BECKWITH-WIEDEMANN 综合征;伯-韦综合征;贝克威思-威德曼综合症

Beckwith-Wiedemann 综合征（BWS） 可由染色体 11p15.5 区域内印记基因的突变或缺失引起。涉及的特定基因包括 p57（KIP2）（CDKN1C; 600856 ）、H19（ 103280 ） 和 LIT1（KCNQ1OT1; 604115 ）。11p15.5染色体上H19/IGF2 印记控制区（ICR1; 616186 ） 的高甲基化和变异，调节 H19 和 IGF2（ 147470 ） 的印记表达，也与 BWS 相关。

另见 Silver-Russell 综合征（SRS1; 180860 ），这是由 11p15 的低甲基化缺陷引起的。

▼ 说明
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Beckwith-Wiedemann 综合征是一种儿科过度生长疾病，涉及肿瘤发展的易感性。临床表现是高度可变的；有些病例缺乏Beckwith（1969）和Wiedemann（1969）最初描述的外脐、巨舌症和巨人症的标志性特征（Weksberg 等人的总结，2010 年）。

穆萨等人（2016）提供了 Beckwith-Wiedemann 综合征的综述，包括广泛的表型表现、根据基因型描述表现频率，以及对导致该疾病的分子和表观遗传缺陷的讨论。

▼ 临床特点
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患有 BWS 的个体在怀孕的后半期和生命的最初几年可能会以更快的速度生长，但成年后的身高通常在正常范围内。异常生长也可能表现为偏侧肥大和/或巨舌症。据报道，30% 至 50% 的 BWS 婴儿出现低血糖。畸形和医学并发症的频率增加，包括腹壁缺损（脐膨出、脐疝和直肠分离）和累及肝脏、脾脏、胰腺、肾脏或肾上腺的内脏肿大。胎儿肾上腺皮质细胞肿大是一种特征性表现。肾脏异常可能包括原发性畸形、肾髓质发育不良、肾钙质沉着症和肾结石。有胚胎恶性肿瘤的倾向，维尔姆斯瘤和肝母细胞瘤最常见（由Weksberg 等人，2010 年）。

Irving（ 1967 , 1970 ） 最初描述了“典型的肺叶线性压痕”，它已成为诊断标准之一，Best 和 Hoekstra（1981）也有详细记录。Kosseff 等人在 BWS 中首次描述了特殊的后螺旋耳坑（1972 年）和后来的许多人（见Best，1991 年）。

两名报告的患者因镫骨固定而出现听力损失（Paulsen，1973和Daugbjerg 和 Everberg，1984）。在 3 名患者中，BWS 和 III 型多囊肾病同时发生（Mulvihill 等，1989）。一名成年女性由于分泌雄激素的肾上腺癌而出现进行性男性化（Clouston 等，1989）。

对 31 名 BWS 和恶性肿瘤患者的回顾表明，18 名患有 Wilms 瘤（Sotelo-Avila 等，1980）。Wiedemann（1983）报告说，在 388 名儿童中，29 名患有 32 种肿瘤。在这些肿瘤中，26 个是腹内肿瘤，14 个是肾母细胞瘤，5 个是肾上腺皮质癌。在 12.5% 的病例中注意到部分或完全的半肥大，但在超过 49% 的患有肿瘤的儿童中出现。

Wiedemann（1989）评论了 BWS 男性和女性的外生殖器过度生长。西佩尔等人（1989）报告了 7 名 BWS 儿童的身高、骨骼成熟度、体重和青春期发育的纵向数据。儿童在青春期或青春期后达到比平均值高 2.5 SD 的平均身高。生长速度在 4 至 6 岁之前高于 90%，此后正常。在所有研究的患者中，骨龄显着提前。其中一名患者患有潜伏性甲状腺功能减退症。BWS 与甲状腺疾病的关联可能不仅仅是巧合（Leung，1985和Leung 和 McArthur，1989）。埃默里等人（1983） 报告了 2 名受影响的同胞，一名患有胸神经母细胞瘤，另一名在 2 个月大时死于心肌病和呼吸衰竭。

Chitayat 等人报道了 BWS 自然史的一个“新”方面（1990）观察了 2 名出生时看似正常但后来发展为疾病特征的婴儿。两人均在新生儿期出现低血糖，并逐渐出现面部粗糙改变、脐疝和巨舌症。巨舌发育后进行的肾脏超声检查显示两个肾脏都很大。在每个案例中都仔细检查了胎盘，但仅在一个案例中发现了被描述为典型 BWS 的结果。奇塔亚特等人（1990）推测 BWS 的细胞增生和肥大特征是由分泌旁分泌和/或内分泌生长因子的胚胎细胞的持续静止引起的，并且这种影响可能直到出生后才变得明显。神经母细胞瘤是另一种形式的胚胎肿瘤，发生在 BWS 中（Chitayat 等，1990）。Falik-Borenstein 等人（1991）描述了一个患有先天性胃畸胎瘤的受影响婴儿。

在一项对 53 名受影响儿童的研究中，Carlin 等人（1990）表明，在许多情况下，这种疾病可能比人们从已发表的描述中猜测的要轻。在 11 个家庭（21%） 中，超过 1 个孩子患有 BWS，包括 2 对双胞胎，1 个单卵和 1 个双卵。此外，24 个家庭的一位或有时双亲和/或其他亲属患有一种或多种 BWS 迹象。他们认为，半肥大是先证者亲属中 BWS 的一个被低估的诊断线索。奈特等人（1980）和Watanabe 和 Yamanaka（1990）描述了与 BWS 相关的李子肚综合征（ 100100 ）。

Martinez-y-Martinez 等人观察到的 39 例中的 6 例记录了精神发育迟滞（1992），一个与新生儿低血糖有关。

埃利奥特等人（1994）观察了 76 名 Beckwith-Wiedemann 综合征患者。诊断标准为存在 3 项主要发现（巨舌症、产前或产后生长大于 90 百分位和腹壁缺陷）或 2 项主要发现加次要表现。在这个预选组中，97% 的患者发现巨舌症，88% 的患者出现过度生长，80% 的患者出现腹壁缺损。低血糖48例，肿瘤3例，智力发育正常。5 名患者报告了先天性心脏缺陷。三名患者患有足轴后多指畸形。在一个家庭中，指示病例的母亲小时候有耳坑和巨舌症。在一个家庭中，2 个表亲受到影响。在其他 2 个家庭中，有 2 名同胞受到影响。在 68 例明显散发的病例中，埃利奥特等人（1994）建议，不完全外显可能导致家族性病例的漏诊。

翁等人（1995）报告了对 15 名 WBS 患者的随访研究结果。他们发现，这些案例中的怀孕往往会出现羊水过多，胎盘大，几乎是正常胎盘重量的两倍。大胎儿和羊水过多通常导致早产，偶尔会出现围产期死亡（在 3 例中观察到）。脐带过长是胎盘增大的表现，是分娩前怀疑 WBS 的有用标志。腹壁缺损和/或巨舌有助于在出生时确认诊断。新生儿患者比孕龄的预期平均身长和体重高出近 2 个标准差。体型增大的趋势一直持续到幼儿期，随着年龄的增长变得不那么明显。在研究的 9 名患者中未检测到细胞遗传学异常，唯一检测到的肿瘤是一名婴儿出生时明显的胃畸胎瘤。15 名患者中有 4 名接受了巨舌症手术。研究结果与佩特纳蒂等人（1986）研究了 22 名患者。

Drut 和 Drut（1996）研究了一个家庭的受影响成员，其中 4 名成员因 11p15 三体而患有 WBS。临床检查显示 2 名同胞有非免疫性水肿和胎盘肿大，另外 2 名亲属有与 WBS 一致的多种表型异常。

摩尔等人（2000）对 19 名 BWS 患者及其亲属进行了颅面人体测量分析。作者得出结论，在这种综合征中可以定义一种独特但可变的面部形态模式，并且这种表型不会随着年龄的增长而减少。

埃弗曼等人（2000）进行了一项回顾性研究，将22 名 BWS 儿童的连续甲胎蛋白（AFP; 104150 ） 浓度与健康儿童的水平进行比较。BWS 的 AFP 浓度更高，并且在产后期间下降的速度比健康儿童报告的要慢得多。在 BWS 儿童常规肿瘤筛查过程中获得的 AFP 水平应使用专门为 BWS 建立的正常曲线来解释，而不是使用先前公布的健康婴儿和儿童数据。

雷迪等人（1972）描述了一个患有 BWS 的 2 岁儿童的心脏错构瘤。威廉姆斯等人（1990）在患有 BWS 的婴儿中发现了膀胱错构瘤。Jonas 和 Kimonis（2001）描述了一名患有左胸壁错构瘤、巨舌症、中前额火焰痣和小脐疝的女孩，她在 1 岁时出现左下肢偏侧肥大，并被推定为 BWS。

普尔等人（2012）报道了 2 兄弟的经典 BWS。两者都有很高的出生体重（大于 99%）、巨舌症需要手术矫正、睾丸未降、直肠分离和新生儿低血糖症。哥哥有单侧囊肿的大肾脏，右侧耳朵轻微异常，注意力缺陷多动障碍。24 岁时，他的头很大，眶上隆起突出，嘴巴很大，手和脚也很大。弟弟有轻微的右侧偏侧肥大和全身关节过度活动。他患上了维尔姆斯肿瘤，需要接受特殊教育。青春期推迟了。

▼ 其他功能
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加德纳等人（2012）从 450 名患者的大队列中回顾性地确定了 7 名不相关的 BWS 和后颅窝脑异常患者。两例发现有 Blake 囊囊肿；2 有 Dandy-Walker 变异，或蚓部下部发育不全；2 人患有 Dandy-Walker 畸形（DWM）；1例合并DWM、胼胝体发育不良、脑干异常。1 例妊娠终止，2 例患者在 2 周龄内死亡，3 例患者在 2.5 岁时死亡。两个活着的孩子分别患有自闭症和发育迟缓。只有1名患者发育正常。分子研究表明，3例IC2甲基化缺失，2例CDKN1C突变，1例IC2甲基化缺失和微缺失。1例未检测到突变或甲基化异常。

▼ 遗传
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BWS的继承方式复杂。可能的模式包括具有可变表达性的常染色体显性遗传、11p15 处的连续基因重复以及由母源基因的缺陷或缺失拷贝引起的基因组印记。

Wiedemann（1964）报告了 3 个受影响的同胞，而Irving（1967）观察到一个有 2 个受影响的同胞和一个受影响的第二个堂兄弟的家庭。

Kosseff 等人提出常染色体显性遗传（1972）、Forrester（1973）和Lubinsky 等人（1974）。毛苏拉等人（1975）提出了一个谱系，其中 3 个作为第二表亲的兄弟姐妹中的每一个都有 1 个病例。科塞夫等人（1976）回顾了这种综合征的谱系，并引用了前突变（显性遗传的一种特殊形式）来解释一些谱系中的发现。

Chemke（1976）描述了一个近交亲属的 2 个同胞中的 8 个病例。其中 7 人在新生儿期死亡。

皮乌桑等人（1980）描述了一个家庭，其中所有 6 个婴儿（包括双胞胎）似乎都患有 BWS。在新生儿期死亡的 5 人患有先天性脐膨出。幸存的双胞胎仅有轻微的脐疝，脐疝自然减少。最后出生的尸体解剖证实了 BWS 的诊断。父母很正常，没有血缘关系。

萨默等人（1977）报道了一个亲戚，其中 3 个正常姐妹生了 8 个患有 BWS 的婴儿。常染色体显性遗传与所谓的“延迟突变”现象被提出。

Best 和 Hoekstra（1981）描述了一位母亲、她的兄弟和她的两个不同父亲的孩子的 BWS。

Nivelon-Chevallier 等（1983）描述了一个家庭，其中 3 个正常姐妹的 4 个后代受到影响。在 2 例中，产前诊断通过超声检查显示出脐。在其中一个病例中，流产的组织学检查证实了诊断。

新川等人（1986）从文献中分析了 5 个无关亲属、18 个受影响人和 19 个家庭，每个家庭都有 1 个以上的受影响人。临床发现变化很大，随着年龄的增长往往变得不那么独特。该综合征直接和垂直遗传4家3代，7家2代。曾经注意到男性对男性的遗传。性别比与1无显着差异。先证者同胞之间的隔离率为0.571 +/- 0.066。

佩特纳蒂等人（1986）对 22 例 BWS 进行了临床和细胞遗传学检查，并将结果与​​之前报道的 226 例进行了比较。所有 22 名患者的染色体均正常。作者认为遗传与不完全外显率的常染色体显性遗传最为一致。一个家庭有2个受影响的姐妹，另一个家庭有3个受影响的姐妹；在许多家庭中，存在孤立的表现，例如巨舌症、耳皱或脐膨出。

奥尔尼等人（1988）报道了 3 对单卵（MZ） 双胞胎并回顾了 3 对先前报道的 MZ 双胞胎，其中一对双胞胎表现出典型的 BWS，在双胞胎中很少或没有表现出这种情况。事实上，尚未报道 MZ 双胞胎的表型一致性。奥尔尼等人（1988）得出结论，最可能的遗传模式是常染色体显性遗传。克莱顿-史密斯等人（1992）使 BWS 的同卵双胞胎总数达到 11。其中十个是女性。由于这种偶然发生的可能性不到 200 分之一，作者认为这支持了雌性 MZ 孪生与 BWS 基因座之间的关联。鲁宾斯基和霍尔（1991）表明，由于“溢出”效应，X 失活过程可能是 BWS 常染色体基因座印记的原因；因此，单卵双胞胎中 BWS 的不一致是可以解释的，特别是考虑到所谓的未受影响的双胞胎可能有轻微的异常，例如耳垂褶皱或轻度巨舌症。奥尔斯塔维克等人（1995）描述了 WBS 不一致的 13 岁 MZ 女双胞胎。他们使用雄激素受体位点的 PCR 分析来确定 X 失活的模式。只有父本等位基因在受影响儿童的所有细胞中都活跃。在她的姐姐中，X 失活的模式向同一方向适度倾斜，而在他们的母亲中，模式是随机的。奥尔斯塔维克等人（1995） 表明非随机 X 失活可能与 WBS 常染色体位点的表达有关。

Aleck 和 Hadro（1989）报道了一个 4 代家庭，其中 4 个姐妹的后代中发生了男性和女性受影响的儿童，其中 2 对是单卵双胞胎。受影响的个体也发生在 2 名受影响女性的子女中。在推定的携带者女性中没有发现 BWS 的微征兆。Aleck 和 Hadro（1989）得出结论，他们的发现支持Lubinsky 等人的假设（1974）BWS 是一种不规则的显性遗传，这是由于通过雄性和雌性传递的稳定前突变的分离导致的，但仅在前突变的女性携带者的后代中表达（远程突变）。他们认为，一种卵子介导的性相关因素可能参与了端突变过程。一名患有全面性 BWS 的儿童患有面部青少年纤维瘤病（ 220600 ）。除了耳垂折痕外，一些受影响的家庭成员还有“耳朵凹陷”，即耳廓后部的穿孔病变；另见Best 和 Hoekstra（1981）。在一名完全受累的女性中也发现了 Meckel 憩室和双角子宫。

库福斯等人（1989）讨论了家族性 BWS 遗传遗传的特点。11p15.5 的多效性突变或 11p15.5 的各种等位基因突变是否是 BWS 以及相关肿瘤（横纹肌肉瘤、肝母细胞瘤、肾上腺肿瘤）的发病机制的基础，或者，这些疾病是否可能由缺陷引起在密切相关但孤立的位点，尚不清楚。

亨利等人（1991）使用 11p15.5 标记来确定 8 个散发性 BWS 病例中 11 号染色体的亲本起源。3 个信息丰富的家庭中的先证者在 11p15.5 区域具有单亲父本二体性。此外，在 21 名散发性 BWS 患者中，几个 11p15.5 标志物的纯合子频率总体上大大增加，这表明同二体性可能占 BWS 散发性病例的更高比例。这些发现与缺乏在Prader-Willi综合征（父本等位基因进行比较176270），并在Angelman综合征（缺乏母体等位基因105830）。三体性 BWS 患者的父本重复，肿瘤中父本等位基因的保留，以及家族性 BWS 中女性携带者所生个体的外显率更高。鲁宾斯基等人，1974 年；Brown 等人，1990 年）证实了母体基因组印记的参与。母本和父本等位基因的剂量不平衡可能是 BWS 和相关肿瘤不同病因形式的共同因素。

根据对 19 个已发表的表明常染色体显性遗传的谱系的分析，Moutou 等人（1992）证实了过多的雌性遗传，并表明这种过多的原因有两个：与受影响的雌性相比，受影响的雄性的生育力降低，比例为 1 比 4.6；对于从父亲那里继承基因的受试者，受影响的风险较小，比例为 1 比 3。后一个发现表明基因组印记。这些结果，连同在一些散发病例中发生单亲二体性以及 11p15.5 区域的所有三体病例都有来自父亲的重复区域的事实，支持 BWS 患者过度生长和相关恶性增殖的提议。肿瘤反映了父本和母本等位基因之间的不平衡。

Viljoen 和 Ramesar（1992）还检查了 BWS 中印记的情况。他们提出了一个似乎支持父系印记的新谱系。一个未受影响的男性通过不同妻子所生的未受影响的女儿影响了孙子孙女。在父系印记的假设下，表型正常的祖细胞是印记基因的携带者，有50%的机会将其传递给后代，所有后代都将缺乏BWS的烙印。根据假设，女性携带者的生殖系会发生印记状态的变化，他们的孩子，无论是男性还是女性，都会有 50% 的风险表现出这种疾病，即 100% 的携带该基因的人会被影响。谱系与这种解释一致。祖先的一个受影响的孙女有一个受影响的女儿。Viljoen 和 Ramesar（1992）还审查了 27 个先前发表的有 2 个或更多受影响人的谱系，除 4 个外，其他所有谱系得出的结论是，父系印记可以解释 BWS 的非孟德尔遗传。

Elliott 和 Maher（1994）回顾了 BWS 的主题。他们指出，根据受试者的年龄来考虑该综合征的并发症是有用的。多胞胎在 BWS 中更为常见，单卵双胞胎和异卵双胞胎都过多。双胞胎对 BWS 来说总是不一致的，尽管第二对双胞胎可能偶尔会表现出轻微的特征。在染色体正常的双胞胎中观察到过多的女性单卵双胞胎（13 对女性，1 对男性）。

韦克斯伯格等人（2002）表明，与普通人群相比，BWS 患者中女性同卵双胞胎的发生率显着增加。在来自 5 对与 BWS 不一致的单卵双胞胎的皮肤成纤维细胞中，每个受影响的双胞胎在 KCNQ1OT1 基因（ 604115） 在 11p15，而未受影响的双胞胎没有。另外五对只有血液可用的单卵双胞胎在 KCNQ1OT1 上也显示出印记缺陷。作者假设同卵双胞胎中 BWS 的不一致可能是由于双胞胎期间内细胞团的分裂不均，从而导致 KCNQ1OT1 印记的差异维持。或者，KCNQ1OT1 可能特别容易受到印记丢失事件的影响，这是由于在植入前发育的关键阶段缺乏维持 DNA 甲基化造成的，并且这种印记丢失可能容易导致孪生和 BWS 不一致。韦克斯伯格等人（2002） 建议继续监测采用可能影响植入前胚胎的辅助生殖技术出生的儿童。

超排卵（卵巢刺激）是一种用于治疗人类不育/不孕症的辅助生殖技术（ART），它与诸如 Angelman 综合征和 BWS 等印迹障碍的频率增加有关。Market-Velker 等人（2010）研究了超数排卵对单个小鼠囊胚期胚胎基因组印记的影响。超排卵扰乱了母本和父本表达基因的基因组印记。Snrpn（ 182279 ）、Peg3（ 601483 ） 和 Kcnq1ot1 的损失以及 H19（ 103280） 的增益） 印迹甲基化被观察到。这种扰动是剂量依赖性的，在较高的激素剂量下，异常印记甲基化更频繁。超排卵干扰了母本和父本 H19 甲基化。Market-Velker 等人（2010）假设超数排卵可能在卵子发生过程中具有双重作用，破坏正在生长的卵母细胞中印记的获得，以及随后在植入前发育过程中维持印记所需的母体效应基因产物。

▼ 细胞遗传学
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在 2 名具有 Beckwith-Wiedemann 综合征特征的无关儿童中，Waziri 等人（1983）发现 11p 的部分重复。他们审查了其他 6 例报告的 11p 染色体部分重复病例，并发现了表明 BWS 的特征描述。他们的第一个病人有 11q23.33-qter 缺失和 11p13-p15 重复。在第二种情况下，怀疑 11p15 重复。由于重复的区域可能包含胰岛素位点（INS; 176730 ） 和胰岛素样生长因子-2（IGF2; 147470 ） 的位点，该发现表明 EMG 综合征可能是由超过一个或这两个。

Pueschel 和 Padre-Mendoza（1984）描述了一个患有这种综合征和平衡 11/22 易位的儿童：46,XX,t（11p;22q）。表型正常的母亲具有相同的平衡易位。图尔洛等人（1984）在 2 例 Beckwith-Wiedemann 综合征病例中发现了 11p15 三体。一个是 11p15 从头复制的实例；另一个是 t（4;11）（q33;p14）pat 的结果。

Turleau 和 de Grouchy（1985）没有发现染色体异常患者和非染色体异常患者之间存在表型差异的明确证据。冈野等人（1986）描述了一个 11p 末端部分三体性的婴儿。父亲在染色体 4 和 11 之间平衡易位，断点位于 11p13。先证者有重复的 11pter-p13 片段。冈野等人（1986）分析了这个病例和其他 14 个报告病例的临床特征；13 名 11p15 重复患者的发现与 BWS 相似。

亨利等人（1989）报道了前 2 例 BWS 伴 dup11p15 和肾上腺皮质癌（ADCC）。连同导致家族性 ADCC 病例中 11p15.5 等位基因丢失的体细胞染色体事件的证据，他们假设与 ADCC 易感性相关的基因对应到区域 11p15.5。

诺曼等人（1992）观察到一个表型正常的母亲和 2 个患有 BWS 的后代，他们 3 个都具有相同的旁中心倒置，inv（11）（p11.2;p15.5）。表型正常的母亲是易位的携带者；她的父母都有正常的染色体。11p 上的断点通过原位杂交定位到靠近胰岛素和胰岛素生长因子 2 基因座的位点，以及远离 D11S12 的位点。t（9;11） 的易位起源于祖父被证明是因为衍生易位染色体 9 在长臂上有一大块甲基绿/DAPI 阳性异染色质，可以追溯到他。对 11 号染色体上的基因座的检测同样表明衍生的 11 号染色体起源于祖父。因此，托默鲁普等人（1993）报告了一个患有 BWS 和相互易位 t（9;11）（p11;p15.5） 的患者的病例。

弗林斯等人（1993）观察到一名患有 BWS 和重复 4q/缺陷 18p 的患者，这是由于父本易位不平衡造成的。作者建议 BWS 中存在其他连续的基因重复/缺失。

Drut 和 Drut（1996）使用荧光原位杂交进行间期分析，以证明在福尔马林固定石蜡包埋胎盘的间期核中存在三体性 11p15，这些胎盘来自死产胎儿，以及来自 2 个活产女性亲属的外周血淋巴细胞中 WBS。2 个死产同胞的父亲的核型显示出平衡的相互易位：46,XY,t（10;11）（q26;p15）。

Slavotinek 等（1997）描述了一个 3 代家庭，其中父子具有平衡的相互易位 t（5;11）（p15.3;p15.3）。具有这种易位产物不平衡的两个家庭成员导致染色体 11pter-p15.3 三体性，具有 BWS 的特征，包括产前过度生长、巨舌、粗糙的面部特征和宽大的手。Slavotinek 等（1997）回顾了与正常染色体相比，11p15.5 父本重复的 BWS 患者的临床特征，发现重复患者的低血糖、面部炎性痣和偏侧肥大的发生率降低，但中度至重度学习的发生率增加困难。他们还注意到持续的身体差异，包括突出的枕骨、突出的前额、圆脸和丰满的脸颊、深陷的内眦褶皱、眼距过宽、宽而平坦的鼻梁和小颌骨。

基耶萨等人（2012）描述了 2 个具有对比表型的母体 11p15.5 微重复。在第一种情况下，源自母体等位基因的染色体 11p15 的 1.2 Mb 反向重复导致 Silver-Russell 综合征（SRS；180860）。重复包含整个 11p15.5 印记基因簇，并观察到整个 ICR2 区域的 CpG 超甲基化。这些发现与基因组印记的维持一致，双倍剂量的母本印记导致缺乏 KCNQ1OT1 转录。在第二种情况下，仅包含 ICR2 和 KCNQ1OT1 的最多 5 个主要 20 kb 的母系遗传的 160-kb 反向重复导致 2 代 5 个人的 BWS 表型。这种重复与由于母体等位基因的印记甲基化的部分丢失、截短的 KCNQ1OT1 转录本的表达和 CDKN1C 的沉默导致的 ICR2 低甲基化有关。染色质 RNA 免疫纯化研究表明，KCNQ1OT1 RNA 通过其最 5 位的 20-kb 序列与染色质相互作用，为这种非编码 RNA 的沉默活性提供了一种机制。导致不同甲基化印记的 ICR2 类似重复的发现表明 ICR2 序列不足以在母体染色体上建立 DNA 甲基化，并且需要一些其他可能依赖于方向的特性。

▼ 测绘
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在一个有多个兄弟姐妹和至少 2 代人中多例 BWS 的家庭中（Aleck 和 Hadro，1989），Koufos 等人（1989）证明导致该综合征的突变与位于 11p15.5 的标记紧密连锁。受这一观察结果的刺激，Koufos 等人（1989）研究了散发性的 Wilms 肿瘤，与 BWS 无关，并确定了这些肿瘤的一个子集，这些肿瘤通过有丝分裂重组获得了体细胞纯合性，最小的共享重叠区域位于 11p15.5 的 β-珠蛋白复合物的远端. 数据表明，存在与 WAGR 综合征不同的第二个位点，它在 Wilms 肿瘤与 BWS 的关联中起作用。另见亨利等人（1989）.

在 2 个家庭中，Ping 等人（1989）发现 BWS 与位于 11p15.5 的胰岛素基因相关联（最大 lod = 3.6；theta = 0.00）。韦克斯伯格等人（1990）发现分子证据与 2 名患者的 11p 部分重复一致。一是继承了重复的片段；在第二个中，它是从头产生的，包含了 11p15 的一部分。韦克斯伯格等人（1990）表明重复片段包括胰岛素样生长因子-2、β-珠蛋白（ 141900 ）、降钙素和甲状旁腺激素（ 168450 ） 的基因，但不包括肌源性分化因子（MYOD1; 159970） 的基因）。这些数据将 BWS 基因和提到的其他基因置于 MYOD1 远端的 11p15 上。

▼ 分子遗传学
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让皮埃尔等人（1985）在 BWS 中没有发现任何 11p 标记的专性或一致重复，并得出结论，INS（ 176730 ）、HRAS1（ 190020 ） 和 IGF2（ 147470 ） 的重复不能直接导致高胰岛素血症、肿瘤易感性或巨人症这种紊乱。斯普里茨等人（1986）研究了 7 名患者，没有发现额外剂量的胰岛素或 IGF2 基因的证据。曼恩斯等人（1987）发现来自 BWS 患者的肿瘤的所有 11p 标记物和一个 11q 标记物 PGA 的杂合性丢失（ 169700 ）；APOA1（ 107680 ） 仍然是杂合的。

海沃德等人（1988）发现45 岁 BWS 女性肾上腺腺瘤 11p的 HRAS1 基因座（ 190020 ）杂合性丢失。小等人（1988）在患有 BWS 的儿童的肝母细胞瘤中发现了由降钙素（ 114130 ） 和胰岛素（ 176730 ） 基因定义的 11p 区域的纯合子。

利兹等人（1988）描述了单卵双胞胎，其中只有一个患有 BWS。在从 BWS 双胞胎获得的正常或受影响的组织中，未检测到 11p 的细胞遗传学或分子异常。使用与位于 11p 上的 4 个基因同源的克隆 DNA 片段，即过氧化氢酶、甲状旁腺激素、胰岛素样生长因子 II 和 HRAS，Schofield 等人（1989）在 4 名 BWS 患者中没有发现该染色体区域大规模缺失或扩增的证据。

由于 IGF2 基因在小鼠中是亲代印迹的，因此有人提出，在人类中，非印迹基因座的重复可能导致该基因的二倍体表达和随之而来的全身增生。然而，Nystrom 等人对 11p 上的 4 个连锁标记和 IGF2 基因座内部的基因组克隆使用 RFLP（1992）在 11 名患者中没有发现改变或扩增的证据。在一名患有肾母细胞瘤的患者中，他们没有发现 11p 物质丢失的证据。影响 IGF2 表达的未知交易因子发生突变的可能性仍然存在。在一项相关研究中，Nystrom 等人（1992）发现在 14 例散发性 BWS 病例中的 1 例中，11 号染色体的两个拷贝均来自父亲，表明父系同二体。Schinzel（1993）评论说 BWS 是迄今为止唯一的部分亲本二体性例子，他将其称为“镶嵌节段单亲二体性”。父系同二体表明 BWS 基因是母系印记的。IGF2 基因也是母体印记的，作为胎儿生长因子起作用，并且在 Wilms 肿瘤中过度表达。

韦克斯伯格等人（1993）研究了 IGF2 基因的等位基因特异性表达，使用 IGF2 的 3-prime 非翻译区中的 ApaI 多态性。对照皮肤成纤维细胞显示维持父系 IGF2 等位基因的单等位基因表达，而来自 5 名 BWS 患者中的 3 名的皮肤成纤维细胞表现出双等位基因 IGF2 表达。在第六位 BWS 患者中，新鲜的舌组织以及源自该组织的成纤维细胞表现出双等位基因表达，而从对照获得的舌组织表现出单等位基因表达。韦克斯伯格等人（1993）在 IGF2、胰岛素和酪氨酸羟化酶中使用 RFLP，排除父系异源性（ 191290）） 基因。他们得出结论，双等位基因表达反映了 IGF2 印记的破坏，并且 BWS 表型可能是由于母系遗传的 IGF2 基因的正常抑制丧失造成的。与之前的报告相比，其中 IGF2 的印记已被用作解释 BWS 零星病例的机制（特别是在发生 11p15.5 区域的单亲二体性和三体性的情况下），Ramesar 等人（1993）建议生长抑制基因的父系印记，例如 H19（ 103280 ），可能是家族性 BWS 的原因之一。

布朗等人（1996）描述了具有反转的 BWS 家族中印记改变的证据，inv（11）（p11.2;p15.5）。携带者母亲没有 BWS 表现，显然是从她父亲那里继承了倒转。从母亲那里继承了倒转的 2 个孩子受到了影响。母系遗传倒位位于 IGF2 基因约 300 kb 着丝粒处。等位基因特异性表达分析显示，在受影响的儿童中，IGF2 由双亲等位基因表达。布朗等人（1996）证明反转导致 IGF2 的双等位基因表达并改变 IGF2 区域的 DNA 复制模式。受影响个体中的 H19 印记是正常的，表明 H19 非依赖性双等位基因 IGF2 转录途径。IGF2 中的 DNA 甲基化仍然是单等位基因，这向研究人员表明，由易位引起的突变使等位基因特异性甲基化与基因表达分离。

Kubota 等人提出了 11p15.5 的父本衍生基因在 BWS 中选择性表达而母本遗传基因不活跃的提议（1994）检查了 18 名患者的 11p15 区域的父母来源。两名患者的父亲有 11p15 的重复，母亲有 1 的重复，表明每个人都传递了过量剂量的父本基因。在 12 个散发病例的系列中，未观察到单亲父本二体性，无论是全身性还是节段性。

阿尔加等人（1999）报道了 2 例 11p15 区域镶嵌父本同二体的患者。这些患者的肝脏和肾脏中的 CDKN1C 表达水平分别降低。来自父系衍生的 CDKN1C 等位基因的一些表达是明显的，与不完全的父系印记一致。除了等位基因失衡外，一名患者还表现出母体等位基因沉默。阿尔加等人（1999）得出结论，CDKN1C 表达在等位基因失衡的 BWS 患者中降低，并表明 CDKN1C 单倍体不足导致了 11 号染色体嵌合父本同二体患者的 BWS 表型。

11p15 上的三个区域（BWSCR1、BWSCR2 和 BWSCR3）可能在 BWS 的发展中发挥作用。BWSCR2 和 BWSCR3 分别定位于 BWSCR1 的近端 5 Mb 和 7 Mb，BWSCR1 位于 11p15.5 上 IGF2 基因近端 200 到 300 kb 处（Redeker 等，1994）。BWSCR2 由 2 个 BWS 断点定义。通过对含有 BWSCR2 的 73 kb 进行序列分析，然后筛选 cDNA 文库，Alders 等人（2000）编码 2 个锌指基因 ZNF214（ 605015 ） 和 ZNF215（ 605016 ） 的分离的 cDNA 。奥尔德斯等人（2000）证明 5 个交替剪接的 ZNF215 转录物中的 2 个被两个 BWSCR2 断点破坏。这些剪接形式的 3-prime 末端的部分是从 ZNF214 的反义链转录的。奥尔德斯等人（2000）表明 ZNF215 基因以组织特异性方式被印记，而 ZNF214 没有被印记。这些数据支持 ZNF215 和 ZNF214 在 BWS 病因学中的作用。

Catchpoole 等人（2000）对 15 名 BWS 患者的 DNA 进行了序列分析，没有发现 H19 基因的致病突变。还分析了总共 21 名 BWS 患者的 NAP1L4 基因突变（ 601651 ）；再次，没有发现突变。最后，Catchpoole 等人（2000）在 13 名 BWS 患者中发现 IGF2 的保守差异甲基化区域（DMR） 没有突变。他们得出结论，在 BWS 患者中观察到的 IGF2 印记缺失不是由于这些序列中的任何一个的突变。

布莱克等人（2001）研究了大量 Beckwith-Wiedemann 综合征患者中 H19 和 KCNQ1 重叠转录物 1（KCNQ1OT1） 的甲基化状态。确定了不同的患者组：I 组患者（20%） 具有单亲二体性和 H19 和 KCNQ1OT1 的异常甲基化；具有 BWS 印记中心 1（BWSIC1） 缺陷的 II 组患者（7%） 仅导致 H19 的异常甲基化；具有 BWS 印记中心 2（BWSIC2） 缺陷的 III 组患者（55%） 仅导致 KCNQ1OT1 的异常甲基化；H19 和 KCNQ1OT1 甲基化模式正常的 IV 组患者（18%）。在 31 名仅发生 KCNQ1OT1 去甲基化的患者中（第 III 组），没有人发生肿瘤。然而，在 33% 的 H19 高甲基化患者（I 组和 II 组）和 20% 未检测到遗传缺陷的患者（IV 组）中发现了肿瘤。

穆雷尔等人（2004）筛选了 IGF2 基因的人和小鼠 DMR 之间的保守序列以寻找变异，以发现 BWS 的其他遗传倾向。在 DMR0 中发现了四个 SNP（T123C、G358A、T382G 和 A402G），它们出现在 16 种可能的单倍型中的 3 种中：TGTA、CATG 和 CAGA。来自一组散发性 BWS 患者和健康对照的 DNA 样本进行了 DMR0 SNP 的基因分型。与对照相比，患者队列中 CAGA 单倍型的频率显着增加，而 CATG 单倍型的频率显着降低。这些关联在 KvDMR1 甲基化缺失的 BWS 亚组中仍然显着，表明 T382G SNP（CAGA 单倍型）的 G 等位基因可能与 KvDMR1 的甲基化缺失有关。穆雷尔等人（2004） 提出了甲基化缺失的遗传倾向或影响疾病表型的基因型和表观基因型之间的相互作用。

BWS 与 Sotos 综合征（ 117550 ） 一样，是一种过度生长综合征。11p15 区域内印迹生长调节基因的失调是 BWS 的主要原因。同样，NSD1 基因（ 606681 ） 的缺陷占 Sotos 综合征病例的 60% 以上。在 2 名临床诊断为 BWS 的患者中，Baujat 等人（2004）鉴定了 NSD1 基因中的突变（见606681.0011 - 606681.0012）。

斯帕拉戈等人（2004）在 2 个 BWS 个体（ 103280.0001 ） 中发现 H19 差异甲基化区域（DMR） 中的 1.8-kb 缺失。这些缺失消除了 2 个 CTCF 靶位点，母体遗传导致 H19 DMR 的高甲基化、双等位基因 IGF2 表达、H19 沉默和 BWS，表明 IGF2-H19 印记控制元件的功能丧失。在 14 名具有除 H19 甲基化以外的缺陷的 BWS 个体中的任何一个或 50 个健康个体中的任何一个中都未检测到 1.8-kb 缺失。

在 3 名患有 BWS 和 Wilms 肿瘤的同胞和 2 名来自 3 代家族的未受影响的同胞中，Prawitt 等人（2005）在 H19/IGF2 印记中心-1 中发现了一个 2.2-kbp 的微缺失，它消除了 3 个 CTCF 目标位点。缺失的母体遗传与 IGF2（ 147470 ） 印记丢失和 IGF2 mRNA 上调有关。然而，在至少 1 个受影响的家庭成员中发现了第二个病变，即母体 11p15 的重复，伴随着 IGF2 mRNA 水平的进一步增加（比对照值高 35 倍）。普拉维特等人（2005）建议 BWSIC1 微缺失和 11p15 重复的综合影响是 BWS 在该家族中的表现所必需的。

塞拉托等人（2005）强调 H19 的超甲基化和沉默，如Sparago 等人所示（2004），可能也促成了 BWS 表型，并指出Prawitt 等人报告的 2.2-kb 缺失（2005）没有影响 H19 的 DNA 甲基化。塞拉托等人（2005）在 BWS 患者中发现了一个 1.4-kb 的缺失，它仅消除了Prawitt 等人报告的 2.2-kb 缺失中缺失的间隔的一个亚片段（2005），但仍与 H19 启动子的超甲基化有关。塞拉托等人（2005） 得出结论，只有在与 11p15 重复或与 H19 的高甲基化和沉默相关的情况下，BWS 才能由母系遗传的缺失导致 IGF2 印记丢失。

尼米兹等人（2004）报道了涉及整个 LIT1 基因（ 604115.0001 ）的微缺失，从而为该基因区域在 BWS 中的重要性提供了遗传确认。当母系遗传时，该缺失导致 BWS 沉默 p57（KIP2）（ 600856 ），表明缺失了一个对 p57（KIP2） 调控很重要的元件。当父系遗传时，没有表型，这表明 LIT1 RNA 本身不是人类正常发育所必需的。

塞拉托等人（2005）表明，当转移到正常染色体环境之外时，IC2 的母体种系甲基化和 IC2 域的 5 个基因的印记表达在 800-kb YAC 转基因上正确复制。作者确定关键印记控制元件位于 IC2 的 400-kb 着丝粒区域内，并且该簇的 2 个结构域中的每一个都包含其自身基因的印记控制所需的顺式作用元件。转基因的母体而非父系传递导致胎儿生长受限，这表明在进化过程中，2 个结构域对胚胎生长的相反影响可能促进了印记的获得。

阿齐等人（2009）在一系列 167 名患有 11p15 相关胎儿生长障碍的患者中研究了 5 个母本和 2 个父本甲基化基因座的甲基化状态。74 个中的七个（9.5%） Russell-Silver（RSS; 180860） 患者和 68 名（24%） Beckwith-Wiedemann（BWS） 患者中的 16 名分别在 ICR1 和 ICR2 11p15 以外的区域显示多位点甲基化丢失（LOM）。此外，超过三分之二的多位点 LOM RSS 患者还在第二个父本甲基化位点 DLK1/GTL2 IG-DMR 处具有 LOM。没有发现由于其他基因座的 LOM 引起的额外临床特征，表明 11p15 LOM 对这一系列患者的临床表型有（epi）显性影响。令人惊讶的是，4 名患者在 ICR1 和 ICR2 11p15 均显示 LOM；其中 3 人有 RSS，1 人有 BWS 表型。作者得出结论，多基因座 LOM 也可能涉及 RSS 患者，并且 LOM 可能涉及同一患者的父系和母系甲基化基因座。

塞拉托等人（2008）报告了 12 例 BWSIC1 高甲基化的 BWS 病例，其中没有缺失或其他附近的突变；同样，在 40 个散发性非综合征性肾母细胞瘤中未检测到 BWSIC1 突变。BWS 患者的详细甲基化分析表明，高甲基化扩展到整个 IC1 区域或仅扩展到 3-prime 区域，不影响其他印迹基因座，通常以镶嵌形式出现，并且从未出现在未受影响的亲属中。所有 BWS 病例都是散发性的，并且在至少 2 个家庭中，受影响和未受影响的个体共享相同的母体 BWSIC1 等位基因，但不具有异常的母体染色体表观基因型。此外，带有印记缺陷的染色体来自外祖父或外祖母。塞拉托等人（2008）得出的结论是，在没有缺失的情况下，BWSIC1 高甲基化通常作为散发性表观突变发生，并且与低复发风险相关。

德马斯等人（2010）研究了21 名 ICR1 甲基化获得的 BWS 患者和 16 名 ICR1 甲基化缺失的 SRS 患者的 CTCF（ 604167 ） 基因和 ICR1 结构域。BWS 患者中有 4 例 ICR1 遗传缺陷，其中包括 1 例家族性病例。其中三个缺陷是由小缺失和单个突变组成的印记缺陷，不涉及 CTCF 结合位点之一。此外，这些缺陷中有 2 个影响了 OCT（PLXNA2；601054）结合序列，这些序列通常可以保持母体等位基因的未甲基化状态。在 SRS 患者中发现了单核苷酸变异。

在一名患有 BWS 的 15 岁女孩中，Zollino 等人（2010）在母体等位基因的 11p15.5 染色体上发现了 900 kb 的从头缺失，跨越 A_14_P130713 到 A_14_P123179 并涵盖 ICR2 和 16 个基因，包括 CDKN1C（ 600856 ）。DNA甲基化分析显示患者ICR2完全没有甲基化，ICR1甲基化正常。患者有轻微的精神运动迟缓和特殊的面部外观，眉毛呈水平状，睑裂有内眦褶皱，鼻梁狭窄，人中发育不全，下颌突出，后发际线低，多毛症。她的舌头有点不对称，一半比另一半大。佐利诺等人（2010）指出只有 1 名其他 BWS 患者报告了 ICR2 缺失（Niemitz 等，2004）。

在 BWS 的 2 兄弟中，Poole 等人（2012）在 ICR1 的 A2 重复中发现了杂合的 A 到 C 颠换，这被证明会改变核因子的结合，最有可能是 OCT4（POU5F1；164177 ）。该突变是从未受影响的母亲那里遗传来的，母亲将其携带在父本等位基因上。患者具有 ICR1 区域的高甲基化。对另外 9 名 BWS 和 H19 高甲基化患者的 DNA 测序未发现 H19 ICR 或启动子区域的突变。

CDKN1C 基因突变

Hatada 等人 研究了 9 名与 BWS 无关的日本患者的 DNA 样本（1996）通过使用 5 个 PCR 引物组的直接 PCR分析了 p57（KIP2）（CDKN1C; 600856 ）的整个编码区，包括内含子/外显子边界。他们在 2 名患者中检测到突变（例如，600856.0001）。在另一名患者中，Hatada 等人（1996）证明 p57（KIP2） 基因在肾上腺中的表达降低。他们得出的结论是，这些研究为产生具有显性传递和很少或没有基因产物的表型的新机制提供了证据：一个具有非活性产物的等位基因被表达，而另一个等位基因被基因组印记抑制。畑田等人（1996）评论说其他基因座可能涉及 BWS，因为还有其他 3 个已知的平衡易位导致 BWS，它们映射了来自 p57（KIP2）区域的几个兆碱基。

林等人（1999）对 70 名 BWS 患者的 CDKN1C 基因进行了测序。54 个是散发的，没有单亲二体的证据，16 个是来自 7 个家族的家族。在 5 名先证者、7 例家族性病例中的 3 例和 54 例散发病例中的 2 例中发现了新的种系 CDKN1C 突变。种系 CDKN1C 突变与 IGF2 或 H19 异常之间没有关联。与其他类型的分子病理学病例相比，CDKN1C 突变病例中外脐的频率明显更高。种系 CDKN1C 突变与胚胎肿瘤风险之间没有关联。在 6 名患有过度生长和肾母细胞瘤的非 BWS 患者中未发现 CDKN1C 突变。

罗曼内利等人（2010）在 50 名 BWS 患者中的 8 名中发现了 CDKN1C 基因中的 7 个新突变，这些患者在染色体 11q15.5 上没有表观遗传改变。6 名患者从明显无症状的母亲那里遗传了突变，1 名是新发的，1 名无法确定。三个突变涉及核苷酸845（参见，例如，600856.0004和600856.0005），表明可能存在突变热点。除了该疾病的典型特征外，2 名患者患有多指症，2 名患者有额外的乳头，3 名患者患有腭裂。在 22 名孤立性偏侧肥大、脐膨出或巨舌症患者中未发现突变。

▼ 病机
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Gardner（1973）指出 Beckwith-Wiedemann 综合征与糖尿病母亲的后代疾病之间有一些相似之处。相似之处表明胎儿高胰岛素血症可能与后一种情况有关，因为胰岛素基因（INS; 176730 ） 位于 11p15 区域。但是，请参阅Jeanpierre 等人的工作（1985）和Spritz 等人（1986）早先概述。

在散发性肾母细胞瘤（Rainier et al., 1993）中发现 IGF2 印记缺失的发现进一步加强了 IGF2 过表达在体细胞过度生长和胚胎肿瘤发展中起重要作用的观点。

关于BWS 中H19（ 103280 ） 和 IGF2 基因的甲基化研究，Reik等人（1994）概述了该疾病的以下显着特征。在大约 15% 的患者中，BWS 作为常染色体显性遗传，具有可变的表现力和不完全的外显率。外显率受父母遗传的影响，母本遗传增加，父本遗传减少。在家族性病例中，BWS 基因对应到 11p15。在一些散发性病例中，存在 11p15 染色体异常，包括部分三体性，其中重复的片段总是来自父系，平衡易位和倒位是母系遗传的，以及 11p 的父系同二体性，这发生在大约 20% 的散发性 BWS 患者中.瑞克等人（1994）分析了 42 名 BWS 患者的 IGF2 基因和相邻和相互印记的 H19 基因中的等位基因特异性甲基化模式，其中 10 名代表镶嵌单亲二体（UPD） 病例。他们发现这两个基因的等位基因甲基化在所有非 UPD 病例中都是正常的，父本等位基因被甲基化，并且在 UPD 病例中与二体谱系成比例地增加。这些发现向Reik 等人提出了建议（1994）认为散发性 BWS 与 IGF2 和 H19 基因的甲基化印记的一般改变无关。因此，本研究中使用的甲基化检测为 11p15.5 的 UPD 提供了一种简单而可靠的诊断测试。

瑞克等人（1995）鉴定了 BWS 患者，他们继承了 IGF2 和 H19 所在的 11p15.5 区域的正常双亲染色体补充，但两个基因的等位基因甲基化模式发生了改变，母本染色体携带父本印记模式。在成纤维细胞中，IGF2 由两个亲本等位基因表达，而 H19 未表达，正如从等位基因甲基化改变模式所预测的那样。然而，11p15.5 区域中的 DNA 复制模式与对照组一样保持异步。瑞克等人（1995）指出该结果提供了第一个将 DNA 复制的区域控制与等位基因甲基化和印记表达的区域控制分离的例子。作者认为，等位基因甲基化和表达的改变模式出现在生殖系或早期胚胎中，原因是母系生殖系中的重置或印记设置缺陷。潜在的突变候选区域包括先前确定的易位断点簇和 H19 基因本身。在 BWS 中发现可能的“印记突变”为识别控制该区域印记的遗传因素提供了前景。

胡佛斯等人（1995）从 YAC 粘粒文库中分离出 YAC，代表与 BWS 相关的胚胎肿瘤中杂合性丢失的区域。他们从 BWS 患者中分离出 5 个种系平衡染色体重排断点位点，以及从横纹肌样瘤中分离出一个平衡染色体易位断点，位于由穿过这些断点的完整粘粒重叠群定义的 295 至 320 kb 簇内。该断点簇终止于印迹基因 IGF2 的大约 100 kb 着丝粒和 p57（KIP2） 的 100 kb 端粒（ 600856），一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，位于亚染色体可转移片段内，在遗传互补实验中抑制胚胎肿瘤细胞的生长。他们在 11p15 的这个 BWS/肿瘤抑制基因重合区鉴定了 11 个转录序列，其中之一对应于 p57（KIP2）。然而，另外 3 个 BWS 断点比其他 5 个断点的着丝粒超过 4 兆碱基，并且被排除在由亚染色体可转移片段定义的肿瘤抑制区域之外。因此，多个基因位点定义了 BWS 和 11p15 上的肿瘤抑制。作者推测，最有可能的是，一组与癌症相关的基因位于数兆碱基区域内，类似于 1p、3p 和 9p。

几条证据表明 BWS 可能是由母系印记 IGF2 基因的相对过度表达引起的。尽管在大多数情况下细胞遗传学和分子学发现是正常的，但少数显示 11p15 的父系遗传重复、11p15 的节段性或镶嵌父系单亲二体性、或在 11p15 处有一个断点的母体易位。此外，在家族性病例中，遗传总是通过母亲。这些观察结果表明，IGF2 的 2 个父本拷贝来自父本重复或父本 UPD，与母本易位相关的缺失或破坏导致母本基因的激活，而母本传递的突变激活了母本 IGF2 基因。另一种过度生长综合征，Simpson-Golabi-Behmel 综合征（SGBS; 312870），已被证明是由于细胞外蛋白聚糖 glypican-3（ 300037 ） 的突变，推测其在选择性表达的胚胎中胚层组织的生长控制中起重要作用。它与 IGF2 形成复合物并可能调节 IGF2 的作用。因此，BWS 和 SGBS 的发病机制可能存在共性。

Sun 等人提供了 IGF2 在 BWS 中作用的进一步证据（1997）。他们通过使用胚胎干（ES） 细胞将 Igf2 转基因引入小鼠基因组，从而引起内源性 Igf2 基因的反式激活。随后 Igf2 的过度表达导致了 Beckwith-Wiedemann 综合征的大部分症状，包括产前过度生长、羊水过多、胎儿和新生儿致死、不成比例的器官过度生长（包括舌头增大）和骨骼异常。这是作为证据表明 IGF2 过表达是 BWS 的关键决定因素。在转基因小鼠模型 BWS 中观察到的 Igf2 剂量依赖性表型密切。这些表型与其他因 IGF2 水平升高导致的胎儿过度生长综合征重叠，例如 IGF2 过度生长综合征。Morison et al., 1996 ），症状较轻，Simpson-Golabi-Behmel 综合征症状较 BWS 严重。孙等人（1997）评论说，转基因 Igf2 小鼠是比 H19 小鼠更好的模型，H19 小鼠仅显示过度生长，或 Igf2r 小鼠（ 147280），这表明心脏过度生长而不是其他器官，体重总体增加到 130%。在 p57（KIP2） 基因敲除小鼠中观察到外脐或脐膨出、肾上腺皮质增大和肾髓质发育不良以及其他一些可能构成 BWS 次要特征的表型。IGF2 的过度表达和 p57（KIP2） 的低表达几乎可以解释 BWS 的所有特征，但肿瘤和低血糖可能除外。

Catchpoole 等人（1997）研究了 106 例散发性 BWS 病例的分子病理学。83 例信息丰富的病例中有 14 例在由 D11S861 和 D11S2071 界定的 11p15.5 区域具有节段性父本同种二体性。在 3 例中检测到 11q 的同二体，但仅在端粒上检测到 11q13-11q21。在 80 个散发性 BWS 病例中确定了 H19 基因的等位基因特异性甲基化状态。13 人患有 UPD 并显示 H19 高甲基化。在 63 例双亲遗传病例中，5 例显示 H19 高甲基化与印记中心突变或印记错误病变一致。这5例患者的表型与无UPD且H19甲基化正常的散发性BWS病例重叠；然而，在后一组中，exomphalos 更常见（p 小于 0.05）。Catchpoole 等人（1997）得出的结论是，该区域印记基因的表达可能取决于精确的分子病理学，并且 H19 甲基化可用于诊断 UPD 或 BWS 中的印记改变。

Maher 和 Reik（2000）回顾了与 BWS 相关的“集群中的印记”。他们指出在这种综合征中已经报道了 IGF 双等位基因表达的事实。IGF2（ 147470 ） 和 CDKN1C（ 600856 ） 基因位于相同的印记域中。他们推测，通过参与 BWS 所揭示的 IGF2 和 CDKN1C 基因产物的功能之间的联系可能是具有印记基因簇的基因之间功能相互作用的许多例子中的第一个。因此，印迹基因的聚类能够协调跨大域和域特定区域内更多局部机制的印迹调节。Maher 和 Reik审查的证据（2000）表明许多 BWS 病例完全是表观遗传起源的；与该综合征不一致的单卵双胞胎的报道与此观点一致。

Maher 和 Reik（2000）评论的图 3 中提出的 BWS 簇中基因印记在染色体 11p15.5 上的推测模型是由Lee 等人提出的（1999）在一篇论文中，他们描述了 CDKN1C 中的一个新的反义基因，他们称之为 LIT1（ 604115 ），以及相关的 CpG 岛，在大多数 BWS 患者中经历了印记丢失。

伊藤等人（2000）对一例高度镶嵌父系 11p15 UPD 的 BWS 病例进行了多器官和组织的研究。具有父本 11p15 UPD 的细胞比例与器官增大的程度相关。作者得出结论，嵌合现象可能解释了 BWS 中表型的变异性，包括偏侧增生和儿童癌症倾向。

Horike 等人（2000）使用重组熟练的鸡 DT40 细胞生成了携带 LIT1 CpG 岛靶向缺失的修饰人类染色体。该突变消除了父本染色体上的 LIT1 表达，同时激活了着丝粒域多个印迹基因座的正常沉默父本等位基因，包括 KVLQT1（KCNQ1；607542）和 p57（KIP2）。删除对位于簇端粒末端的 H19 的印记没有影响。作者假设 LIT1 CpG 岛可以作为顺式中的负调节因子，用于着丝粒结构域的坐标印记，从而表明 LIT1 基因座在 BWS 途径中的作用导致 p57（KIP2） 的功能失活。

恩格尔等人（2000）在 69 例无 UPD 的散发性 BWS 病例中的 35 例中发现了 KVLQT1 基因的 KvDMR1 区域的甲基化缺失（作者称为“BWSIC2 缺陷”）。这通常与 IGF2 印记丢失有关，并且总是与正常的 H19 甲基化模式有关。推定 BWSIC2 缺陷患者的外脐发生率与 CDKN1C 突变患者无显着差异，但显着高于 BWSIC1 缺陷患者。恩格尔等人（2000）得出结论，BWSIC2 缺陷导致 CDKN1C 的表观遗传沉默和 IGF2 印记的可变丢失。他们还发现，没有 BWS 胚胎肿瘤患者有 BWSIC2 缺陷。

BWS 中最常见的体质异常是表观遗传，涉及 H19（ 103280 ） 或 LIT1（ 604115 ） 的异常甲基化，两者都编码 11p15 上的未翻译 RNA。德鲍恩等人（2002）假设不同的表观遗传改变将与 BWS 中的特定表型相关。为了验证这一假设，他们使用 BWS Registry 进行了一项病例队列研究。该队列由 92 名 BWS 患者组成，他们对 H19 和 LIT1 进行了分子分析；这些患者的临床表型频率与注册表中无法获得生物样本的患者相同。癌症患者 H19 中 DNA 甲基化改变的频率显着高于非癌症患者的频率，并且癌症与 LIT1 改变无关。中线腹壁缺陷和巨大儿患者 LIT1 DNA 甲基化改变的频率显着高于无此类缺陷的患者。德鲍恩等人（2002）还发现 11p15 的父系单亲二体性与偏侧肥大、癌症和低血糖有关。这些结果定义了 BWS 中与癌症风险和特定出生缺陷相关的表观基因型-表型关系。

考克斯等人（2002）指出，辅助生殖技术（ART） 可能会影响早期胚胎发生的表观遗传学，并可能导致出生缺陷——特别是 Angelman 综合征。通过组织培养进行核移植甚至暴露于体外环境后，出生了异常大的后代；这被称为“大后代综合征”或 LOS（ Young et al., 1998 ）。杨等人（2001）将绵羊 ART 后代的过度生长与 Igf2r 基因的印迹丧失联系起来，尽管该基因未在人类中印迹。

德鲍恩等人（2003）提供了第一个证据，据他们所知，ART 与人类过度生长综合症有关：即 BWS。在一项前瞻性研究中，65 名 BWS 患者中有 3 名（4.6%） 是通过 ART 受孕的，而美国的背景率为 0.8%。共有 7 名 BWS 儿童在 ART 后出生；其中 5 个是在卵胞浆内单精子注射后受孕的。对 6 名儿童的分子研究表明，5 名儿童具有与 BWS 相关的特定表观遗传改变：4 名位于 LIT1 基因，1 名位于 LIT1 和 H19。

韦克斯伯格等人（2003）讨论了通过 BWS 研究揭示的生长控制、肿瘤发生和基因组印记的机制，重点是甲基化和染色质修饰以及与胚胎发生早期相关的可能的表观遗传机制。

吉克尔等人（2003）研究了一系列 149 名因过度生长综合征而被诊断为 BWS 的患者。149 名患者中有 6 名是在 ART 后出生的。据法国卫生部报告，该系列中 ART 的代表性（4%） 是一般人群（1.3%） 的 3 倍。德鲍恩等人（2003）和Maher 等人（2003）同样分析了 BW 登记，发现使用体外受精（IVF） 受孕的 BWS 个体比例分别为 3/65 和 6/149。数据表明，大约 4% 的 BWS 患者是使用 IVF 受孕的，这一指趾高于这些中心普遍接受的 IVF 使用情况。哈利迪等人（2004）在澳大利亚维多利亚州进行了一项研究，那里有一个单一的临床遗传学服务和实验室为 BWS 提供分子检测。这允许完全确定 1983 年至 2003 年间在维多利亚出生并被临床遗传学家诊断为 BWS 的儿童。他们的结果表明，如果一个孩子患有 BWS，那么该孩子使用 IVF 受孕的几率大约是没有 BWS 的孩子的 18 倍，尽管应该谨慎解释这个几率比的大小，因为置信区间很宽。 CI）。在研究期间，有 14,894 名婴儿因试管婴儿手术（不包括配子输卵管内移植）而出生。使用基于人群的数据，他们可以估计当使用试管婴儿作为受孕手段时，活产婴儿患有 BWS 的绝对风险为 4/14，哈利迪等人（2004）得出的结论是，使用 IVF 受孕的儿童的 BWS 总体风险仍然很低，并且在大多数情况下，BWS 与良好的长期结果相关，因此这一发现不太可能阻止夫妇使用 IVF。

在通过辅助生殖技术（ART） 受孕的动物中报告的涉及表观遗传变化的综合征包括反刍动物的大型后代综合征（ Young et al., 2001 ）。罗西尼奥尔等人（2006）研究了 ART 发生的表观遗传印记错误是随机的还是仅限于特定的印记域。他们分析了 40 名显示 KCNQ1OT1 甲基化缺失的 BWS 患者（11 名使用 ART 后出生的 BWS 患者和 29 名自然受孕的 BWS 患者）的各种印记基因的甲基化状态。使用 ART 受孕的 11 名（27%） 患者中有 3 名（27%） 和正常受孕的 29 名（24%） 患者中的 7 名在 KCNQ1OT1 以外的基因座显示异常甲基化模式。表观突变的镶嵌分布表明，由于在植入前发育过程中未能保持甲基化标记，受精后印记丢失。

在对 5 项研究的荟萃分析中，研究基因型/表型相关性与 BWS 中肿瘤形成的风险，Rump 等人（2005）发现 402 名 BWS 患者中有 55 名（13.7%）发生了肿瘤。大多数是肾母细胞瘤（67%），其次是肝母细胞瘤（11%）、横纹肌肉瘤（5%） 和神经母细胞瘤（4%）。与正常甲基化模式的患者相比，肿瘤发展的比值比为 1.00，单独丢失 H19 印迹或丢失 H19 和 LIT1 印迹的患者发生肿瘤的风险增加（比值比分别为 4.01 和 2.63） ），而单独失去 LIT1 印迹的患者肿瘤发展的风险降低（比值比为 0.33），并且在他们身上没有看到维尔姆斯肿瘤。具有正常甲基化模式和 CDKN1C 突变的患者患肿瘤的风险也较低。

▼ 诊断
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诊断基于临床发现。“轻度”表现可能包括突出的舌头和脐疝（Weksberg 等，2010）。建议对 11p15 区域进行仔细的细胞遗传学分析。通过超声检查进行产前诊断是可能的（Nivelon-Chevallier 等人，1983 年；Winter 等人，1986 年；Cobelis 等人，1988 年）。当未终止妊娠时，产前诊断有助于预防新生儿并发症（Viljoen 等，1991）。

▼ 临床管理
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由于新生儿低血糖很常见（每 3 例中就有 1 例）并且可能对中枢神经系统有害，因此Martinez-y-Martinez 等人（1992）建议在头 3 天内每 6 小时监测一次 BWS 新生儿的血糖，以便将血糖水平校正到 2.6 mmol/l（46.8 mg/dl） 以下。

肾上腺癌、肾母细胞瘤、肝母细胞瘤和横纹肌肉瘤的发生频率增加，因此需要每两年进行一次腹部超声检查（Azouz 等，1990）。Wiedemann（1983）建议对患有这种综合征的儿童进行肾脏超声检查：首先，每 3 个月间隔一次，在出生第三年之后，每 6 个月间隔一次。虽然发生频率较低，但会发生胸部神经母细胞瘤。定期胸片是必要的（Sirinelli 等人，1989 年）。

DeBaun 和 Tucker（1998）研究了 183 名 Beckwith-Wiedemann 综合征儿童，随访时间为 482 人年。13 名儿童（7.1%） 在 4 岁之前被确定患有癌症，其中 6 名是肾母细胞瘤。Beckwith-Wiedemann 综合征患者的肾母细胞瘤相对风险为 816。神经母细胞瘤的相对风险为 197，肝母细胞瘤的相对风险为 2,280。四肢不对称或偏侧肥大是与癌症相对风险增加相关的唯一临床特征，相对风险为 4.6，95% 置信区间为 1.5 至 14.2。在Schneid 等人的一个较小的系列中（1997 年），38 名（21%）Beckwith-Wiedemann 综合征儿童中有 8 名患有肿瘤，其中 5 名（13%）是 Wilms 肿瘤。德鲍恩等人（1998）建议早期肾脏超声检查中检测到的肾肿大可以区分有发展为肾母细胞瘤风险的 BWS 患者的亚群。在早期超声检查中发现肾肿大的 16 名患者中有 12 名随后患有肾母细胞瘤。早期超声检查显示肾脏大小正常的 27 名 BWS 患者随后均未患有肾母细胞瘤。将肾脏大小与年龄而非身高的标准进行比较。在一篇随附的社论中，Beckwith（1998）建议，直到在更大的样本中证实新生儿期肾肿大与肾母细胞瘤相关，在出生后的前 7 年应继续每 3 个月通过肾脏超声筛查 BWS 患者。

乔伊克等人（1998）对 152 名年龄从 1 天到 30 岁不等的 Beckwith-Wiedemann 综合征患者进行了回顾性研究，以确定该疾病患者的非恶性肾脏疾病谱。152 名患者中有 38 名（25%） 有 45 种非恶性肾脏异常，其中 19 名患有髓质肾囊肿（13%），2 名患有肾盏憩室（1%），18 名患有肾积水（12%），6 名患有肾结石（4 %）。在 38 名患有非恶性肾脏疾病的患者中，33 名（87%） 没有症状。在其余 5 名患者中，4 名患有尿路感染，1 名因梗阻性结石病出现腰痛。2 名患者的非恶性肾脏疾病被误认为是肾母细胞瘤，导致不必要的肾切除术。其中 7 名儿童（18%） 患有肾母细胞瘤和非恶性肾脏疾病。乔伊克等人（1998）得出的结论是，大约 25% 的 BWS 患者会出现非恶性肾脏异常，但通常没有症状。

在连续 18 名 BWS 患者中，Goldman 等人（2003）发现高钙尿症的发生率为 22%，而一般人群的预测率为 7% 至 10%。4 名高钙尿症患者中有 3 名肾脏影像学异常：2 名肾钙质沉着症和 1 名高回声肾脏。

乔伊克等人（1999）使用病例系列分析来比较 15 名 BWS/特发性偏侧肥大患者的晚期 Wilms 肿瘤比例与 59 名未经筛查的 BWS/特发性偏侧肥大患者的晚期 Wilms 肿瘤比例。这些患者是从 BWS 登记处和以前发表的研究中确定的。接受筛查的患者每隔 4 个月或更短时间进行一次超声检查。12 名接受筛查的肾母细胞瘤儿童中没有一个患有晚期疾病，而未筛查的 59 名儿童中有 25 名（42%） 患有晚期肾母细胞瘤，差异具有统计学意义（p 小于 0.003）。三个孩子进行了假阳性筛查研究。他们因疑似肾母细胞瘤接受了手术，但病变证明是复杂的肾囊肿或肾母细胞瘤病。乔伊克等人（1999）得出结论，患有 BWS/特发性偏侧肥大的儿童可能会受益于每隔 4 个月或更短的时间间隔进行的超声检查；然而，假阳性筛查结果可能会导致不必要的手术。

▼ 群体遗传学
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索伯恩等人（1970）描述了牙买加黑人的 6 例病例，估计人口发病率为 13,700 名新生儿中的 1 例。韦克斯伯格等人（2010）指出，这个指趾可能被低估了，因为可能无法确定较温和的表型。男性和女性的发病率相等，但单卵双胞胎的显着例外是女性显着过剩。

▼ 动物模型
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张等人（1997）对小鼠中的 p57（KIP2） 基因（CDKN1C; 600856 ） 进行了靶向破坏，并证明它们已经改变了细胞增殖和分化，导致腹肌缺陷；腭裂; 软骨内骨骨化缺陷伴肥大软骨细胞分化不完全；肾髓质发育不良; 肾上腺皮质增生和细胞肥大；和晶状体细胞过度增殖和凋亡。由于在 BWS 患者中观察到许多这些表型，因此Zhang 等人（1997）表明观察结果支持 p57（KIP2） 表达的丧失在该疾病中起作用。脐膨出是突变小鼠的一个特征。突变胚胎早在 E16.5 就显示出脐带异常。新生儿致死是由于次级腭闭合缺陷，吸入牛奶和吞咽空气导致胃和肠膨胀和拉伸。肾髓质发育不良导致肾脏肿大。张等人（1997）指出 X 型胶原蛋白（ 120110） 在肥大的软骨细胞中表达，并与适当的骨骼发育有关。在突变小鼠中，X 型胶原蛋白在突变肥大区的表达显着降低。因此，研究人员得出结论，p57（KIP2） 是胶原蛋白 X 的表达所必需的，也许其他促进软骨细胞骨化的基因也需要 p57（KIP2）。p57（KIP2） 的表达仅限于胎儿肾上腺皮质，可能在控制细胞增殖中起作用；它的缺失会导致肾上腺皮质增生和细胞肥大。肾上腺是 BWS 患者中最持续增大的器官之一。BWS 的其他一些表现并不容易用这种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制蛋白失去控制来解释，例如，肾脏发育缺陷和次级腭的形成。

在人和小鼠中，大多数印迹基因都排列在染色体簇中。它们的关联组织表明了控制印记和基因表达的协调机制。识别负责印记基因表达的表观遗传控制的局部和区域元素对于理解与印记相关的疾病（如 BWS）的分子基础很重要。保尔森等人（1998）沿着与 BWS 相关的染色体 11p15.5（BWCR） 的人类印记区域同线的远端 7 号染色体上的鼠印记簇建立了一个完整的克隆重叠群。该簇包含大约 1 Mb 的 DNA，包含至少 8 个印记基因，并由 2 个母系表达的基因 Ipl（ 602131 ） 和 H19（ 103280），它们分别是非印迹基因 Nap1l4（ 601651 ） 和 L23mrp（ 600789 ） 的直接侧翼。保尔森等人（1998）还在 Cdkn1c（ 600856 ） 和 Mash2（ 601886 ） 之间定位了 Kvlqt1（KCNQ1; 607542 ） 和 Tapa1（ 186845 ）。小鼠 Kvlqt1 基因在大多数胎儿组织中由母体表达，但在大多数新生儿组织中双等位转录，表明发育过程中印迹松弛。

结合体外受精可能增加 BWS 风险的报道，值得注意的是，在绵羊和牛中，表观遗传异常已被证明与大后代综合征（LOS） 相关（ Young et al., 1998 ）。受影响的动物表现出各种表型，包括出生时体型较大。在这两个物种中，该综合征是由于胚胎在受精和囊胚阶段之间的体外暴露于各种不寻常的环境而引起的。LOS 与 IGF2 受体基因（ 147280 ）印记的丧失有关，该基因确保 IGF2（ 147270 ） 的内化和降解并显示出抗增殖功能（ Young et al., 2001 ）。

近端印记中心 IC1 位于 H19 基因上游约 2 kb，远端印记中心 IC2 位于 Kcnq1 基因的内含子 10 内。Lefebvre 等人（2009）设计了小鼠 7 号染色体上 2 个印记中心 IC1 和 IC2 之间大约 280 kb 的中间区域的间质缺失。该缺失的两侧是 Ins2 和 Ascl2（ 601886） 基因。缺失等位基因 Del（7AI） 在 2 个侧翼印记中心的表观遗传标记方面保持沉默。Del（7AI） 的相互继承表明，代表超过四分之一先前定义的印记域的删除区域与母体杂合子的宫内生长受限有关。在纯合子中，这种缺陷表现为酪氨酸羟化酶（TH; 191290 ） 无效等位基因，可以通过绕过子宫内酪氨酸羟化酶的代谢需求在药理学上挽救。Lefebvre 等人（2009）得出的结论是，在远端小鼠 7 号染色体上的正常印记不需要删除的间隔。