 分布显着倾向于更大的基因破坏事件（p = 4.8 x 10（-11））。这种过量可归因于已知的和新的（即不存在于任何数据库或文献中）基因组疾病。总共 522 例（10.5%） RHD 病例中有 55 例含有 34 种不同的已知基因组疾病，在 13,839 名人群对照中仅检测到 0.2%（p = 1.2 x 10（-58））。另有 32（6.1%） 例 RHD 病例具有大的基因破坏性 CNV，这些 CNV 在 13,839 个人群对照中不存在或极为罕见，揭示了该性状的 38 个潜在的新的或罕见的基因组变异。HNF1B 的缺失（189907 ） 基因座和 DiGeorge/ velocardiofacial基因座（见192430）最常见。然而，大多数疾病是在一个人身上检测到的。在 22.5% 的多发畸形个体和 14.5% 的孤立性尿路缺陷个体中检测到基因组疾病；14 个人携带 2 个或更多诊断性或罕见的 CNV。引人注目的是，在 RHD 队列中检测到的大多数已知 CNV 疾病以前与发育迟缓或神经精神疾病有关。高达 16.6% 的肾脏畸形个体具有可归因于拷贝数障碍的分子诊断，这表明肾脏畸形是致病基因组失衡的前哨表现。Sanna-Cherchi 等（2012） 得出的结论是，应在患有严重肾脏疾病的个体中进行 CNV 分析，以做出特定的综合征诊断并评估后期发育迟缓的可能性。

▼ 分子遗传学
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在具有双侧肾发育不良/发育不全-1 的罗马吉普赛血统的 3 个胎儿中，Humbert 等人（2014）鉴定了 ITGA8 基因（ 604063.0001 ）中的纯合剪接位点突变，预计会导致功能丧失。胎儿是来自塞尔维亚和西班牙的一个大型近亲吉普赛吉普赛家庭的后代；其他几个胎儿也受到了类似的影响，但他们的 DNA 没有被研究。通过全外显子组测序在第一个胎儿中发现的突变通过桑格测序得到证实。其他 2 名受影响的胎儿是该突变的纯合子，1 名未受影响的母亲是该突变的杂合子。另一个具有相似表型的受影响家族的全外显子组测序鉴定出 ITGA8 基因中的复合杂合突变。604063.0002和604063.0003 ），它们被证明会导致蛋白质功能的丧失。亨伯特等人（2014）指出 Itga8-null 小鼠也表现出肾发育不全（Muller et al., 1997），进一步支持了这些家族的发现。

待确认的关联

有关肾发育不良/发育不全与 SLIT3 基因变异之间的可能关联，请参阅603745.0001。

▼ 动物模型
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输尿管上皮和后肾间充质之间的诱导相互作用对于肾脏形态发生至关重要。使用免疫组织化学，Muller 等人（1997）证明了在小鼠，整合素-8 /β-1（ITGB1; 135630）在许多发展中国家器官，特别是在肾中表达，在间充质细胞接壤经历分支形态发生上皮细胞片。通过基因靶向，他们培育出了缺乏 α-8 基因的小鼠。由于输尿管芽向后肾间充质的生长减少、间质内输尿管上皮的分支减少以及肾间充质细胞的上皮化缺陷，突变小鼠在肾脏形态发生方面表现出严重缺陷。穆勒等人（1997） 得出结论，ITGA8/ITGB1 在肾脏形态发生过程中的上皮-间充质相互作用中起着至关重要的作用。

▼ 历史
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Wiedemann（1994）提供了 Edith Potter（1901-1993） 的简短传记，他在芝加哥躺卧医院担任病理学家超过 3 年。

贝恩等人（1964）指出，“Potter 综合征”可见于肾脏正常但羊水长期渗漏的婴儿；波特综合征不是肾脏异常的特征。

Scott 和 Goodburn（1995）发现 50% 的具有波特综合征特征的中孕期或孕晚期胎儿的尸体解剖中没有肾畸形。绒毛膜羊膜炎发病率高，提示羊水过少的机制是隐匿性羊水渗漏。

Schmidt 等人报道的两个姐妹（1952 年）因为患有肾发育不全属于一个后来描述的家族（Winter 等人，1968 年），有 4 个姐妹患有一种综合征，除了肾发育不全或发育不全，还表现出阴道闭锁和耳小骨异常（见267400）。