进行性外眼肌麻痹

常染色体显性遗传进行性外眼肌麻痹（adPEO） 与线粒体 DNA（mtDNA） 缺失-1（PEOA1） 是由核编码 DNA 聚合酶-γ 基因（POLG; 174763 ） 中的突变引起的） 在染色体 15q25 上。常染色体隐性 PEO（PEOB; 258450 ） 也是由 POLG 基因突变引起的。

▼ 说明
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进行性眼外肌麻痹的特征在于骨骼肌中的多个线粒体 DNA 缺失。最常见的临床特征包括成年期外眼肌无力和运动不耐受。其他症状是可变的，可能包括白内障、听力损失、感觉轴突神经病、共济失调、抑郁、性腺机能减退和帕金森病。常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传均可发生；常染色体隐性遗传通常更严重（Filosto et al., 2003 ; Luoma et al., 2004）。

与由 ANT1 或 C10ORF2 基因突变引起的形式相比，由 POLG 基因突变引起的 PEO 与更复杂的表型相关（Lamantea 等，2002）。

DNA缺失的常染色体显性进行性外眼肌麻痹的遗传异质性

另见 PEOA2（ 609283 ），由染色体 4q34 上的 ANT1 基因（SLC25A4；103220 ）突变引起；PEOA3（ 609286 ），由染色体10q24上的TWNK基因（ 606075 ）突变引起；PEOA4（610131），由染色体17q上的POLG2基因（604983）突变引起；PEOA5（ 613077 ），由染色体 8q23 上的 RRM2B 基因（ 604712 ）突变引起；和 PEOA6（ 615156 ），由染色体 10q 上的 DNA2 基因（ 601810 ）突变引起。

▼ 临床特点
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Lundberg（ 1962 , 1966 , 1974 ） 描述了一个大型瑞典亲属，其中进行性眼外肌麻痹与性腺机能减退有关。梅尔伯格等人（1996）提供了后续行动。性腺机能减退包括性成熟延迟、原发性闭经、更年期提前和睾丸萎缩。白内障、小脑共济失调、神经病、听力减退、pes cavus、震颤、帕金森症、抑郁症和智力低下是在这个家庭中观察到的其他特征。来自晚期病例的肌肉活检样本显示出参差不齐的红色纤维、局灶性细胞色素 c 氧化酶缺乏以及通过 Southern 印迹分析发现的多个线粒体 DNA（mtDNA） 缺失。常染色体显性遗传模式在连续几代人中都很明显。梅尔伯格等人（1996）假设导致 PEO 和性腺机能减退的核基因可能直接受到不稳定 DNA 序列扩增的影响，并且由此产生的表型是由 mtDNA 多次缺失的协同作用引起的。在对该家族 16 名成员的其他研究中，Melberg 等人（1996）表明肌肉受累开始于颅骨并随着疾病持续时间的增加而下降。除 PEO 外，患者还有构音障碍、发音困难、肢体肌肉无力伴消瘦、跟腱反射消失和远端振动感觉丧失。面部和四肢近端肌肉的肌电图（EMG） 是肌病。

小泽等人（1988）检查了一对患有慢性进行性眼肌麻痹的母女的骨骼肌。Southern 印迹分析显示，两名患者都有 2 种线粒体 DNA、正常的 mtDNA 和部分缺失的 mtDNA。奇怪的是，缺失的大小是不同的，母体约为 2.5 kb，女儿约为 5 kb。2 个突变 mtDNA 共享一个 1.2 kb 的共同缺失区域。然而，删除的开始和结束都不同，暗示了一种新的遗传模式。

梅尔伯格等人（1998）报道了一名 57 岁男子的病例，他是Lundberg（1962）最初报道的亲属，他有 PEO 和多个 mtDNA 缺失，并因酒精引起急性横纹肌溶解症。反复饮酒导致血清肌红蛋白增加 57 倍。

洛马等人（2004）发现Lundberg（1962）报告的家庭中受影响的患者在病程后期发展为帕金森综合征，伴有僵硬、运动迟缓、震颤和对左旋多巴的良好反应。

Pepin 等人报道的一个家庭（1980）以白内障为突出特征的 adPEO。一位祖母、母亲和儿子患有早发性白内障，并且 2 位年长的家庭成员患有线粒体肌病。这位 62 岁的祖母患有严重的进行性眼肌麻痹，伴有面部、咽部和四肢肌肉受累，以及卵巢早衰。双侧白内障至少在 20 岁时就存在，在 40 岁时被切除。肌肉活检显示参差不齐的红色纤维和异常的线粒体。女儿在 32 岁时切除了双侧白内障。她有轻微的面部无力。尽管没有眼肌麻痹，但在下斜肌中显示出线粒体异常。儿子 10 岁时临床健康，3 岁时双侧白内障摘除。作者引用了另一个患有线粒体肌病的家族，涉及与白内障相关的 I 型肌纤维，以明显的常染色体显性遗传模式遗传。他们还提到了一个患有先天性白内障和线粒体型心肌和骨骼肌病，也称为 Senger 综合征的家族。212350 ）; 在这种情况下，遗传被认为是常染色体隐性遗传。Pepin 等人的家庭中所有 3 名受影响的人（1980）有 HLA A2-B21 单倍型。

泽维亚尼等人（1989）和Servidei 等人（1991）报道了一个意大利家庭，其中跨越 3 代的 4 个兄弟姐妹中有 9 人患有成人发病的线粒体肌病，并伴有多个 mtDNA 缺失。遗传是常染色体显性遗传，有男性到男性的遗传。主要临床特征包括进行性眼外肌麻痹、吞咽困难、乳酸性酸中毒、运动不耐受和白内障。发病年龄从 24 岁到 30 岁不等。肌肉活检显示参差不齐的红色纤维和细胞色素 c 氧化酶活性降低。Southern 印迹分析和 PCR 显示所有受影响家庭成员的骨骼肌中有多个 mtDNA 缺失，但在淋巴细胞或成纤维细胞中没有。mtDNA 缺失似乎随时间增加并与疾病严重程度相关。

泽维亚尼等人（1990）报告了另外 2 个 mtDNA 缺失的受影响家庭。临床特征包括成人发病的 PEO、近端肌肉无力和消瘦、感音神经性听力减退和老年患者的白内障。1 个谱系的受影响成员还表现出震颤、共济失调和慢性轴索感觉运动周围神经病。肌肉活检显示参差不齐的红色纤维和细胞色素 c 氧化酶活性降低。所有患者都涉及相同的 mtDNA 部分。在通过 PCR 扩增 mtDNA 后进行的序列分析表明，所有缺失都开始于 D-loop 区域 5-prime 末端的 12 个核苷酸段内，D-loop 区域是细胞核和 mtDNA 之间的主动通信位点。作者认为，核编码蛋白的突变可能会以一种特定的、可遗传的方式破坏线粒体基因组的完整性，

Cormier 等人也提出了导致线粒体缺失或修复失败的核编码因子的存在（1991）在一个具有各种 mtDNA 缺失的家族中的发现。先证者有共济失调和发作性酮症酸中毒昏迷。肌肉活检显示线粒体肌病有参差不齐的红色纤维。不仅在先证者而且在他健康的母亲和姨妈中都检测到了各种 mtDNA 缺失，但在母亲的另一个后代中没有检测到。所有缺失都位于 Cox II 和细胞色素 b 基因之间。

范歌德姆等人（1997）鉴定了 3 个具有 PE​​O 和多个线粒体缺失的比利时家族。诊断基于 PEO 和肌肉无力的临床症状、参差不齐的红色纤维的存在以及肌肉活检中的多个线粒体缺失。电子显微镜显示异常结构的线粒体在肌膜下堆积，其中含有次晶质内含物。1个家系为常染色体显性遗传，其他2个家系可能为常染色体隐性遗传。

查尔默斯等人（1996）报道了 2 个具有额外异常特征的 adPEO 的英国家庭，包括帕金森综合征和色素性视网膜病变。帕金森病对左旋多巴有反应。洛马等人（2004）报道了由 POLG 基因突变引起的 7 个不相关的 PEO 家族；Chalmers 等人报道了其中 1 个家庭（1996）和Lundberg（1962）报道了另一个. 4 个家族显示明确的常染色体显性遗传，1 个显示可能的常染色体隐性遗传，2 个未确定。在 5 个家族中，包括 1 个可能为常染色体隐性遗传的家族，受累成员有帕金森综合征、静止性震颤、强直、运动迟缓和对左旋多巴的良好反应。PEO 发作后发生帕金森病。这些家族的其他特征包括白内障、感觉轴索神经病、抑郁症和性腺机能减退。

曼库索等人（2004）报道了 2 名患有早发性帕金森病和 POLG 基因杂合突变的同胞（ 174763.0015 ）。先证者是一名 49 岁女性，患有 PEO、运动不耐受、感觉神经病、帕金森症和性腺发育不全。骨骼肌活检显示多个 mtDNA 缺失。她的兄弟在四十出头时患上了帕金森症。据报道，其他几名家庭成员患有 PEO 和运动不耐受。曼库索等人（2004）得出结论，帕金森病可能是 POLG 突变患者的一个突出特征，并提出线粒体功能障碍可能在帕金森病的发展中发挥作用。

▼ 测绘
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在Lundberg（1962）最初报道的具有 PE​​O 和性腺机能减退症的瑞典亲属中，Melberg 等人（1996）排除了该疾病与染色体 10q23.3-q24.3 上 PEO 区域的联系，该区域与Suomalainen 等人在芬兰家庭中与该疾病有关（1995） ; 见609286。

在一个拥有 adPEO 的比利时家庭中，Van Goethem 等人（2001）发现与染色体 15q22-q26 的连锁（标记 D15S127 的最大 2 点对数得分为 3.72）。

▼ 分子遗传学
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Hirano 和 DiMauro（2001）回顾了进行性眼外肌麻痹的分子遗传学，并根据常染色体 ANT1、C10ORF2 和 POLG 基因以及多个线粒体基因的突变对特定疾病类型进行了分类。

拉曼蒂亚等人（2002）指出，ANT1 和 C10ORF2 基因的突变分别约占家族性 adPEO 病例的 4% 和 35%。POLG 基因突变是所有形式的家族性 PEO 的最常见原因，约占病例的 45%。

在具有 adPEO 的比利时血统的受影响成员中，Van Goethem 等人（2001）鉴定了 POLG 基因中的杂合突变（Y955C; 174763.0001 ）。在 5 个具有 adPEO 的家庭的受影响成员中，Lamantea 等人（2002）鉴定了杂合的 Y955C 突变。4 个家庭是意大利人，1 个来自希腊；1 个意大利家庭最初由Zeviani 等人报道（1989）和Servidei 等人（1991）。在 5 个 adPEO 家族的受影响成员中，包括Lundberg（1962）最初报道的瑞典家族，Luoma 等人（2004）鉴定了杂合的 Y955C POLG 突变。3 个家庭的受影响成员也表现出帕金森症。

舒尔特等人（2009）在来自 23 个小脑性共济失调加外部眼肌麻痹和/或感觉神经病的 26 名患者中的 2 名中发现了杂合 POLG 突变。该队列中的另外 9 名患者具有纯合子或复合杂合子 POLG 突变，与 SANDO 一致。Schulte 等人注意到小脑性共济失调的分子诊断可能很困难（2009）发现，对于 POLG 相关性共济失调，眼肌麻痹的额外存在具有 80% 的预测值，而神经病变的存在具有 45% 的预测值。

待确认的关联

有关 PEO 与 GMPR 基因突变之间可能关联的讨论，请参见139265。

▼ 基因型/表型相关性
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拉曼蒂亚等人（2002）确定了 10 个 adPEO 家族中的 POLG 突变，并指出这些患者的临床特征通常比与 ANT1 或 C10ORF2 突变相关的患者更严重和复杂。尤其是，POLG 突变的患者还具有严重的肌肉无力和消瘦、严重的吞咽困难、发音困难、面部双瘫、远端神经源性无力导致的共济失调和严重的抑郁症。拉曼蒂亚等人（2002）提出，adPEO 中的突变核因子可能导致与衰老相关的 mtDNA 缺失积累的正常现象的病理放大。

洛马等人（2004）指出显性 POLG 突变倾向于聚集在蛋白质的聚合酶“pol”域中，而隐性 POLG 突变倾向于影响校对外切核酸酶“exo”域。作者注意到帕金森病和蛋白质 pol 结构域突变的共分离，并提出 mtDNA 缺失可能通过促进 mtDNA 突变的积累在帕金森病的发展中发挥作用。线粒体 DNA 缺失可能导致 ATP 产生减少或氧化应激，从而导致神经变性。

Rodriguez-Lopez 等人对 89 名线粒体进行性外眼肌麻痹患者进行回顾性分析（2020）发现大规模 mtDNA 缺失是最常见的发现（63%），其次是 TWNK、POLG、TK2 和 RRM2B 中的突变。

▼ 历史
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霍尔特等人（1988）发现了线粒体DNA异常的第一个例子。在研究肌肉 mtDNA 时，发现 25 位患者中有 9 位具有 2 个肌肉 mtDNA 群，其中 1 个有多达 7 千碱基的缺失。这些观察结果表明，mtDNA 异质性可以发生在人类身上，人类疾病可能与线粒体基因组的缺陷有关。只有 1 名患者有受影响的亲属，即无法参加研究的侄女。其他的缺失很可能是在卵子发生过程中出现的，而 2 个 mtDNA 群体的随机分配发生在胎儿发育过程中。肌肉中缺失的 mtDNA 分子的存活与观察结果一致，即肌肉纤维的数量在胎儿生命早期后没有显着增加。另一方面，

哈丁等人（1988）发现在 71 例组织学定义为线粒体肌病（改良 Gomori 三色染色可见参差不齐的红色纤维）的病例中，13 例（18%） 的亲属肯定患有类似疾病。来自 4 个家庭的 8 个家族性病例仅限于一代人。5个家庭发生母体传染给后代。没有父系遗传的实例，但 1 名患者的父系中有一个受影响的表亲。41 例中有 39 例是生化定位的线粒体呼吸链缺陷，没有出现一致的临床综合征或遗传模式：复合物 I（NADH-辅酶q10氧化还原酶）26 例；复合物III（泛醇-细胞色素c还原酶）9例；在复合体 III 和复合体 IV 中 1；在复合物 V（线粒体 ATP 酶）中 1。在 2 名患者中，所有测试的底物都降低了氧气吸收率；在另外 2 人中，线粒体代谢的体外研究正常。总体而言，同胞的复发率为 3%，指示病例后代的复发率为 5.5%。对已发表的线粒体肌病家族病例报告的回顾表明，母本与父本遗传的比例约为 9:1。