肌肉萎缩症

常染色体隐性肢带肌营养不良症-2（LGMDR2） 是由编码骨骼肌蛋白dysferlin的 DYSF 基因（DYSF; 603009 ）中的纯合或复合杂合突变引起的染色体 2p13。

另见 Miyoshi 肌病（MDM1; 254130 ） 和胫骨前部发病的远端肌病（DMAT; 606768 ），等位基因疾病以更远端肌肉受累为特征。

有关 LGMD 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 LGMDR1（ 253600 ）。

▼ 命名法
------
在第 229 届 ENMC 国际研讨会上，Straub 等人（2018）审查、重新分类和/或重命名了 LGMD 的形式。提议的命名公式是“LGMD、遗传（R 或 D）、发现顺序（编号）、受影响的蛋白质”。在此公式下，LGMD2B 更名为 LGMDR2。

在对包括 8 种常染色体显性遗传和 5 种常染色体隐性遗传形式的肢带型肌营养不良症的综述中，Bushby（1999）将 Miyoshi 肌病和 LGMD2B 称为“dysferlinopathies”。

▼ 临床特点
------
巴希尔等人（1994）报道了 2 个不相关的近亲家庭，1 个巴勒斯坦血统和 1 个西西里血统，具有常染色体隐性遗传 LGMD。发病年龄为 15 至 25 ，有爬楼梯困难、疲劳、虚弱和血清肌酸激酶显着升高。肌电图显示肌病变化，骨骼肌活检显示严重的肌病变化，纤维大小变化、纤维分裂、结缔组织增加和一些坏死变化。疾病进展相对缓慢。

韦勒等人（1996）报道了一个大型的、近交的、加拿大原住民亲属，其中 7 名患者出现肢带型肌营养不良症，而 2 名患者主要表现为与 Miyoshi 肌病一致的远端消瘦和虚弱。LGMD 患者均出现远端受累，除 1 人外均需坐轮椅。那些远端表现后来显示近端肌肉受累。出现虚弱的年龄为青春期。两种类型的疾病都显示出血清肌酸激酶增加和肌肉活检中类似的营养不良变化。没有心脏受累的证据。

伊拉里奥什金等人（1996）报道了一个来自俄罗斯达吉斯坦省一个偏远山区的 6 代近亲家庭，患有两种形式的进行性肌营养不良症。7 名患者发展为经典 LGMD，发病时间在 15 至 30 年之间，并且在 25 年的病程内无法行走。第二组包括 3 名患有缓慢进展的远端肌病的患者，这些患者首先在青少年晚期出现并局限于胫骨和小腿肌肉。这些表型中的每一个作为常染色体隐性特征孤立分离，肌肉活检显示非特异性肌病变化。

巴希尔等人（1998）报道了 8 个利比亚犹太家庭患有 LGMD2B。这些家族中的 25 名患者的发病年龄在 12 至 39 岁之间（平均 19.5 +/- 5 岁）。在上肢症状出现前平均 9 年，所有人都有下肢受累。13 名患者（52%） 出现下肢远端肌肉无力，主要是腓肠肌，有些主诉小腿一过性肿大。在肌肉无力的分布中可以看到家族内的变异性。只有6名患者失去了孤立行走的能力；所有这些人的年龄都超过了 35 岁。肌肉活检显示慢性肌病变化，所有受影响个体的肌酸激酶均升高至正常值的 10-25 倍。

帕索斯-布埃诺等人（1999）研究了来自 40 个巴西家庭的 140 名患有 7 种常染色体隐性肢带肌营养不良症（LGMD） 之一的患者。所有 LGMD2E（LGMDR4; 604286 ） 和 LGMD2F（LGMDR6; 601287 ） 患者都有严重的表型；在所有其他类型的 LGMD 中观察到相当大的家族间和家族内变异性。在肌糖蛋白病中，LGMD2D（LGMDR3；608099）患者的血清CK水平最高。40 名 LGMD2A（LGMDR1; 253600 ） 患者和 52 名 LGMD2B 患者的比较表明，LGMD2A 患者的病程更严重，小腿肥大的频率更高（86% vs 13%），LGMD2B 患者更可能无法行走脚趾（70% 对 18%）。

麦克纳利等人（2000）报道了一个带有 LGMD2B 的也门犹太血统的大型近交系谱。这些患者在生命的第二个十年后期开始出现下肢远端和近端的缓慢进行性肌肉无力。大多数在 10 年内出现上肢受累。6 名患者中有 3 名需要坐轮椅。这些患者的血清肌酸激酶水平显着升高，4 名可进行肌肉活检的患者中有 2 名表现出炎症过程，这一发现以前在 LGMD 中没有描述过。突变分析表明 DYSF 基因（ 609003.0008 ）存在纯合突变。

伊拉等人（2007）报道了一名 54 岁的女性，她有 3 年的行走时进行性疲劳和爬楼梯困难的病史。她有下肢近端肌肉无力，血清肌酸激酶升高，MRI 显示下肢肌肉脂肪浸润；突变分析显示她是杂合突变携带者（D625Y；603009.0013）。她的兄弟具有完整的 LGMD2B 表型，并且是 D625Y 突变和第二个错义突变的复合杂合子（ 603009.0014） 在 DYSF 基因中。尽管免疫染色和蛋白质印迹分析显示女性肌肉中的dysferlin 水平降低，但RT-PCR 显示DYSF mRNA 水平正常。研究结果表明，杂合的 DYSF 突变携带者可能会出现该疾病的迟发性较轻表现。

斯普勒等人（2008）报道了由 DYSF 基因突变的复合杂合性引起的 LGMD2B 的 2 个同胞（G299R, 603009.0017 ; 603009.0020 ）。骨骼肌活检显示骨骼肌活检中有淀粉样原纤维。淀粉样蛋白位于肌肉细胞的肌膜以及血管壁和间质中。斯普勒等人（2008）假设 G299R 突变破坏了dysferlin 的蛋白质结构并增加了形成淀粉样原纤维的倾向。

临床变异性

帕拉达斯等人（2009）报道了 2 名西班牙同胞，年龄分别为 2 岁和 5 ，患有先天性肌营养不良症，与 DYSF 基因中的纯合截短突变相关（2779delG; 603009.0021 ）。两者都在婴儿期表现出肌张力减退和行走、跑步和爬楼梯困难。颈部和骨盆肌肉无力。老年患者在 3 岁后出现血清肌酸激酶升高。肌肉体积或面部或延髓运动功能没有异常，也没有骨骼异常。5 岁老年患者的 MRI 显示腘绳肌和腓肠肌内侧肌水肿；在 2 岁时在其他受影响的同胞中未观察到这些变化。肌肉活检显示轻度营养不良特征和缺乏dysferlin 表达。帕拉达斯等人（2009） 强调这些同胞中疾病的早期发病，并建议他们具有以前与 DYSF 突变无关的新表型，这可能是由于遗传修饰符。

▼ 诊断
------
卡乔托洛等人（2011）发现，所有 55 名 LGMD 临床表型未确定的患者和 10 名三好肌病表型患者，通过蛋白质印迹分析确定骨骼肌活检中的dysferlin 低于 20%，在 DYSF 基因中有致病突变。进行了详尽的突变分析，包括基因组 DNA 测序、mRNA 分析、阵列 CGH 和 PCR。在整个基因中鉴定了 65 个不同的突变，并且没有突变热点。卡乔托洛等人（2011） 注意到 DYSF 基因由于其较大的大小而难以测序，并得出结论，蛋白质分析显示骨骼肌或外周血单核细胞中的 dysferlin 减少至正常值的 20%，可用于鉴定由 DYSF 突变引起的 LGMD2B/MMD1 100% 准确率。

▼ 测绘
------
在对 11 个不同种族背景的巴西 LGMD 大家庭的研究中，Passos-Bueno 等人（1993）从与 15q 上的 LGMD2A 基因座的连锁中排除了 6 个家族。研究结果表明 LGMD 的遗传异质性。

巴希尔等人（1994）将 LGMD（LGMD2B） 的一种形式对应到染色体 2p16-p13 上的短串联重复多态性 D2S134 和 D2S136。零重组时的最大对数值为 3.57。这两个家族的表型相似，在青少年晚期的骨盆带肌肉组织中发病，通常进展相对缓慢。

帕索斯-布埃诺等人（1995）证实了在他们的常染色体隐性 LGMD 巴西家庭中分配给 2p。来自与 2p 相关的所有已知大家族的 5 个染色体 2 标记产生的单倍型与重组体一起报告，这些重组体显示 LGMD2B 基因的最可能位置在 D2S292 和 D2S286 之间，大约 4 cM 的区域位于 9-cM在最初描述的连锁标记的远端。

巴希尔等人（1996）组装了一个跨越 LGMD2B 基因座的 6-cM YAC 重叠群，并将 7 个基因和 13 个匿名多态性微卫星定位到它。在相关家族中使用单倍型分析，他们将感兴趣的区域缩小到 D2S2113 和 D2S2112/D2S145 之间的区间。通过对紧密连锁标记呈阳性的 YAC 进行荧光原位杂交作图，他们将 LGMD2B 基因的远端和近端边界分别定义为 2p13.3 和 2p13.1。

在一个同时隔离 LGMD 和 Miyoshi 肌病的加拿大原住民家庭中，Weiler 等人（1996）发现与染色体 2p 上 LGMD2B 区域的基因座显着连锁（lod 分数大于 3.0）。虽然这个家族是高度近亲的，但还是确定了 2 个不同的核心单倍型。6 名患者，包括 2 名患有 MM 的患者，是包含 D2S291-D2S2145-D2S286 跨越的 4-cM 区域的单倍型纯合子。其他 3 名患者是 4-cM 单倍型和一个额外单倍型的复合杂合子。结果表明，该家族中有2个孤立起源的突变等位基因。然而，由于单倍型不能区分 LGMD 和 MM 表型，Weiler 等人（1996）得出的结论是，这个加拿大原住民人口中的 LGMD 和 MM 是由 LGMD2B 中的相同突变引起的，并且遗传和非遗传的其他因素必须促成了临床表型。

通过对具有近端和远端 AR 肌营养不良症的近亲家族进行连锁分析，Illarioshkin 等人（1996）发现 D2S292 和 D2S286 之间的 2p 上的 6-cM 区域有联系（D2S291 的最大 lod 得分为 5.64）。作者还通过所有患者的关键染色体区域的血统证明了纯合子，从而为 2 种临床表型的共同遗传基础提供了证据。伊拉里奥什金等人（1997）报道了由 15 个微卫星标记产生的扩展单倍型，包括 7 个新标记，从而将 2p13 上的基因座缩小到 D2S327 和 D2S2111 之间的区域。

▼ 分子遗传学
------
在 8 个患有 LGMD2B 的利比亚犹太家庭的受影响成员中，Bashir 等人（1998）鉴定了 DYSF 基因中的纯合突变（ 603009.0005 ）。在第九个利比亚犹太家庭中，只有一个受影响的成员，在单个副本中检测到突变；其中一位没有携带突变的父母是罗马尼亚人。

在Weiler 等人报道的一个大型加拿大原住民亲属中（1996），Weiler 等人（1999）发现 LGMD2B 患者和 MM 患者都是dysferlin 基因突变的纯合子（P791R; 603009.0007 ）。来自 2 个先前未发表家族的另外 4 名患者也有这种突变，单倍型分析表明所有患者中该突变的共同起源。在肌肉的蛋白质印迹上，LGMD2B 和 MM 患者显示出相似的dysferlin 染色丰度，分别为 15% 和 11%。正常组织切片显示dysferlin定位于肌膜，而来自MM和LGMD患者的组织切片显示出两种类型之间无法区分的最小染色。

在Illarioshkin 等人报道的同时患有 LGMD2B 和 Miyoshi 肌病的俄罗斯大型近交家庭中（1996），伊拉里奥什金等（2000）鉴定了 DYSF 基因（V67D; 603009.0009 ） 中的纯合突变。

在来自西班牙 Sueca 的 5 个家庭的受影响成员中，Vilchez 等（2005）鉴定了 DYSF 基因中的纯合突变（R1905X; 603009.0012 ）。2 个家族出现 Miyoshi 肌病，2 个出现胫骨前部发病的远端肌病，1 个出现 LGMD2B。虽然相同的突变导致不同的表型，但每个家族的受影响成员表达相同的表型。单倍型分析表明了创始人效应。Sueca 于 1245 年由属于 Hospital Order 的 17 名定居者建立，该组织从阿拉贡国王詹姆斯一世那里获得了土地，作为帮助他们从摩尔人手中重新征服瓦伦西亚的奖励。

▼ 群体遗传学
------
古列里等人（2008）在 155 名意大利先证者中发现 LGMD2B 是继 LGMD2A 之后第二常见的 LGMD 形式。LGMD2B 发生在 18.7% 的先证者中，而 LGMD2A 发生在 28.4% 中。在 LGMD2B 中，突变类型、发病年龄和蛋白质水平之间存在相关性。DYSF 基因截断突变的患者发病年龄较早，肌肉活检中没有蛋白质，而错义突变的患者有一些残留蛋白质。

在 6 名不相关的 LGMD2B 葡萄牙男性患者中，Santos 等人（2010）鉴定了 DYSF 基因中的突变（5492G-A; 603009.0022 ）。第七名葡萄牙患者是 5492G-A 突变和另一个致病性 DYSF 突变的复合杂合子。在 240 个对照等位基因中未发现 5492G-A 突变，单倍型分析支持该突变的创始人效应。所有 7 名患者均来自或居住在葡萄牙北部内陆地区的一个封闭区域。尽管大多数患者患有肢带型肌营养不良症，但存在一些表型变异：1 名患者出现下肢远端肌肉无力，1 名患者出现心律失常。