WISKOTT-ALDRICH 综合征

Wiskott-Aldrich 综合征（WAS） 是由染色体 Xp11 上的 WAS 基因（ 300392 ）突变引起的。

▼ 说明
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Wiskott-Aldrich 综合征（WAS） 是一种 X 连锁隐性免疫缺陷，其特征是血小板减少症、湿疹和反复感染（Lemahieu 等，1999）。

Wiskott-Aldrich 综合征的遗传异质性

参见 Wiskott-Aldrich 综合征-2（WAS2；614493 ），由 WIPF1 基因突变引起（ 602357 ）。另请参阅600903，了解该疾病可能的常染色体显性遗传形式。

▼ 临床特点
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Wiskott-Aldrich 综合征的表现是湿疹、血小板减少、易感染和血性腹泻。死亡通常发生在 10 岁之前。奥尔德里奇等人报道的原始美国亲属（1954）是荷兰血统；Wiskott（1937）的 3 个病人是德国人。在慕尼黑工作的 Wiskott 将他的患者的这种疾病称为“Werlhof 病”，这是血小板减少性紫癜的同名名称。Van den Bosch 和 Drukker（1964）描述了荷兰的几个家庭。5 名女性携带者中有 3 名的血小板计数低于正常下限。

佩里等人（1980）报告说，中位生存期从 1935 年之前出生的患者的 8 个月增加到 1964 年之后出生的患者的 6.5 年。在调查时，一名患者存活到 36 岁。死亡原因主要是感染或出血，但 301 名患者中有 36 名（12%）发展为恶性肿瘤：23 名淋巴网状肿瘤和 7 名白血病。10 Bensel 等（1966）提请注意网状内皮系统恶性肿瘤的发生，他们在 4 个同胞中的 2 个中看到了这种情况，并在 5 个报告的病例中发现了这种情况。

卡普索尼等人（1986）描述了一名患有 WAS 的 19 岁男子。之前仅描述了 7 名 18 岁以上的受影响者。斯坦登等人（1986）报道了 6 个兄弟姐妹中有 13 名男性的亲属，通过女性有血缘关系，遗传性血小板减少症被认为是 WAS 的一种变体，因为它与升高的血清 IgA 和轻度肾病有关。五人从婴儿时期就患有严重的湿疹，但没有异常的感染易感性。血小板体积减少。古腾伯格等人（1970）报告了一个类似的家庭。3 例患者进行了肾活检。首先，发现晚期膜增生性肾小球肾炎伴补体和 IgG 在基底膜上沉积。在第二个中，发现了伴有局灶性肾小球硬化和补体和 IgA 沉积的系膜肾小球肾炎。第三个表现为轻微的肾小球肾炎。斯坦登等人（1986）得出的结论是，尽管在这两种情况下临床相似且 IgA 升高，但该疾病与伯杰病不同（ 161950 ）。斯皮特勒等人（1980）在参与转移因子治疗研究的 32 名 WAS 患者中，有 5 名发现肾病，转移因子是一种可透析的白细胞提取物，可增强细胞免疫。虽然肾病在没有这种治疗的情况下发生，但时间关系表明转移因子加剧了问题。

McEnery 和 Nash（1973）描述了 2 名不相关的男性与 WAS 和婴儿皮质肥厚症（Caffey 病；114000）相关，Abinun 等人（1988）也描述了一个案例。因此，免疫缺陷可能在婴儿皮质骨质增生的发病机制中发挥作用。梅罗波尔等人（1992）报道了一例 24 岁男性 WAS 并发 T 细胞大细胞淋巴瘤和卡波西肉瘤（ 148000 ）。众所周知，卡波西肉瘤与同种异体移植和 HIV 感染患者使用的免疫抑制有关，但这是这种免疫缺陷形式的首次发病。

沙利文等（1994）报告了美国 WAS 的多机构调查，其中收集了 154 名受影响个体的实验室和临床数据。在 74 名患者中，有该疾病的家族史。血小板减少症是进入研究的先决条件；然而，只有 27% 的患者具有Aldrich 等人最初描述的典型的 3 种症状（1954）。特别是免疫学发现差异很大，其中最显着的发现是：61% 的患者 CD8+ 计数较低。湿疹发生率为 81%，但在诊断时并不总是存在。在那些测量血小板大小的患者中，Sullivan 等人（1994）发现它们很小，尽管脾切除后它们的大小确实增加了。诊断时的平均年龄为 21 个月；平均死亡年龄为8岁。有 16 名患者的寿命超过 18 ，近年来该疾病的预后已显着改善。47例进行了骨髓移植，其中三分之二取得了良好的效果。40% 的患者发生自身免疫性疾病；这组人的预后很差，因为他们更有可能患上恶性肿瘤。13% 的患者出现恶性肿瘤，主要发生在淋巴网状系统。

杜等人（2006）描述了一名 15 岁男性 WAS 患者的体细胞嵌合现象，原因是起始密码子中的二次突变。参见300392.0019 - 300392.0020。患者没有明确的家族史。在 1 个月大时注意到血小板减少症，此后湿疹和反复感染是临床特征。8岁时，他因肺门淋巴结肿大而持续咳嗽。从肺门淋巴结活检的结果来看，他被诊断为霍奇金病，并接受了化疗和局部放疗（Sasahara et al., 2001 ; Sasahara et al., 2002）。此后患者一直处于完全缓解状态。他的血小板计数在 6,000-15,000/微升范围内。尽管严重的湿疹和血小板减少症持续存在，但呼吸道感染的发作频率较低。

▼ 诊断
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在 G6PD AB 多态性杂合的专性杂合子中，Gealy 等人（1980）发现只有 B 同工酶存在于血小板和 T 淋巴细胞中，尽管两者都存在于红细胞和中性粒细胞中。普查尔等人（1980）研究了这一发现对遗传咨询的影响。尽管 G6PD 可能仅对有限数量的潜在携带者有用，但现在可用的大量 X 染色体标记、DNA 多态性和其他标记使携带者检测成为可能。夏皮罗等人（1978）得出结论，可以通过研究血小板来鉴定携带者，血小板显示氧化磷酸化存在缺陷。

费伦等人（1988）通过分析显示 RFLP 的 X 连锁基因的甲基化模式，研究了 WAS 患者女性亲属的各种细胞群中 X 染色体失活的模式。他们发现，由于专性杂合子的外周血 T 细胞、粒细胞和 B 细胞显示出与正常对照明显不同的特定 X 染色体失活模式，因此可以准确识别携带者。

帕克等人（1990）指出，当散发性血小板减少症不存在或仅存在可疑的免疫异常时，在婴儿期诊断 WAS 可能很困难。在 2 名有此问题的无关雄性的情况下，母亲 T 细胞中的 X 染色体失活表明他们每个人都具有 WAS 携带者典型的高度倾斜的 X 染色体失活模式。在其中一名患者中，随后对淋巴细胞的研究直接证明了 T 细胞缺陷，这些淋巴细胞未能在高碘酸盐和抗 CD43 中增殖。Notarangelo 等人（1991）报道了一个类似的病例，一名 WAS 男孩表现为特发性血小板减少症。

Notarangelo 等人（1991）研究了一个来自 WAS 家系的可能是杂合的、血小板减少的女性。连锁研究证实了她的携带者身份。小血小板和正常大小的血小板都存在，这表明与绝大多数 WAS 携带者不同，她在血小板生成细胞谱系中没有表现出非随机的 X 染色体失活。通过RFLP和甲基化分析对X染色体失活的研究表明，X染色体失活的模式在T淋巴细胞中是非随机的，而在粒细胞中是随机的。Notarangelo 等人（1993）回顾了造血细胞中 X 染色体的偏向失活作为与遗传咨询相关的携带者检测工具的使用。使用了紧密连锁的高变标记 M27-β（DXS255）。

山田等人（1999）表明淋巴细胞中 WASP 表达的流式细胞术分析可用于 WAS 的诊断。他们发现，细胞内 WASP 在正常个体和 WAS 患者的淋巴细胞中分别表达为明显的“亮”和“暗”表型。山田等人（2000）证明 WAS 携带者也可以通过单核细胞而不是淋巴细胞的流式细胞术分析来识别。在单核细胞中分别观察到正常个体和患者的亮和暗表型，而在携带者中，检测到亮和暗染色细胞的混合群（不同程度）。作者指出，流式细胞术是一种比分子方法更简单、更快速的诊断方法，但可能不够灵敏，无法检测 WASP 暗淡单核细胞百分比低的携带者。

产前诊断

霍尔姆伯格等人（1983）发现正常孕中期胎儿的血小板与正常新生儿和成人的血小板大小相同。他们使用这些数据“排除了 18 周胎儿的 Wiskott-Aldrich 综合征，有 50% 的风险受到影响”。不幸的是，我们不知道 WAS 胎儿的血小板异常小。

施瓦茨等人（1989）描述了通过紧密连锁的 DNA 标记对 WAS 的早期诊断和排除。

在 2 个不相关的家庭中，Giliani 等人（1999）在妊娠第 12 周使用 SSCP 和异源双链体形成的组合非放射性分析，然后进行自动测序，成功地对 WAS 进行了产前诊断。

▼ 临床管理
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科拉什等人（1985）研究了脾切除术后 WAS 血小板减少症通常改善的机制。血小板减少症伴有血小板相关 IgG 升高和平均血小板大小低。脾切除后两者均恢复正常。复发的患者再次出现 IgG 升高但保持正常血小板大小。

韦伯等人（1993）描述了他们对一名患有血小板减少症、IgA 水平升高和肾功能受损的 46 岁男性进行肾移植的经验。该男子有明显的遗传性血小板减少症家族史，并在儿童早期出现过敏性湿疹、哮喘、血小板减少性紫癜和复发性中耳感染。他在大约 30 岁时进行脾切除术后血小板计数正常。在他 30 多岁的时候，他因严重的溃疡性结肠炎接受了次全结肠切除术和回肠造口术。这种疾病后来复发，与大关节的角膜炎和关节炎有关。他后来因发热、活检证实为皮肤血管炎、IgA 水平升高和肾功能受损入院。肾活检显示系膜增生性肾小球肾炎、旧新月体、和系膜 IgA 沉积。肾移植后，由于他潜在的免疫系统疾病，制定了“减少免疫抑制方案”。尽管如此，没有发生拒绝事件。

Gatti 等人提供了针对严重联合免疫缺陷（XSCID; 300400 ） 和 WAS成功进行骨髓移植的第一份报告（1968）和巴赫等人（1968）。菲舍尔等人（1986）对 1969 年至 1985 年间在 14 个欧洲中心接受移植的 162 名患者的结果进行了回顾性分析（1991）报道了 17 例 WAS 患者的骨髓移植。

博兹图格等人（2010）报道了 2 名 Wiskott-Aldrich 综合征患者通过输注自体、转基因造血干细胞成功治疗。他们发现基因治疗后造血干细胞、淋巴和骨髓细胞以及血小板中持续表达 WAS 蛋白。T 和 B 细胞、自然杀伤细胞和单核细胞在功能上得到纠正。经治疗，患者临床情况明显好转，出血性素质、湿疹、自身免疫、重度感染倾向消失。全面的插入位点分析显示载体整合靶向控制生长和免疫反应的多个基因，持续多克隆造血在两个男孩中进行了 3 年的随访。

艾尤蒂等人（2013）报道了 3 名 Wiskott-Aldrich 综合征患者在用低强度清髓方案预处理后接受慢病毒基因校正的造血干细胞（HSC） 治疗。以高效率（大于 90%）使用慢病毒转导自体 HSC 可在患者骨髓中实现稳健（25% 至 50%）、稳定和长期的基因校正 HSC 植入。在所有 3 名患者中，Aiuti 等人（2013）观察到血小板计数有所改善，防止出血和严重感染，以及湿疹的消退。与 γ 逆转录病毒基因治疗相反，基于慢病毒的治疗不会诱导体内选择携带癌基因附近整合的克隆。与此一致，Aiuti 等人（2013） 在基因治疗后长达 20 至 32 个月的时间里，没有看到患者克隆扩增的证据。

▼ 群体遗传学
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佩里等人（1980）发现 WAS 在美国的发病率为 4.0 每百万活产男性。

▼ 病机
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几个小组（Blaese 等人，1968 年；Cooper 等人，1968 年）提出了免疫缺陷存在于传入肢体中的证据，即，是抗原加工或识别之一。在 G6PD（ 305900 ） AB 多态性杂合的专性杂合子中，Gealy 等人（1980）发现只有 B 同工酶存在于血小板和 T 淋巴细胞中，尽管两者都存在于红细胞和中性粒细胞中。研究结果表明，在这些组织中针对 WAS 基因进行了选择，这些组织也是半合子受累男性中表达缺陷的组织。

帕克曼等人（1981）通过放射性碘化、SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳和放射自显影研究了淋巴细胞和血小板的表面蛋白。研究的所有 3 名 WAS 患者都显示，在淋巴细胞中，不存在正常人中发现的分子量为 115,000 的蛋白质。血小板还显示出表面糖蛋白异常。CD43（ 182160 ） 或 sialophorin，是一种细胞表面唾液酸糖蛋白，在患有这种疾病的患者的淋巴细胞中数量不足和/或有缺陷（Parkman 等人，1981 年；Remold-O'Donnell 等人，1984 年） . 门策尔等人（1987）建议唾液酸蛋白在 T 细胞活化中起作用。

西蒙等人（1992）提出了实验结果，表明 WAS 与 B 细胞上的表面免疫球蛋白（sIg） 与信号转导途径的偶联缺陷有关，这被认为是 B 细胞活化的先决条件，可能是在酪氨酸磷酸化水平。

西蒙斯等人（1996）提出 Wiskott-Aldrich 蛋白提供了 CDC42 和肌节蛋白细胞骨架之间的联系。患有 WAS 的受累男性的 T 淋巴细胞表现出肌节蛋白细胞骨架的严重紊乱，表明 WAS 蛋白可能调节其组织。科鲁里等人（1996）表明 WAS 蛋白与 Cdc42 相互作用，Cdc42 是 GTP 酶 RHO 家族的成员。这种依赖于 GTP 的相互作用在细胞裂解液、瞬时转染和纯化的重组蛋白中被检测到。来自 3 个无关的受影响雄性的不同突变 WAS 蛋白保留了它们与 Cdc42 相互作用的能力，但这些突变体中 WAS 蛋白的表达水平仅为正常的 2% 至 5%。综合起来，这些数据向Kolluri 等人提出了建议（1996） WAS 蛋白可能充当 Cdc42 下游的信号转导接头，并且在受影响的雄性中，细胞骨架异常可能是由 Cdc42 信号传导缺陷引起的。

谢尔比纳等人（1999）证明Wiskott-Aldrich 综合征患者的血小板膜蛋白（ 309845 ）减少。这似乎是 WASP 基因主要缺陷的继发性缺陷。

▼ 测绘
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Peacocke 和 Siminovitch（1987）研究了 10 个与 RFLP 相关的亲缘关系。在 WAS 和 DXS14 和 DXS7 的 2 个基因座之间发现了显着的连锁，它们对应到 X 染色体的近端短臂。最大对数值分别为 4.29（在 theta = 0.03）和 4.12（在 theta = 0.00）。阿维勒等人（1987）发现 IMD2 和位于 Xq11-q12 的 DXS1 之间存在强烈的联系。关等人（1988）从连锁研究中得出结论，WAS 基因位于 DXS7（Xp11.3） 和 DXS14（Xp11） 之间；这个位置的可能性至少比研究的任何其他间隔高 128 倍。在对 12 个 WAS 家庭的研究中，Kwan 等人（1989）证明与位于 Xp11.22 的另一个 DNA 标记 DXS255 的连锁；峰值 lod 分数 = 4.65 在 theta = 0.05。格里尔等人（1989）显示了 WAS 和 DXZ1 之间的联系（theta = 0.03 时的 lod 分数 = 7.08）以及 WAS 和 TIMP（ 305370 ） 基因座之间的联系（theta = 0.0 时的 lod 分数 = 5.09）。格里尔等人（1990）扩展了连锁研究，证明了 WAS 和高变 DXS255 基因座之间的最强连锁（最大 lod 分数 = 10.19，theta = 0.0），这是一个已经在 DXS7 和 DXS14 之间映射的标记。德圣巴西勒等（1989）发现 WAS 与 DXS255 密切相关（在 theta = 0.00 时最大 lod = 5.42）。关等人（1991）同样得出结论，DXS255 是最接近的标记；WAS 在 DXS255 远端 1.2 cM 处显示多点最大对数值为 8.59。此外，他们得出结论，TIMP 基因必须位于 WAS 的远端。因此，WAS 被认为介于 DXS255（Xp11.22） 和 TIMP（Xp11.3） 之间。格里尔等人（1992）证明了 WAS 和 OATL1（ 311240 ） 基因座之间的密切联系；最大 lod = 6.08 在 theta = 0.00。这一发现将 TIMP、OATL1 和 WAS 基因座定位在 DXS146 的远端，而 OATL1 和 WAS 基因座则位于 TIMP 的近端。

阿维勒等人（1990）表明，未能证明 WAS 与其他家族中已知的标记密切相关的原因是受累男性祖父的生殖细胞嵌合。在 X 连锁无丙种球蛋白血症中也描述了相同的现象；见300300。

De Saint-Basile 等（1991）研究了一个家族，其中 4 名成员患有 X 连锁血小板减少症。连锁研究显示对应到与 WAS 中发现的相同的 X 染色体区域。尽管多形核白细胞显示出正常的 X 失活模式，但在淋巴细胞中显示出一种倾斜的模式。De Saint-Basile 等（1991）得出的结论是，这与同一位点的等位基因突变一致，疾病的严重程度根据专性携带者中造血细胞受累的不同模式而变化。

关等人（1995）分离并表征了多态性 CA 二核苷酸重复序列 DXS6940，它位于 WAS 基因的 30 kb 内。

▼ 分子遗传学
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德里等人（1994）发现 WAS 基因在 2 名无关的 Wiskott-Aldrich 综合征患者中不表达，其中 1 名具有单碱基缺失，导致移码和翻译过早终止（ 300392.0001 ）。另外两名患者被鉴定为点突变，将相同的精氨酸残基变为组氨酸或亮氨酸（ 300392.0002 - 300392.0003 ）。

维拉等人（1995）提出证据表明 WAS 基因中的突变可导致 X 连锁血小板减少症，其特征是血小板减少症和小血小板作为一个孤立的发现（ 313900 ）。为什么一些突变只损害巨核细胞谱系而对淋巴谱系没有明显影响尚不清楚。在一项对 16 名 WAS 患者和 4 名 X 连锁血小板减少症患者的研究中，Thompson 等人（1999）确定了 14 个不同的突变，包括 7 个新的基因缺陷。

在Wiskott（1937）最初描述的 3 名患者的一位女性表亲的受影响孙子中，Binder 等人（2006）在 WAS 基因（ 300392.0021 ） 的外显子 1 中发现了 2 个核苷酸的缺失。

多布斯等人（2007）在 WAS 的表亲中发现了 2 个不同但连续的单碱基对缺失（分别为300392.0022和300392.0023）。他们的外祖母被发现是缺失的嵌合体，这两种缺失都发生在未受影响的母曾祖父的单倍型上，与男性配子中的双色单体突变一致。

▼ 基因型/表型相关性
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辛德豪尔等人（1996）发现在将鉴定的突变与经典 WAS 表型的临床表现进行比较后，没有出现基因型/表型相关性。与其他类型的突变相比，与 X 连锁血小板减少症相似的温和病程或减毒表型更常与错义相关。

格里尔等人（1996）检查了 24 名 WAS 患者的基因型和表型，并将它们与其他已知的 WASP 基因突变进行了比较。他们证明了 WASP 突变在基因的 4 个最 N 端外显子内的聚类，并确定 arg86 是 WASP 突变最突出的热点。他们注意到在轻度 WAS 患者中错义突变的突出，同时指出错义突变也包含在患有严重疾病的患者中的很大一部分突变。格里尔等人（1996）得出结论，WAS 的表型和基因型没有很好的相关性；不能根据 WASP 基因型可靠地预测表型结果。

Lemahieu 等人（1999）鉴定了 17 个 WASP 基因突变，其中 12 个是新的。所有错义突变都位于外显子 1 到 4。大多数无义、移码和剪接位点突变在外显子 6 到 11 中发现。改变剪接位点的突变导致多种类型的 mRNA 的合成，其中一小部分代表正常拼接的产品。正常剪接转录本的存在与较温和的表型相关。当通过蛋白质印迹分析研究一个这样的案例时，正常大小的 WASP 数量减少。在其他情况下，也发现正常或突变 WASP 的数量与受影响个体的表型之间存在相关性。在 2 名患有严重 Wiskott-Aldrich 综合征的个体中未检测到蛋白质。Lemahieu 等人（1999）得出结论，DNA 水平的突变分析不足以预测临床过程，需要在转录物和蛋白质水平上进行研究以进行更好的评估。

和田等（2001）提供的证据表明，Wiskott-Aldrich 综合征患者的 WAS 基因发生了体内逆转，导致体细胞嵌合。突变是 6 bp 插入（ACGAGG; 300392.0013） 废除了 WAS 蛋白的表达。大多数患者的 T 淋巴细胞表达几乎正常水平的 WAS 蛋白。发现这些淋巴细胞缺乏有害突变并在体内显示出选择性生长优势。突变位点周围的序列分析表明，6-bp 插入遵循相同的 6 个核苷酸的串联重复。这些发现有力地表明 DNA 聚合酶滑动是该家族中原始生殖系插入突变的原因，并且相同的机制是导致先证者 T 细胞祖细胞之一缺失的原因，从而导致反向嵌合。

和田等（2004 年）描述了来自Wada 等人报道的具有回复性 T 细胞淋巴细胞的男性同一家族的另外 2 名患者（2001）。在他 22 岁时，即在他因肾功能衰竭死亡前 11 年，冷冻保存的第一位患者的白细胞中显示出体细胞嵌合现象。第二名患者在报告时 16 ，具有中等临床表型，并在 14 岁后出现回复性细胞。T 淋巴细胞显示出选择性的体内优势。这些结果支持 DNA 聚合酶滑动是一种常见的潜在机制，并表明 T 细胞嵌合可能在 WAS 中具有不同的临床效果。和田等（2004）指出，以前曾报道过具有回复嵌合体的同胞（和田等人，2003 年；Waisfisz et al., 1999 ），但 3 名患者在单一亲属中患有回复性疾病是史无前例的。

博兹图格等人（2008）报道了 2 名乌克兰兄弟，分别为 3 岁和 4 ，由于截断突变和多个不同的第二位点突变的体细胞嵌合现象而患有 WAS。外周血细胞的流式细胞术分析显示，每位患者都有由截断突变引起的 WAS 阴性细胞和表达第二位点错义 WAS 突变的 WAS 阳性细胞子集。第二位点突变导致产生改变但可能有功能的蛋白质。两名患者的所有第二位点突变都发生在发生截断突变的同一核苷酸三联体中。随着时间的推移，两个男孩的出血素质和湿疹都减少了，血小板计数也恢复了正常。博兹图格等人（2008） 表明第二位点突变可能为这些患者的受影响细胞带来增殖优势。

WASP 中的一些突变导致 X 连锁血小板减少症而没有 Wiskott-Aldrich 综合征（THC1; 313900 ）的相关特征，这一点已经得到充分证实。Devriendt 等人（2001）进一步证明，WASP 中的组成型激活突变可导致 X 连锁的严重先天性中性粒细胞减少症（SCNX; 300299 ）。参见300392.0012，了解Devriendt 等人证明的 WASP 中的 L270P 突变（2001）。

X-失活状态

温格勒等人（1995）指出 X 连锁无丙种球蛋白血症（ 300300 ）基因的专性女性携带者仅在 B 淋巴细胞中显示非随机 X 染色体失活，而 X 连锁严重联合免疫缺陷（XSCID） 基因的专性女性携带者显示非随机 X -T 和 B 淋巴细胞以及自然杀伤细胞中的染色体失活。然而，根据非随机 X 染色体失活和 G6PD 等位基因在信息丰富的女性中分离的标准判断，血液的所有有形成分通常似乎都受到 WAS 专性携带者的影响。温格勒等人（1995）证明通过单采术从 WAS 的专性携带者收集的 CD34+ 造血祖细胞显示出非随机失活。他们使用 X 连锁雄激素受体基因（ 313700 ）内多态性 VNTR 的 PCR 分析来证明非随机失活，这显然必须在造血分化的早期发生。

帕罗里尼等人（1998）报道了一名 8 岁女孩的 X 连锁 WAS。她在父系衍生的 X 染色体上有一个散发性突变，即 glu133 到 lys，但在血液和口腔黏膜中母体 X 染色体有非随机 X 失活。她的母亲和外祖母也有非随机 X 失活，这向作者表明 XIST（ 314670 ） 或其他一些参与 X 失活过程的基因缺陷的可能性。Puck 和 Willard（1998）参考Parolini 等人的论文评论了患有 X 连锁疾病的女性中 X 失活的主题（1998）。

Lutskiy 等人（2002）描述了一个剪接位点突变（ 300392.0017 ）的女性杂合子，她在 14 个月大时表现出 WAS（血小板减少症、小血小板和免疫功能障碍）的特征，并且 X 染色体随机失活。她似乎在机制上存在缺陷，即在无病 WAS 携带者中，导致携带活性野生型 X 染色体的细胞优先存活/增殖。

▼ 动物模型
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德里等人（1995）指出，Wasp 可能是参与“scurfy”的候选者，这是一种 T 细胞介导的小鼠致命淋巴网状疾病，之前曾被认为是 Wiskott-Aldrich 综合征的小鼠同系物（Lyon 等，1990）。sf 组织样本的 Northern 分析表明，肝脏和皮肤中存在黄蜂 mRNA，可能是淋巴细胞浸润的结果，但未发现 mRNA 的数量或大小异常。

▼ 历史
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Puck 和 Candotti（2006）回顾了 Wiskott-Aldrich 综合征的经验教训。Alfred Wiskott（1898-1978） 是一位德国儿童肺炎权威，他在 1937 年报告了 3 位受影响的兄弟。 1954 年，Robert Aldrich（1917-1998） 及其同事发表了对一个大型荷兰亲属的孤立描述，其中分离分析显示 X-连锁隐性遗传（ Aldrich et al., 1954 ）。到 2006 年，已在 270 多个不相关的家族中发现了跨越该基因所有 12 个外显子的 160 多个不同的 WAS 突变，并已定义了功能域。粘合剂等（2006）描述了Wiskott（1937）报告的家族中的一名受影响成员，并定义了特定的突变（ 300392.0021）。研究的患者是最初报告的兄弟的第一个堂兄弟。在 2 代人的时间里，一种致命的疾病变得可以治疗了。该患者已通过从匹配的无关捐赠者的骨髓移植成功治愈。