软骨发育不良 1型

有证据表明根状茎软骨发育不良 1 型（RCDP1） 是由 PEX7 基因（ 601757 ）中的纯合或复合杂合突变引起的，该基因编码过氧化物酶体 2 型靶向信号（PTS2）受体，位于染色体 6q23。

PEX7 基因中的突变也可导致非典型表型，与根状茎软骨发育不良相比，其存活时间更长，神经系统受累更少，生长正常或接近正常，并且没有根状茎（见 PBD9B, 614879）。

▼ 说明
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Rhizomelic chondrodysplasia punctata（RCDP） 是一种过氧化物酶体疾病，其特征是不成比例的身材矮小，主要影响四肢的近端部分，典型的面部外观包括宽鼻梁、内眦赘皮、高弓腭、发育不良的外耳和小颌畸形、先天性挛缩、特征性眼部受累、侏儒症和严重的精神发育迟滞伴痉挛。生化方面，缩醛磷脂合成和植烷酸α-氧化是有缺陷的。大多数患者在生命的第一个十年死亡。RCDP1 是最常见的 RCDP 形式（Wanders 和 Waterham 的总结，2005 年）。

携带 PEX7 基因突变的 RCDP1 个体具有过氧化物酶体生物发生障碍（PBD） 互补组 11（CG11，相当于 CGR） 的细胞。有关 PBD 互补组历史的信息，请参阅214100。

根茎软骨发育不良的遗传异质性

RCDP2（ 222765 ） 是由染色体 1q42 上编码酰基辅酶 A：磷酸二羟丙酮酰基转移酶（GNPAT; 602744 ）的基因突变引起的。RCDP3（ 600121 ） 是由染色体 2q31 上编码烷基二羟基丙酮磷酸合酶（烷基-DHAP 合酶）（AGPS；603051）的基因突变引起的。RCDP5（ 616716 ） 是由染色体 12p13 上编码过氧化物酶体生物发生因子-5（ PEX5 ; 600414 ）的基因突变引起的。

RCDP1 是一种过氧化物酶体生物合成障碍（PBD），而 RCDP2 和 RCDP3 被归类为单一过氧化物酶体酶缺乏症（Waterham 和 Ebberink，2012 年）。

▼ 命名法
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巴罗伊等人（2015）将过氧化物酶体脂肪酰基辅酶 A 还原酶 1 疾病（PFCRD; 616154 ） 称为 RCDP4，尽管 PFCRD 患者没有在 RCDP 中观察到的特征性骨骼异常。

▼ 临床特点
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Rhizomelic chondrodysplasia punctata 是一种罕见的多系统发育障碍，其特征是股骨和/或肱骨的严重双侧缩短和干骺端改变、小头畸形、特征性面部特征以及严重的精神运动迟缓和痉挛。大约 72% 的病例会出现白内障，大约 28% 的病例会出现皮肤变化（Spanger 等，1971）。椎体的冠状裂隙在放射学上是可证明的，似乎代表胚胎停滞，软骨占据椎体前部和后部之间的裂隙（Wells 等，1992）。

有几种不同的疾病具有类似的点状软骨变化，例如，X-连锁点状软骨发育不良（见302960）；Zellweger 综合征的多种形式（见214100）；孕早期母体摄入某些抗凝剂（双香豆素或华法林；118650）；甚至偶尔出现 18 三体（ Rosenfield et al., 1962 ）。因此，在诊断出现点状钙化的婴儿或儿童时必须小心（Spanger 等，1971）。点状钙化、根茎和生化异常（缺乏红细胞缩醛磷脂和植烷酸积累）的组合是 RCDP 的特征（Wanders 和 Waterham，2005 年）。

Melnick（1965）观察到一个孩子在父女交配的后代中出现点状钙化。

早期关于 CDP 的文献令人困惑，因为没有认识到点状钙化的异质病因。例如，Silverman（1961）观察到生命早期点状钙化演变为多发性骨骺发育不良，遗传似乎是显性的；因此，很可能代表了 RCDP 以外的一个（或多个）实体（参见118650）。Comings 等人对一组异质性点状钙化患者进行了 15 年的随访（1968）。根据Fritsch 和 Manzke（1963） 的研究，在一系列点状钙化病例中，约有 40% 的病例出现继发于面部骨骼的鞍状鼻更典型的是华法林胚胎病。在澳大利亚，这一特征导致了考拉熊综合症的命名（Danks，1970 年）。欧洲儿科放射学会在巴黎召集的一个小组建议将该表型称为点状软骨发育不良（Maroteaux，1970）。他们认为，被De Lange 和 Janssen（1949）、Gekle（1963）、Phillips（1957）（病例 2）和Putschar（1951）标记为钙化性软骨营养不良的病例实际上包括了 Zellweger 综合征患者。

Happle（1981）提出白内障在点状软骨发育不良（ 118650 ）的常染色体显性遗传形式中始终不存在，并且以大约三分之二的根茎和 X 连锁显性（ 302950 ） 形式存在。在根茎形式中，混浊趋于双侧对称；在 X 连锁形式中，它们通常是不对称的，而且通常是单边的。

格雷等人（1992）报道了一位受影响的女性，其是第一表亲父母的后代，尽管有椎骨冠状裂，但她在出生时没有明显的点状钙化。早期白内障形成在 18 周时明显，在 8 个月大时，进一步的骨骼检查显示骨骺和脊柱有点状钙化的痕迹。患者有肺动脉狭窄和房间隔缺损。视网膜电图严重异常。

海曼斯等人（1985）首次提出根茎 CDP 是一种过氧化物酶体疾病。由于与 Zellweger 综合征的临床相似性，他们进行了研究，为他们的提议提供了证据。在 5 名患有点状根状茎软骨发育不良的患者中，他们发现红细胞磷脂中的缩醛磷脂严重缺乏，并且血小板和培养的皮肤成纤维细胞中的酰基辅酶 A：二羟丙酮磷酸酰基转移酶的活性不足。此外，与 Zellweger 综合征一样，发现血浆植烷酸浓度升高。

万德斯等人（1986）对 RCDP 与 Zellweger 综合征或婴儿型 Refsum 病之间的互补性进行了细胞融合研究（ 266500 ）。在任何一种情况下，酰基辅酶 A：磷酸二羟丙酮酰基转移酶的活性都得到恢复，从而表明 RCDP 与其他 2 种情况的区别。其他2个没有补充；这可能表明它们是由等位基因突变引起的，或者相反，它们可能是非等位基因的，但可能“由于不存在预先存在的过氧化物酶体而无法在融合后发生互补”（Wanders 等，1986）。

普洛斯等人（1988）研究了 2 名患者，其中 1 人仅存活了 13 天，另一人在 8 岁时仍然活着。两者都显示出显着降低的成纤维细胞烷基二羟基丙酮磷酸合酶活性（约为对照平均值的 10%）；相比之下，磷酸二羟丙酮酰基转移酶活性仅适度降低（对照平均值的 50%）。脑和肝脏中的纤溶酶原水平非常低。在血浆和肝脏中观察到植烷酸的积累与患者成纤维细胞氧化植烷酸的能力降低相平行。在 2 个看似无关的途径中似乎存在异常，植烷酸氧化和醚脂质生物合成。

海库普等人（1990）证明过氧化物酶体中 3-氧代酰基辅酶 A 硫解酶的缺乏和酶的加工受损。过氧化物酶体硫解酶以其未加工的前体形式（44 kD） 存在。

通过体细胞融合后的互补分析，Heikoop 等人（1992）调查了 10 名具有根状茎软骨发育不良临床表现的患者之间的遗传关系。在生化方面，10 名患者中有 9 名存在酰基辅酶 A：二羟基丙酮磷酸酰基转移酶（DHAP-AT） 的部分缺乏以及缩醛磷脂生物合成、植烷酸分解代谢和过氧化物酶体 3-氧代酰基辅酶 A 硫解酶的成熟受损。来自这 9 名患者的成纤维细胞与 Zellweger 成纤维细胞的融合导致互补，这表明在用过氧化物酶体硫解酶的单克隆抗体染色后 DHAP-AT 活性、缩醛磷脂生物合成和点状荧光的恢复。9个RCDP细胞系的不同组合融合后未观察到互补，表明它们属于单一互补组。第 10 名患者的生化特征是 DHAP-AT 缺乏和缩醛磷脂生物合成受损。然而，过氧化物酶体硫解酶的成熟和定位是正常的。此外，该患者的成纤维细胞与其他 9 名患者的成纤维细胞的融合导致了互补，如缩醛磷脂生物合成的恢复所示。海库普等人（1992）得出结论，至少有 2 个不同的基因可以导致 RCDP 的临床表型。

谢菲尔德等人（1989）回顾了 20 年间在墨尔本发现的 103 例点状软骨发育不良病例。8例确诊为RCDP；只有在这种类型中才发现过氧化物酶体功能异常。在 21 个案例中，Conradi-Hunermann CDP 被诊断出来，但定义这个子类别的困难很明显。两个病例似乎代表 X 连锁显性形式。没有看到明确的 X 连锁隐性病例。57例CDP为轻度CDP，其中9例因孕期苯妥英暴露，3例因华法林胚胎病。在 2 例病例中出现了一种新特征的中间体形式。13 例无法分类。谢菲尔德等人（1989）得出结论，Binder 综合征（ 155050） 应归类为点状软骨发育不良的轻度形式。

瓦尔丁斯基等人（1990）报道了 5 名患有这种疾病的患者，其中 3 名存活超过 1 岁。5 名患者中有 3 名没有椎体裂隙的放射学证据。三种生化异常似乎是 RCDP 过氧化物酶体异常的独特之处：植烷酸氧化活性降低；缩醛磷脂合成缺陷；以及未加工形式的过氧化物酶体硫解酶的存在。民意调查等（1991）描述了一个女婴的病例，近亲父母的后代，具有 RCDP 和特征性的生化结果，但具有独特的临床特征。12日龄时，女孩上肢不能活动，双肩被动活动疼痛。除了鼻梁扁平外，没有其他临床异常。在许多地点发现了点状骨骺。在 7.5 个月大时，出现双侧白内障。长度在第 10 个百分位。

Borochowitz（1991）描述了一个女孩有不寻常的特征，包括短而宽的肱骨，对称的短掌骨，尤其是第四掌骨，远端指骨发育不良以及椎体矢状裂和包括整个脊柱、骶骨在内的各个区域的点状钙化、手、脚、气管和甲状软骨。他认为这代表了一种独特的软骨发育不良形式，可能被称为肱骨掌骨（HM） 类型。

迪米克等人（1991）在一名新生男性中发现了 de novo 缺失 del（4）（p14p16），他们称之为根茎型 CDP，但电子显微镜显示过氧化物酶体正常，培养的成纤维细胞中的缩醛磷脂合成正常。胎儿超声显示根状茎伴有骨骺点画和膈疝。面部畸形，左侧唇裂和双侧腭裂。婴儿出生后不久就夭折了。尸检结果包括多小脑回、肺发育不全和多脾。

Agamanolis 和 Novak（1995）检查了一名在 3 岁时死亡的 CDP 女孩的大脑。大脑重 525 克（正常大小的一半），但髓鞘形成正常。丘脑和基底神经节体积缩小，小脑显示浦肯野细胞严重丧失。

卡纳等人（2001）描述了一名 2 岁女性患有 RCDP，导致颈椎 MRI 研究发现晚期颈椎管狭窄。MRI 研究是在患者 13 个月大时进行的，因为影像学检查结果和下肢痉挛程度大于上肢痉挛状态。

怀特等人（2003）通过分析 35 例以前未报告的病例和对 62 例已发表病例的生存时间和死因的回顾，描述了 RCDP 的自然史。存活率高于之前报道的，90% 的存活率可达 1 年，50% 的存活率可达 6 年。死因通常是呼吸系统疾病。所有婴儿都被发现有关节挛缩、双侧白内障、严重的生长发育和精神运动迟缓。

▼ 遗传
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Poll-The 等人报告的家族中 RCDP1 的遗传模式（1991）和Gray 等人（1992）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 临床管理
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为了帮助 RCDP 儿童的临床管理，Duker 等人（2017）提供了从婴儿到 12 岁个体的身长、体重和头围的详细生长曲线，这些曲线来源于 23 名经分子和/或生化研究证实的 RCDP 1 型和 2 型个体的回顾性数据。生长曲线按年龄和缩醛磷脂水平分层，具有较高缩醛磷脂水平的被归类为“非经典”。

▼ 分子遗传学
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布雷弗曼等人（1997），莫特利等人（1997）和Purdue 等人（1997）证明 PEX7 基因（ 601757 ） 中的纯合或复合杂合突变是 RCDP1的原因，也称为过氧化物酶体生物发生障碍互补组 11（CG11）。在酵母中鉴定的 PEX7 编码具有 2 型过氧化物酶体靶向信号（PTS2） 的过氧化物酶体基质蛋白受体。PTS2 是一个 N 端序列，具有一致的 arg/lys-leu-X5-gln/his-leu。通过同源探测，Braverman 等人（1997）鉴定了人和鼠 PEX7 基因，发现任一基因的表达都纠正了 RCDP 细胞的 PTS2 导入缺陷特征。他们还在哺乳动物细胞中表达了 PEX7 蛋白的 N 端表位标记版本，并发现它主要位于细胞质中。需要注意的是，这是蛋白质的过度表达、表位标记形式，该结果表明 PTS2 受体（PEX7） 与 PTS1 受体（ PEX5 ; 600414 ） 一样，在细胞质中结合其蛋白质配体。在 36 名 RCDP 先证者的集合中，Braverman 等人（1997）发现了 2 个失活的 PEX7 突变：第一个，L292X（ 601757.0001 ），存在于 26 个先证者中，所有的都具有严重的表型；第二个，A218V（601757.0002），存在于 3 个先证者中，其中 2 个具有较轻的表型。第三个突变，G217R（ 601757.0003 ），其功能意义尚待确定，出现在 5 个先证者中，所有的复合杂合子都带有 L292X。他们怀疑创始人效应是对北欧人 L292X 高频率的解释；L292X 杂合子或纯合子的 26 名患者中没有一个是非洲人或亚洲人后裔。

莫特利等人（1997）指出 86% 的 RCDP 患者属于 CG11（在阿姆斯特丹命名法中也称为互补组 I）。来自 CG11 的细胞显示出生化异常的四分体：缺乏（i） 二羟丙酮磷酸酰基转移酶、（ii） 烷基二羟丙酮磷酸合酶、（iii） 植烷酸 α-氧化和（iv） 无法导入过氧化物酶体硫解酶。这些缺陷表明涉及正确靶向这些过氧化物酶体蛋白所需的成分。在 Saccharomyces cerevisiae pex5 和 pex7 突变体中也发现了过氧化物酶体靶向缺陷，它们显示出对应于 2 个过氧化物酶体靶向序列（PTS1 和 PTS2）的不同蛋白质输入缺陷。这些突变体分别缺乏 PTS1 和 PTS2 受体。像酿酒酵母 pex7 细胞一样，莫特利等人（1997）基于 PEX7 与 2 个酵母直向同源物的相似性克隆了它。发现 CG11 中所有具有可检测 PEX7 mRNA 的 RCDP 患者都含有 PEX7 突变。导致 PEX7（ 601757.0001 ） C 端截断的突变与疾病共分离，来自 CG11 的 PEX7 和 RCDP 成纤维细胞的表达纠正了 PTS2 蛋白输入缺陷。普渡等（1997）同样克隆了酵母 PEX7 的人类直系同源物，并证明该基因在 RCDP 中存在缺陷。

▼ 动物模型
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布里特斯等人（2003）产生了 Pex7 基因敲除小鼠（Pex7 -/-），它们在出生时严重低渗并表现出生长障碍。围产期死亡率最高，但有些小鼠存活了 18 个月以上。在生化方面，Pex7 -/- 小鼠表现出缩醛磷脂的严重消耗、植烷酸的α-氧化受损和长链脂肪酸的β-氧化受损。Pex7 -/- 小鼠大脑皮层部分神经元密度增加，神经元迁移延迟。对新生 Pex7 -/- 小鼠的骨骨化分析显示，四肢远端骨元素以及部分颅骨和椎骨的骨化存在缺陷。