生长激素缺乏症; 垂体性侏儒症

有证据表明孤立性生长激素缺乏症 II 型（IGHD2） 是由染色体 17q23 上GH1 基因（ 139250 ）的杂合突变引起的。

▼ 说明
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II 型 IGHD 是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是生长激素（GH） 水平低但可检测到，出现不同的身高缺陷和年龄，以及对 rhGH 的良好反应。患者可能在 MRI 上显示垂体前叶发育不全（Phillips 和 Cogan 的总结，1994 年；Alatzoglou 和 Dattani，2012 年）。

▼ 临床特点
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Phillips 和 Cogan（1994）将孤立生长激素缺乏症的常染色体显性遗传形式称为 IGHD II。他们指出，不同血缘关系的临床严重程度差异很大，并且受影响的患者对 GH 治疗反应良好，而不会产生抗体。

梅里米等人（1969）和Tyson（1971）观察了一个有 4 代人受影响的家庭。对于那些患有孤立性生长激素缺乏症但没有像大多数此类病例中发现的胰岛素减少症的患者，显性遗传似乎是可能的。与 I 型孤立性生长激素缺乏症（见262400）不同，胰岛素对葡萄糖和精氨酸的反应通常高于正常水平。

塔尼等人（1987）描述了 5 例连续 3 代的孤立生长激素缺乏症。如此研究的3名患者在Southern印迹分析中没有发现他们的生长激素基因异常。CT扫描显示空蝶鞍。通过放射免疫分析可检测到血浆中的生长激素，但其水平明显低于正常儿童，并且胰岛素耐受试验或精氨酸-TRH-LHRH 三重负荷试验未获得显着增加。反复注射生长激素释放因子（GHRF; 139190 ） 没有效果。

在高比例的孤立性生长激素缺乏症和多种垂体激素缺乏症患者中，特征性影像学表现包括（1） 小垂体前叶或缺如，（2） 小或截短的漏斗部，以及（3） 异位垂体后叶高信号位于下丘脑的基部或截短的垂体柄的下端。这些发现归因于出生时的发育缺陷、创伤或缺血。汉密尔顿等人（1998）描述了母亲和儿子的孤立性生长缺陷，其特征是磁共振成像。儿子也有 Chiari I 型畸形和颈动脉内侧偏差，继发于狭窄的颅底。测试未能确定 PIT1 基因中的任何一个突变（173110 ） 或生长激素基因簇。作者将此病例解释为早期发育中的常染色体显性缺陷之一，支持发育不全而非产伤可能导致小垂体前叶和异位垂体后叶的假设。

▼ 遗传
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许多报告支持一种孤立的生长激素缺乏症的常染色体显性遗传。在连续几代人中都观察到了似乎患有孤立性生长激素缺乏症的人。据说Selle（1920）（ Warkany et al., 1961 ） 描述了一个亲属，其中“原始侏儒症”遗传了 3 代，10 人受到影响。Rischbieth 和 Barrington（1912）的评论中包括了多代亲属。

显性遗传是对一个家庭中发现的可能的解释，其中 2 个显示孤立生长激素缺乏症的侏儒父母有 3 个后代，2 个患有侏儒症，1 个正常身材（Rimoin 等人，1966 年）。父亲的病情可能是新的显性突变的结果，他可能已将病情传染给 2 个受影响的后代。

Sheikholislam 和 Stempfel（1972）报告了一名男子和 3 个女儿和一个儿子的孤立性 GH 缺乏症。其他三个孩子没有受到影响。Butenandt and Knorr（1970）以及Sadeghi-Nejad and Senior（1974）也报道了与显性遗传一致的谱系模式（后一份报告涉及与 Rieger 综合征（ 180500 ） 的关联。）

Poskitt 和 Rayner（1974）描述了 2 个家庭，每个家庭都有一个父亲和儿子受到孤立的 GH 缺乏症的影响。

Rona 和 Tanner（1977）描述了一个受影响的父母和两个没有已知血缘关系的孩子。

Van Gelderen 和 van der Hoog（1981）报告了 2 名女孩及其母亲孤立的 GH 缺乏症。身高 135 厘米的两个舅舅和外祖母估计也受到了影响。母亲的身高为133厘米。

▼ 细胞遗传学
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舍伯等人（1995）描述了一个 18p 单体的 6 岁女孩的生长激素缺乏和空蝶鞍。观察到对生长激素治疗的良好反应。一个基本的垂体柄被认为是激素缺乏的基础。Artman 等人也发现了 18p 单体中生长激素缺乏和垂体发育不全的关联（1992）。除了身材矮小，18p单体的颅面特征可能与特纳综合征相似：圆脸、眼距过宽、鼻梁扁平、口宽、上唇小。已观察到不同程度的精神发育迟滞。

▼ 分子遗传学
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大多数导致 II 型 IGHD 的突变已被证明会影响 GH1 的正确剪接，并且在大多数情况下，它们是内含子 3 前 6 个核苷酸内的单碱基突变。 结果是外显子 3 的跳过和17.5-kD 异构体对 22-kD 分子的分泌产生显性负效应（Alatzoglou 和 Dattani总结，2012 年）。

在分离 IGHD II 的土耳其家族的受影响成员中，Phillips 和 Cogan（1994）在 GH1 基因中发现了一个剪接位点突变（IVS3+6T-C; 139250.0007 ）。

穆利斯等人（2005）研究了总共 57 名患有 IGHD II 的受试者，属于 19 个家族，具有不同的剪接位点以及 GH1 基因内的错义突变。在插入序列 3（ 139250.0009 ）的前 2 bp 内出现剪接位点突变导致外显子 3 跳过的受试者更有可能出现其他垂体激素缺乏症。此外，虽然据报道具有错义突变的患者受到的影响较小，但许多出现错义 GH 形式的患者表现出一些垂体激素受损。多种荷尔蒙缺乏症的发展与年龄无关，即使在同一家族内，发病、严重程度和进展也存在明显差异。穆利斯等人（2005）得出的结论是，这些研究的临床重要性信息是，多年来应继续密切监测所有此类患者的垂体内分泌状态，因为进一步的激素缺乏可能会随着时间的推移而发展。

沙里亚特等（2008）研究了 IGHD II 的 4 代家族，并在受影响的个体中发现了 GH1 基因（EX3+1G-A; 139250.0025 ） 中的杂合错义突变。该变体的功能分析以及外显子 3 第一个核苷酸的 GT 和 GC 变化说明了序列变化导致疾病的多种机制：剪接位点突变、剪接增强子功能、信使 RNA 衰变、错义突变和无义突变. 作者指出，对于 IGHD II，只有外显子跳跃导致显性负同种型的产生，跳跃的增加与疾病严重程度的增加相关。