纳克索斯病

有证据表明纳克索斯病（NXD） 是由染色体 17q21 上的斑珠蛋白基因（JUP; 173325 ）的纯合突变引起的。

▼ 说明
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在纳克索斯病中，皮肤、头发和指甲的异常与致心律失常的右心室心肌病有关。外胚层特征从出生或儿童早期就很明显，而心脏症状则在成年早期或更晚出现。已经观察到外胚层特征的临床变异性，毛发异常范围从毛茸茸的毛发到脱发，皮肤异常范围从轻度局灶性掌跖角化病到全身性皮肤脆性甚至致命性新生儿大疱性表皮松解症（Protonotarios 等，1986；Cabral 等。 , 2010 ; Pigors et al., 2011 ; Erken et al., 2011 ; Sen-Chowdhry and McKenna, 2014 ）。

另一种涉及心肌病、毛茸茸和角化病的综合征（Carvajal 综合征；605676）是由桥粒蛋白基因（DSP；125647）的突变引起的。另请参阅610476，了解由 DSC2 基因中的纯合突变引起的类似疾病（ 125645 ）。

▼ 临床特点
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纳克索斯病是一种常染色体隐性遗传病，将掌跖角化病（PPK） 和其他外胚层特征与心脏疾病相结合，提示心律失常性右心室发育不良/心肌病（见 ARVD/C；107970）。它首先由Protonotarios 等人在希腊纳克索斯岛的家庭中报道（1986）。当时作者描述了4个家庭和9个病例。9 名受影响者中有 7 人表现出心脏病的体征和症状，包括心脏肥大、心电图异常、室性心动过速发作，以及 1 名患者猝死。所有患者都有右心室和右心室带扩大的超声心动图证据；3、左心室也受到影响。Protonotarios 等（1986）描绘了头皮的毛发，被描述为浓密、粗糙和刚毛，类似于钢丝。一名患者被认为患有 Ebstein 异常（ 224700 ），并伴有额外的右心室心肌发育不良。

巴克等人（1988）强调卷发和心脏异常与 PPK 之间的关联。哈米尔等人（1988）报道了扩张型心肌病与 3 名儿童的心律失常和外胚层发育不良之间的关联。

托斯蒂等人（1994）描述了一个家庭的 2 名成员，他们的卷发具有 Unna-Thost 型弥漫性 PPK（ 144200 ），与无症状的右心室功能障碍相关。足底病变的皮肤活检标本仅显示致密的角化过度、颗粒过度增生和棘皮症。

威尼克等人（2009）描述了 2 名无血缘关系的阿根廷男孩，他们有卷发、PPK 和皮肤脆弱。从出生后的第一个月就观察到，这两个男孩的四肢都有外伤引起的水疱和糜烂，后来发展为弥漫性掌跖角化过度斑块，其边界为红斑，边界清晰，伴有糜烂、水疱和结痂病变。在关节的屈肌和伸肌表面以及肛周和臀间皱襞上也存在不太明显的角化过度；在这些病灶内可见表面剥蚀的区域和糜烂。在耳周和耳周观察到角化过度和裂隙斑块以及糜烂性结痂病变，嘴唇通常发红和开裂。两名患者都有大量的卷发，这对于他们所在阿根廷地区的流行种族来说是不寻常的，具有正常的毛干结构。1例患者眉毛稀疏，但均长睫毛正常。出生时指甲正常，但随后出现继发性营养不良，出汗也正常。两名儿童的心血管评估均正常。受累皮肤光镜显示表皮增厚，角化过度和棘层松解，从基底上层向上，角质形成细胞之间的细胞间隙增宽，上棘层和颗粒层有棘层松解。电子显微镜证实细胞间隙扩大，最突出的是在棘层。桥粒数量明显减少且发育不良，角蛋白丝​​没有明显插入，角蛋白丝​​聚集在细胞核周围。

卡布拉尔等人（2010）研究了 3 名无关的阿根廷男孩，包括Winik 等人先前报道的 2 名（2009）, 和一个科威特姐妹和兄弟，他们都表现出 PPK 和皮肤脆弱以及毛茸茸的头发，在科威特同胞中主要是稀疏的。科威特先证者的透射电子显微镜（TEM） 显示出与先前研究的阿根廷患者非常相似的发现，角质形成细胞与角质形成细胞之间的粘附丧失，在棘层中最为突出，角蛋白中间丝（IF） 聚集网络。桥粒发育不全，缺乏明确的角蛋白 IF 插入。科威特和阿根廷先证者皮肤的免疫组织化学分析表明，几乎没有对针对斑珠蛋白产生的抗体的反应性。尽管 5 个孩子的静息心电图和超声心动图均正常，

皮格斯等人（2011）描述了一个女婴，她出生时皮肤表面有大面积侵蚀，迅速发展为全身性红斑和表皮松解症，并伴有大量经皮液体流失。还注意到完全没有头皮毛发和甲溶解。超声显示心脏形态和功能正常，无内部异常。由于呼吸衰竭和皮肤感染引起的败血症，患者在出生第 12 天死亡。皮肤的组织病理学显示明显的棘皮症以及表皮内的劈裂，上部棘层、颗粒层和角质层丢失。基底角质形成细胞附着在基底膜上，但与邻近的或基底上的细胞几乎没有或没有接触。透射电镜显示真皮-表皮交界处有完整的基底膜和半桥粒；然而，在基底细胞的侧面和棘细胞周围不存在桥粒。表皮角质形成细胞形成相互交叉的突起，但无法识别粘附结构。免疫荧光和免疫印迹分析表明患者皮肤中的斑珠蛋白完全丧失。患者的父母是堂兄弟，据报道有一个弟弟患有脱发。

埃尔肯等人（2011）报告了 2 名来自土耳其近亲家庭的 ARVC、PPK 和脱发男性。这位 34 岁的先证者在 20 岁时出现晕厥，此后他的唯一症状是劳力性呼吸困难，在经历心脏骤停伴持续性室性心动过速并通过心脏除颤终止后被诊断为 ARVC。超声心动图显示所有心腔扩张，右心房血栓，右心室游离壁运动不能和心尖动脉瘤，以及左心室壁运动异常。心脏 MRI 显示双心室扩张和右心室弥漫性变薄。由于顽固性心力衰竭，患者接受了心脏移植；移植心脏的组织病理学检查显示心肌纤维大量丢失并被成熟脂肪组织替代，尤其是在右心室壁。先证者 46 岁的叔叔也被诊断为 ARVC 和右心衰竭，超声心动图也有类似发现；心内膜心肌活检显示右心室游离壁纤维化置换。电生理学研究显示容易诱发心室扑动，他接受了植入式心脏复律除颤器的放置。两名患者自出生以来就没有头皮和体毛，面部毛发也很少，并且都表现出轻度的局灶性 PPK。大叔头皮的皮肤活检显示真皮中的毛囊和皮脂腺非常少，其中一些非常小，以及外分泌腺导管的囊性扩张；然而，毛囊间表皮是正常的。

博恩特等人（2016 年）对Cabral 等人最初报道的最年长的阿根廷患者进行了随访（2010），最初仅表现出纳克索斯病的皮肤症状。然而，在 17 岁时，超声心动图显示左心室轻微扩张，收缩功能正常，到 19 岁时，心脏受累进展为左扩张型心肌病的诊断。博恩特等人（2016）还重新研究了最初由Cabral 等人描述的 Naxos 病的科威特家庭（2010），并报告了 2 位新同胞受到相同疾病的影响。所有 4 个人都有弥漫性少毛症、随着年龄增长而恶化的弥漫性掌跖角化病、复发性甲沟炎继之指甲营养不良、皮肤脆弱、主要影响头皮、面部和四肢的湿疹性皮疹、牙列不良和复发性皮肤感染。

奥克特姆等人（2020）报道了一名 4 岁土耳其男孩，其父母为近亲，出生时头发毛茸茸，手脚散布 PPK。他的躯干和四肢出现表皮起泡，这是在轻微创伤后形成的。在鼻周/口周区域、躯干、四肢和臀间皱襞上观察到侵蚀性结痂病变。他的睫毛又长又卷，但稀疏。出汗是正常的。出生时指甲正常，但随后出现营养不良和甲下角化过度。足底皮肤的组织病理学检查显示严重的角化过度、棘皮症、棘层松解和角蛋白层分裂。初次就诊时心血管评估正常；然而，在 10 岁时的随访中，心脏 MRI 显示中度右心室心肌病和右心室壁动脉瘤。

▼ 遗传
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纳克索斯病和扩张型心肌病伴有毛茸茸的毛发和角化病都是常染色体隐性遗传，而大多数遗传性扩张型心肌病是常染色体显性遗传（Schonberger 和 Seidman，2001）。

▼ 测绘
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在 3 名无血缘关系的阿根廷男孩中，皮肤脆弱、PPK 和毛茸茸的头发，其中 2 名最初由Winik 等人描述（2009） , Cabral 等（2010）进行了纯合子定位并在 17 号染色体上鉴定了一个包含 815 个纯合 SNP 的区域，该区域含有 JUP 基因。对 550,000-SNP 映射数据的成对同一性-按血统估计测试表明，这 3 个男孩极不可能密切相关。

在一个叔叔和侄子患有 ARVC、PPK 和脱发的近亲土耳其家庭中，Erken 等人（2011）进行了全基因组 SNP 基因分型，并在染色体 17q11.2-q21.32（chr11:30,606,301-42,754,737） 的SNP rs17780388和rs12450654之间鉴定了一个 12-Mb 自合子区域（chr11:30,606,301-42,754,754,754,737）；检测到的其他自体区域要短得多（小于 1 Mb）。

▼ 分子遗传学
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麦考伊等人（2000）在 19 名 Naxos 病患者中鉴定了 plakoglobin 基因（ 173325.0001 ） 中2 个碱基对缺失的纯合子。29 名临床未受影响的家庭成员对突变是杂合的；来自 Naxos 的 20 个无关个体和 43 个常染色体显性 ARVC 先证者是正常等位基因纯合子。

在 3 名具有皮肤脆弱性、PPK 和毛茸茸的非血缘关系的阿根廷男孩中，Cabral 等人（2010）确定了 JUP 基因（S24X; 173325.0003 ） 中无义突变的纯合性。一个同样受累的科威特姐妹和兄弟头发稀疏，是 JUP（ 173325.0004 ） 中剪接位点突变的纯合子。这些突变在每个家族中与疾病分离，在 108 条对照染色体中未发现。

在一名患有全身性表皮松解症、脱发和甲松解症的女婴中，由于败血症和呼吸衰竭而在出生后第 12 天死亡，其中 6 个编码桥粒或粘附连接成分的基因的突变已被排除，Pigors 等人（2011）对候选基因 JUP 进行了测序，并确定了一个纯合的无义突变（Q539X; 173325.0005 ），她未受影响的表亲父母是杂合的。注意到该患者的皮肤表型比以前与 JUP 突变相关的皮肤表型更严重，Pigors 等人（2011）证明她的皮肤中完全缺乏白蛋白，他们说这导致皮肤极度脆弱，并且无法形成皮肤屏障。他们还提出，纳克索斯病典型的心脏功能障碍可能是在晚年发生的。

Erken 等人在一个来自土耳其近亲家庭的叔叔和侄子中，ARVC、PPK 和脱发定位到染色体 17q11.2-q21.32（2011）对候选基因 JUP 进行了测序，并确定了错义突变（R265H; 173325.0006 ） 的纯合性，该突变与家族中的疾病完全分离，在 192 名土耳其对照中未发现。

Sen-Chowdhry 和 McKenna（2014 年）在对心脏皮肤综合征和致心律失常性心肌病的综述中指出，有证据表明 ARVC 中存在基因剂量效应，涉及携带超过 1 个桥粒基因突变的先证者和携带者亲属，从而增加风险发生外显性疾病的家庭成员。此外，由于已发现不同的疾病亚型共存于同一家族中，因此他们提出了修饰基因和/或环境影响的作用。

Oktem 等人在一名 10 岁土耳其男孩的皮肤和心脏表现中表现出纳克索斯病（2020）对 JUP 基因进行了测序，并确定了先前由Cabral 等人在科威特姐妹和兄弟中发现的相同剪接位点突变（ 173325.0003 ） 的纯合性（2010）。未受影响的土耳其近亲父母是突变的杂合子。奥克特姆等人（2020）指出，土耳其病例证实所有涉及皮肤病理学的 JUP 突变都有可能导致心脏受累，并建议对所有 JUP 突变患者强制筛查心脏功能，即使在儿童早期临床未观察到心脏病.

▼ 异质性
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贾巴利等人（2002）报告了来自耶路撒冷附近村庄的 2 个阿拉伯家庭成员的临床发现，他们被诊断出患有纳克索斯综合征。来自两个家族的受影响个体的眉毛稀疏，头皮、腋毛和阴毛呈毛状、卷曲、粗糙和浅色。皮肤受累包括儿童早期 PPK 的发展，以及手臂、腿部、背部和脸颊的毛囊角化病、主要位于小腿下部的苔藓样丘疹和银屑病样角化病。足底皮肤活检显示 2 种类型的角化病，A 家族中的表皮松解症和 B 家族中的非表皮松解症。毛干分析显示不同的直径和与创伤相关的异常，包括纵向和斜向骨折、锥形毛发、结节性毛滴虫样病变、假单胞菌、和扭曲和螺旋状的头发没有 pili torti。在家庭 A 中，受影响的个体有各种心电图记录的心律失常，其中 2 人在超声心动图上表现出与 ARVC 一致的变化。贾巴利等人（2002）排除了plakoglobin 和desmoplakin 作为这些家族中的候选基因。此外，他们排除了分别在 17 号和 12 号染色体上编码 I 型角蛋白（见148020）和 II型角蛋白（见148041）的基因；desmoyokin（AHNAK; 103390）上11q13.1; 18q12.1 上的 桥粒胶蛋白/desmoglein 簇（见125643）；亲斑蛋白-1（PKP1; 601975 ） on 1q32; 亲斑蛋白-2（PKP2; 602861 ） on 12p13; 和 亲斑蛋白-4（PKP4; 604276 ） 在 2q23-q31。Ramot 等人后来发现了 B 家族的受影响个体（2014）是 KANK2 基因突变的纯合子（ 614610）; 见 PPKWH（ 616099 ）。