骨外骨肉瘤 1型

多发 I 型外生骨肉瘤（EXT1） 是由染色体 8q24 上编码外生骨素-1（EXT1; 608177 ）的基因中的杂合突变引起的。

▼ 说明
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多发性遗传性外生骨肉瘤（EXT） 是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是由软骨覆盖的多个骨突出，大多数发生在长骨的干骺端，但也发生在长骨的骨干上。扁骨、椎骨和肋骨也可能受到影响，但颅骨通常不受影响。腿、前臂（类似于马德隆畸形）和手的畸形很常见（彼得森，1989 年）。

发生多发性外生骨赘的两种情况是软骨瘤病（ 156250 ） 和 Langer-Giedion 综合征（LGS; 150230 ）；后一种情况也称为毛鼻指骨综合征 II 型。此外，骨化性纤维发育不良（FOP；135100）、枕角综合征（304150）和遗传性低磷血症的成年期（见307800）会出现外生骨样病变；这些外生骨赘位于肌腱和肌肉附着部位。肱骨远端前内侧表面的髁上突的一种相对罕见的变异可能与外生骨相混淆；据说这种变异存在于大约 1% 的欧洲血统的人身上（西尔弗曼，1985 年）。

多种外生骨瘤的遗传异质性

多发性 II 型外生骨肉瘤（EXT2; 133701 ） 是由染色体 11p11 上的 EXT2 基因（ 608210 ）突变引起的。多种外生骨瘤 III 型（EXT3；600209）已被定位到 19 号染色体上的一个基因座。

▼ 临床特点
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克鲁斯等人（1961）报道了一项对 6 名骨干骨折（多发性外生骨肉瘤）患者家庭的研究。这些家庭是居住在马里亚纳群岛的密克罗尼西亚人查莫罗人。关岛查莫罗人骨干骨折的频率估计为千分之一。在关岛的 21 个病例中，所有男性的肿瘤在检查时都很明显，但只有一半的女性。在一项对 56 名患者的研究中，Solomon（1963）发现性别比为 1，并报告三分之二的患者有受累的父母。

Solomon（1964）观察到 1 个家庭，其中 3 代的 4 个同胞中的所有 8 个受影响的人都在手和手指的骨头上显示出外生骨赘，其他地方很少。在他的研究中，没有其他患者出现这种异常情况。其他工作人员没有发现同一家庭成员之间在疾病的形成和分布方面没有相关性。Solomon（1964）建议他报告的家庭可能患有一种罕见的疾病，这是由于基因与导致大多数病例的基因不同。

威克伦德等人（1995）对 43 名受影响的先证者和 137 名受影响的亲属进行了回顾性审查。外显率似乎是 100%。在整个受影响人群（104:76） 和确定的先证者（28:15） 中，男性过多。然而，在核心家庭（先证者、受影响的同胞和父母）中，男女比例没有发生偏差。男性过多似乎与男性有更严重和更频繁的 EXT 并发症有关，这些并发症没有主要遗传起源。只有 2.8% 的受影响人群经历了外生骨赘相关的恶性肿瘤。

奎里尼等人（1996）描述了一名 24 岁男性的胸脊髓凹陷，该男性患有与 T8 上终板相连的钙化骨软骨瘤。德尔里奥等（1992）描述了一名 14 岁男孩，其多发性外生骨赘有一个不寻常的特征：远端指骨上的外生骨与指甲排列不齐和纵向营养不良有关。

Legeai-Mallet 等人回顾了 40 年（1955 年至 1995 年）内转诊给他们的 175 名多发性外生骨肉瘤患者的大型队列（1997）发现 109（62%） 例是家族性的，66（38%） 例是孤立的。这种疾病一直在 12 岁之前被诊断出来，恶性肿瘤的风险虽然有所增加，但并不严重（0.57%）。对 7 名有家族史和受影响后代的未受影响个体（6 名女性，1 名男性）的观察支持该疾病的不完全外显率。此外，在该系列（103 至 72，P 小于 0.02）和迄今为止所有报告的系列（198 至 133，P 小于 0.001）中，先证者中男性占优势的性别比例不平等的观察结果支持EXT 基因根据性别的不完全外显率。

Faiyaz-Ul-Haque 等人在具有多重遗传性外生骨赘和EXT1 突变的典型特征的 2 个大型近亲巴基斯坦家庭中（见608177.0010和608177.0011）（2004）注意到一个以前未报告的特征，单脚趾的双侧覆盖。没有未受影响的个体具有此特征，该特征在出生时就存在并且允许早期诊断该疾病。

福斯科等人（2019）描述了 42 名 EXT1 患者。骨软骨瘤/外生骨病最常受影响的骨骼是上肢和下肢的长骨。第二个最常受影响的骨头是胸部。每名患者的平均骨软骨瘤数量约为 10 个。与男性相比，女性在肋骨和尺骨远端的病变更多，而男性在足部的病变更多。

恶性变化的风险

Voutsinas 和 Wynne-Davies（1983）提出多发性外生骨肉瘤恶变的风险为 0.5%（或 21 岁以上患者的 1.3%）。松野等人（1988）描述了一名 19 岁女性和一名 29 岁男性患有梭形细胞肉瘤作为多发性外生骨肉瘤的并发症。两名患者都来自有许多受影响成员的家庭。松野等人（1988）指出，20% 至 50% 的多发性骨软骨瘤患者发生恶变，而孤立性骨软骨瘤患者的这一比例为 1% 至 4%。对恶性变化频率的估计可能异常高；遇到麻烦的病人是那些来就医的人。

Hennekam（1991）在一篇综述中指出，大约 0.5% 到 2% 的病例可能发生恶性肿瘤。他引用了Ochsner（1978） 的话说，他收集了 59 名患有多发性骨肉瘤的骨肉瘤患者的数据。恶性变的平均发病年龄为31岁；它很少发生在十年之前或五十年后。股骨上端和骨盆是外生骨赘的主要部位，但在肩带和肋骨中也有发现。

▼ 临床管理
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Peterson（1989）讨论了多发性遗传性外生骨肉瘤的骨科管理。

▼ 测绘
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Buhler 和 Malik（1984）提出多种外生骨肉瘤的突变可能发生在 8q24.1 区域的 8q 上。他们指出，Langer-Giedion 综合征的多发性外生骨赘与孤立性疾病无法区分，至少有 1 例无多发性外生性骨赘的毛突鼻指骨综合征在该区域存在缺失（Hamers 等，1983）。Buhler 和 Malik（1984）提出 2 个紧密连锁的位点可能位于 8q24：1 位用于 I 型毛鼻指骨综合征（TRPS1; 190350 ），1 位用于多发性外生骨赘，并且两者都可能在 LGS 中被删除。在某些 LGS 病例中存在的智力迟钝可能是由于额外的相邻遗传物质被删除的结果。

奥格尔等人（1991）观察到与 8q 和 11p 之间平衡的相互易位相关的多个外生骨肉瘤。8 号染色体上的断点位于 Langer-Giedion 综合征关键区域内的近端 8q24.1。

库克等人（1993）发现 EXT 与 8q24.11-q24.13 区域中信息量高的短串联重复（STR） 标记连锁的证据，具有遗传异质性。70% 家族中疾病基因座与 STR 标记连锁的异质性模型（95% 置信区间为 26% 至 96%）产生的最大 lod 得分为 8.11，基因座的最可能位置介于D8S85 和 D8S199。

Yoshiura 等人研究了来自多发外生骨赘和易位 t（8;13） 患者的材料，断点位于 8q23（1994）通过在延长的前期染色体上的 2 色荧光原位杂交确定了由粘粒克隆定义的 7 个基因座的顺序。他们确定了 2 个侧翼位点，并通过脉冲场凝胶电泳和其中一个侧翼探针得出结论，该探针距离染色体断点不到 600 kb。卢德克等人（1995）和侯等人（1995）提出的证据表明，由于 TRPS1 和 EXT1 基因的功能拷贝丢失，并且 EXT1 基因在 TRPS1 基因的远端超过 1 Mb，因此 Langer-Giedion 综合征是一种真正的连续基因综合征。

布兰顿等人（1996）研究了 12 个大型多代 EXT 家族，发现该疾病在 6 中对应到 8q24（EXT1），在 6 中对应到 11p（EXT2）。没有一个家族对应到染色体 19 位点（EXT3）。

在 8 个散发性骨软骨外生骨肿瘤中的 3 个中，Mertens 等人（1994）发现结构染色体重排导致染色体 8q24.1 丢失。作者指出，多发性外生骨肉瘤是常染色体显性 LGS 患者疾病表型的一部分，其中许多患者的遗传物质来自 8q24.1。默滕斯等人（1994）假设存在携带突变等位基因的基因，该等位基因以家族性多发性骨赘的形式遗传，并在另一条染色体中作为体细胞事件发生第二次突变时导致外骨化的发展。

普兰帕罗等人（2003）报道了一个具有多个外生骨肉瘤的家族，该家族在 3 代的 8 个成员中以相互易位 t（8;19）（q24.11;q13.13） 分离。FISH 研究检测到剂量敏感 EXT1 基因的断裂。尽管该家庭的 3 名成员在围产期死于不明原因，1 名携带者有 4 次自然流产，但仅在因少精子症而要求对受影响男性进行细胞遗传学分析时才发现易位。普兰帕罗等人（2003）指出，不育男性可能是相互易位或罗伯逊易位的携带者，其频率高于一般人群。

基因座异质性

霍尔等人（1985）在外生骨培养的细胞中没有发现 8q 的异常。

Le Merrer 等人在基因座 D8S51 处使用探针 L48（1992）从 8q24.1 区域排除了 EXT 基因。累积 lod 分数在 theta = 0 时为 -8.96。在附录中，他们表示对另外 3 个家族的测试使探针 L48 的 lod 分数在 theta = 0 时达到 -18.32。在 2 个荷兰 EXT 谱系中，共有 22 个受影响人，巴克等人（1993）排除了与 8q22-q24 区域的联系，表明遗传异质性。

Legeai-Mallet 等（1997）测试了一系列 29 个 EXT 家族与 3 个已知疾病基因座的可能连锁，并通过使用混合测试的扩展来估计疾病与每个基因座连锁的概率，这使得异质单基因疾病的建模变得可行。分别为 44%、28% 和 28% 的家族与 8、11 和 19 号染色体相关联的比例获得了最大似然。没有发现该疾病的第四个位点的证据。

Francannet 等（2001）报告了一项对 42 个法国家庭的临床和分子研究，这些家庭代表了 217 名患有多发性外生骨赘的受影响个体。根据发病年龄、外生骨赘的数量和位置、身高和功能等级，他们将受影响的个体分为重度表型（“S”）和中度表型（“M”）。42个家族中有7个属于M组，其余35个属于S组。 7个家系的9例患者中发现软骨肉瘤，均为S型。表型严重程度存在家族内变异，4个家族显示证据的期待。作者证实了与 29 个家族中的EXT1、9个家族中的 EXT2 和 1 个家族中的EXT3 的关联。 Francannet 等人（2001） 得出的结论是，必须至少有 1 个额外的基因座才能解释 3 个未连锁的家族。

▼ 分子遗传学
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在 23 个不相关的家族中有 2 个患有 I 型多发性外生骨肉瘤，Ahn 等人（1995）在与疾病分离的 EXT1 基因（ 608177.0001 ） 中发现了 1-bp 缺失。在 6 个 EXT 家族中有 4 个证明与 8 号染色体上的 EXT1 基因座连锁，Hecht 等人（1997）在每个家族（ 608177.0002 - 608177.0004 ） 中鉴定了 EXT1 基因中的 3 个与疾病表型分离的种系突变。在 17 个 EXT 家族中的 7 个（41%） 中，Philippe 等人（1997）鉴定了 EXT1 基因中的突变，包括 5 个新突变（参见，例如，608177.0007和608177.0009）。五个家族（29%） 的 EXT2 基因发生突变。

Wuyts 等人（1998）分析了来自 9 个国家的 26 个 EXT 家族中的 EXT1 和 EXT2 基因。在这 26 个家族中，10 个有 EXT1 突变，10 个有 EXT2 突变。这些突变中有 12 个以前没有被描述过。根据对这些和先前报道的突变的回顾，Wuyts 等人（1998）得出结论，EXT1 或 EXT2 基因中的突变是大多数多发性外生骨瘤病例的原因。这两个基因中的大多数突变导致 EXT 蛋白的过早终止，而错义突变很少见。因此，外生骨赘的发生主要是由于 EXT 基因的功能丧失，这与 EXT 基因具有抑癌功能的假设一致。

在接受检查的 43 个日本家庭中的 23 个中，Seki 等人（2001）发现了 21 个突变，其中 18 个是新的。23 个家族中有 17 个（40%） 在 EXT1 中有突变，6 个（14%） 在 EXT2 中有突变。在具有 EXT1 突变的 17 个家族中，13 个导致 EXT1 蛋白过早终止，4 个显示错义突变。与Seki 等人的发现相反（2001），徐等人（1999）在中国患者中检测到 EXT2 中的突变多于 EXT1 中的突变（分别为 33% 和 14%）。然而，Philippe 等人在白种人患者中发现了过量的 EXT1 突变（1997）和Wuyts 等人（1998）。正如Raskind 等人所研究的，在这两个白人患者中（1998）和日本患者，家族性病例中发现的 EXT1 突变多于散发病例。

在Seki 等人对 82 名患有遗传性多发性外生骨赘的日本患者的研究中（2001） 4 例患者发生恶性肿瘤，其突变（3 个在 EXT1 和 1 个在 EXT2）均不同，表明恶变与 EXT1 或 EXT2 中的特定突变没有直接关系，而更可能涉及其他遗传因素。在软骨肉瘤中不仅在 EXT 基因座而且在其他基因座如 10q（RET; 164761 ） 和 3q 中都检测到杂合性丢失。

Wuyts 和 Van Hul（2000）指出，迄今为止，已在患有多发性骨赘的患者中鉴定出 49 种不同的 EXT1 和 25 种不同的 EXT2 突变，这 2 种基因的突变占 70% 以上的 EXT 病例。详细描述了每个基因中的各种突变。大多数突变导致功能丧失，这与推测的 EXT 基因的肿瘤抑制功能一致。

在 79 名不相关的意大利多发性 I 型外生骨赘患者中，Fusco 等人（2019）在 EXT1 基因中鉴定了 62 个不同的杂合突变，其中 36 个是新的。通过直接测序或通过 MLPA 分析确定突变，然后用定量实时 PCR 确认。突变包括 23 个移码、22 个无义、6 个错义、9 个剪接和 2 个基因内重排。最常见的突变是 R340H（ 608177.0013 ），发生在 5 个家族中。为了评估 EXT1 域的功能重要性，Fusco 等人（2019）测试了 2 个截断突变（C355S 和 Leu427Argfs14）在 U2OS 细胞中的影响，包括 N 端域或糖基转移酶 64 C 端域。突变的蛋白质在细胞中具有异常定位。这些突变的 EXT1 蛋白也在 HEK293 细胞中表达，与表达野生型 EXT1 的细胞相比，其生长速度较慢。

▼ 基因型/表型相关性
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在链接到 EXT1 或 EXT2 的 38 个 EXT 系列中的 36 个中，Francannet 等人（2001）确定的突变：27 个位于 EXT1 并且几乎随机分布在 9 个外显子上；90% 导致 EXT1 蛋白过早终止。EXT1 突变中有 19 个是新的。在 2 个 EXT1 连锁的家族中未发现突变。更严重的表型（'S'） 被证明与 EXT1 突变显着相关，而更温和的表型（'M'） 与 EXT2 突变相关。S 表型的一个亚组 IS（10 到 25 个外生骨赘，没有椎骨外生骨，高度低于第 10 个百分位数）与 EXT1 或 EXT2 中的突变相关。与另一个亚组 IVS（身材矮小）相关的突变位于 EXT1 的外显子 1。仅在具有 EXT1 突变的患者中发现软骨肉瘤。

在 7 名 EXT1 突变患者和 16 名 EXT2 突变患者中，Alvarez 等人（2006）通过临床和放射学检查以及对 76 个表型参数的评估分析了疾病的解剖学负担。EXT1 突变患者被发现有更多的外生骨赘、更多的肢体错位、更短的肢体节段和高度，以及更多的骨盆和扁平骨受累。

在 23 名患有多发性外生骨赘的德国患者中，有 11 名，Heinritz 等人（2009）鉴定了 EXT1 基因中的 11 个不同的新突变（参见，例如，608177.0012）。11 名患者存在 EXT2 基因突变，1 名患者未检测到突变。识别出多个接头位点缺陷。尽管临床细节有限，但具有 EXT1 突变的患者往往具有更严重的表型。

福斯科等人（2019）描述了 42 名意大利 EXT1 患者和 27 名意大利 EXT2 患者的基因型/表型相关性。患者包括38名女性和31名男性，年龄从4岁到74岁不等。EXT1 和 EXT2 组之间的年龄和性别没有显着差异。上肢和下肢的长骨是骨软骨瘤/外生骨瘤最常受影响的骨骼。第二个最常受影响的骨头是胸骨。在 EXT1 患者中发现了偶尔的椎骨骨软骨瘤/外生骨肉瘤，而在 EXT2 患者中没有发现。在 2 名 EXT1 患者中报告了智力发育受损，他们都在 EXT1（Q213X 和 C355X）中具有杂合的无义变异。EXT1 患者的骨软骨瘤总数平均约为 10 个，EXT2 患者的骨软骨瘤总数约为 7 个。与 EXT2 患者相比，EXT1 患者的肱骨远端、尺骨远端、肋骨、肱骨近端和桡骨远端更常报告骨软骨瘤/外生骨肉瘤。与具有 EXT2 的男性相比，具有 EXT1 的男性具有更多的骨软骨瘤，更具体地说，在肱骨远端、尺骨远端、肋骨和手部具有更多的骨软骨瘤。具有 EXT1 和 EXT2 的女性之间骨软骨瘤的总数相当。然而，在 EXT1 女性的肱骨远端和桡骨远端以及 EXT2 女性的肱骨近端中观察到更多的骨软骨瘤。与 EXT2 患者相比，EXT1 患者的桡骨远端和桡骨远端。与具有 EXT2 的男性相比，具有 EXT1 的男性具有更多的骨软骨瘤，更具体地说，在肱骨远端、尺骨远端、肋骨和手部具有更多的骨软骨瘤。具有 EXT1 和 EXT2 的女性之间骨软骨瘤的总数相当。然而，在 EXT1 女性的肱骨远端和桡骨远端以及 EXT2 女性的肱骨近端中观察到更多的骨软骨瘤。与 EXT2 患者相比，EXT1 患者的桡骨远端和桡骨远端。与具有 EXT2 的男性相比，具有 EXT1 的男性具有更多的骨软骨瘤，更具体地说，在肱骨远端、尺骨远端、肋骨和手部具有更多的骨软骨瘤。具有 EXT1 和 EXT2 的女性之间骨软骨瘤的总数相当。然而，在 EXT1 女性的肱骨远端和桡骨远端以及 EXT2 女性的肱骨近端中观察到更多的骨软骨瘤。

▼ 历史
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贝顿等人（1993）分析了维也纳病理解剖博物馆的成人骨骼。该博物馆由弗朗茨一世皇帝于 1796 年建立，现在位于 Narrenturm，该博物馆位于 Altes Allgemeines Krankenhaus 的场地上，该博物馆以前是收容精神病患者的设施。该博物馆包含 44,000 个标本。贝顿等人（1993）描绘了一名患有多发性外生骨瘤的男子的骨骼，他于 1842 年死于主动脉瘤破裂（可能是梅毒）。