CHILD综合征；鱼鳞状红皮病

有证据表明 CHILD 综合征是由染色体 Xq28 上的 NSDHL（ 300275 ）突变引起的。

▼ 说明
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CHILD 综合征是 X 连锁显性遗传疾病的首字母缩写，其特征是先天性偏侧发育不良伴鱼鳞病样红斑和肢体缺陷。这些突变在半合子雄性中是致命的（Happle 等，1980）。

CK 综合征（ 300831 ） 是一种 X 连锁隐性智力低下综合征，是一种表型较轻的等位基因疾病。

▼ 临床特点
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法莱克等人（1968）描述了具有这种组合的同胞，并且其他家族病例是已知的。Tang 和 McCreadie（1974）简要描述了一个案例的尸检结果。鱼鳞病侧多器官不对称，发育不全，肢体畸形。这些包括肺、甲状腺、腰肌、颅神经 V、VII、VIII、IX 和 X、脑桥、髓质、小脑和脊髓。呈现了桥脑和髓质的引人注目的横截面视图。哈普尔等人（1980）使用首字母缩略词“儿童综合征”：先天性偏侧发育不良伴鱼鳞病样红皮病和肢体缺陷。Opitz（1982）敦促使用术语“缺陷”而不是“缺失畸形”。哈普尔等人（1980）审查了早先以各种名称报告的 18 起案件，并增加了 2 起案件。他们认为该综合征可能作为 X 连锁显性特征遗传，在半合子雄性中具有致死性（Wettke-Schafer 和 Kantner，1983）。该建议的依据是：19 女比 1 男的性别比，未受影响的姐妹与未受影响的兄弟的比例为 11:3，以及在受影响的同胞中观察到 5 次流产和 1 次男性死产。虽然皮肤病变的线性分布与电离化一致，但单侧受累需要一个辅助假设。赫伯特等人（1987）报告了一个病例，使病例总数达到29例（女性28例；男性1例）。他们的患者患有相关的 Shone 综合征（“降落伞二尖瓣”、左心房瓣上环、主动脉瓣下狭窄、主动脉缩窄）和脑膜脊髓膨出。由于与点状软骨发育不良（ 215100 ）的表型重叠，其中已鉴定出过氧化物酶体缺陷，Emami 等人（1992）对来自儿童综合征患者的受累皮肤与未受累皮肤的成纤维细胞的过氧化物酶体形态和功能进行了研究。他们发现来自受累皮肤的成纤维细胞积累了细胞质脂质，用荧光探针尼罗红进行观察。超微结构上，受累皮肤的成纤维细胞积聚了层状膜和液泡结构。通过二氨基联苯胺超细胞化学，存在较少的过氧化物酶体。此外，过氧化氢酶和磷酸二羟丙酮酰基转移酶这两种过氧化物酶体酶的活性均约为正常值的 30%。然而，很长链和支链脂肪酸的过氧化物酶体氧化得以保留。此外，极长链脂肪酸和植烷酸的血浆含量以及缩醛磷脂的红细胞含量均正常。

作为仅在女性中观察到儿童综合征的规则的一个例外，Happle 等人（1996）描述了一个 2 岁埃及血统男孩的案例，该男孩的父母健康，但没有血缘关系。出生时，右腿严重变形，右侧身体有炎性鱼鳞病样皮损。外周血淋巴细胞的细胞遗传学分析显示正常的男性核型为 46,XY。尽管在全身麻醉下对涉及躯干的部分病变进行了磨皮，但 8 个月后儿童痣在治疗区域完全复发。通过对脱臼的右膝关节和右脚进行骨科手术矫正，实现了一些功能改善。在例外情况下，已知男性会受到其他 X 连锁显性、男性致死性状的影响，例如色素失禁（ 308300 ）、局灶性真皮发育不全（ 305600）） 和口面部指征综合征 I（ 311200 ）。其中一些病例具有 47,XXY 核型的 Klinefelter 综合征，但其余患者具有正常的 46,XY 核型。哈普尔等人（1996）指出，这种情况可以通过合子后突变或配子半染色单体突变来最好地解释（ Lenz, 1975 ）。鉴于病变的单侧化模式，Happle 等人（1996）得出的结论是，合子后突变似乎比配子半染色单体突变更有可能，后者有望产生更精细分布的双边模式。作者指出，根据这一概念，患有 CHILD 综合征的 XY 男性可以将这种特征传递给他们的女儿，前提是潜在的合子后突变发生得相当早并且涉及性腺。

胡梅尔等人（2003）报道了一名患有左侧 CHILD 综合征的女婴的 NSDHL 基因（E151X; 300275.0006 ）的新突变，表明右侧和左侧 CHILD 综合征都可能由同一基因的突变引起。

▼ 生化特征
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由于 X 连锁显性 Conradi-Hunermann 综合征（CDPX2; 302960 ） 和 CHILD 综合征之间的临床相似性，Grange 等人（2000）分析了一名典型儿童综合征患者的血浆甾醇。该患者的 8-脱氢胆固醇和 8（9）-胆固醇水平升高至与 CDPX2 患者相同的程度。作者随后在患者的 3-β-羟基类固醇-δ（8）,δ（7）-异构酶基因的外显子 3 中发现了一个无义突变（ 300205.0006）。作者认为，至少有一些儿童综合征病例是由 3-β-羟基类固醇-δ（8）,δ（7）-异构酶缺乏引起的，并且是 CDPX2 的等位基因，尽管儿童综合征的异常几乎完全是单侧分布，而CDPX2的双侧疾病仍有待解释。

Herman（2003）回顾了胆固醇生物合成途径和角鲨烯后胆固醇生物合成中涉及酶缺陷的 6 种疾病：Smith-Lemli-Opitz 综合征（SLOS; 270400 ）、desmosterolosis（ 602398 ）、CDPX2、CHILD 综合征、lathosterolosis（ 607330 ）和水肿-异位钙化-虫蛀骨骼发育不良（HEM; 215140 ）。

▼ 分子遗传学
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科尼格等人（2000）分析了 6 名儿童综合征患者的 Xq28 和 EBP 基因的 NSDHL 基因突变，EBP 基因在胆固醇生物合成的后期步骤中作用于 NSDHL 的下游。其中 4 例是散发性病例，包括先前报道的 46,XY 男性中的 1 例（Happle 等，1996 年），2 例是家族性的，发生在一对母女身上。在 EBP 基因中没有发现突变；然而，在所有患者的 NSDHL 基因中都发现了突变。NSDHL 突变包括 2 个错义突变（ 300275.0001 - 300275.0002 ） 和 2 个无义突变（ 300275.0003 - 300275.0004 ））。在这对母女和另一名患者中都发现了其中一个突变，尽管基于他们的家族史和种族背景，他们极不可能相关。作者得出结论，可以将 CHILD 综合征添加到与影响胆固醇合成的突变相关的发育缺陷列表中。

科尼格等人（2002）在 NSDHL（ 300275.0005 ） 中发现了一个新的错义突变，这可能会损害一个几乎对称的儿童痣患者的蛋白质功能。他们得出结论，儿童综合征的诊断可以基于临床特征，例如儿童痣的高度特征形态。这种痣的对称分布在儿童综合征患者中异常可见，这种双侧受累不应误导临床医生进行任何其他诊断。他们提出随机 X 失活的影响是 NSDHL 突变女性携带者皮肤受累的不同模式的原因。科尼格等人（2002）断言 CHILD 综合征不是由 EBP 突变引起的，EBP 是 X 连锁显性点状软骨发育不良（CDPX2）中涉及的基因。他们指出，通常表现出不对称受累的 X 连锁显性障碍，如 CDPX2，可能会以例外的方式出现极端偏侧化，而 CHILD 综合征通常表现出极端偏侧化，但可能异常地表现为几乎对称排列的皮肤病变.