角膜营养不良，黄斑型

黄斑角膜营养不良（MCD） 是由染色体 16q23 上CHST6 基因（ 605294 ）的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明
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黄斑角膜营养不良（MCD） 是一种常染色体隐性遗传疾病，其中角膜中进行性点状混浊导致双侧视力丧失，最终需要进行角膜移植。MCD 分为 2 种亚型，I 型和 II 型，由患者血清中硫酸化硫酸角质素的存在和不存在定义，尽管这两种类型在临床上具有无法区分的表型（Akama 等人的总结，2000 年）。

▼ 临床特点
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Jones 和 Zimmerman（1961）讨论了与粒状（ 121900 ） 和格状（ 122200 ） 类型角膜营养不良的区别。MCD 的发病发生在第一个十年，通常在 5 到 9 岁之间。这种疾病是进行性的。出现微小、灰色、点状混浊。角膜敏感性通常会降低。大多数患者会出现伴有畏光、异物感和反复糜烂的疼痛发作。

在角膜成纤维细胞中可证明酸性粘多糖。Klintworth 和 Vogel（1964）提出这是一种局部粘多糖贮积症。在后来的研究中，Klintworth 和 Smith（1977）得出结论，角膜硫酸角质素和其他糖胺聚糖的合成可能异常。角膜硫酸角质素蛋白多糖通常是通过糖蛋白中间体合成的（Hart 和 Lennarz，1978 年）。哈塞尔等人（1980）得出结论，黄斑角膜营养不良可能存在糖蛋白加工缺陷。索纳尔等人（1986）建议缺陷可能不仅限于角膜。他们在酶联免疫吸附试验中使用单克隆抗体测量了血清中硫酸化硫酸角质素的水平。在 16 名患有黄斑部角膜营养不良的患者的血清中检测到硫酸化硫酸角质素，但在 66 名患有其他角膜疾病的患者中以正常水平存在。他们使用的单克隆抗体识别了存在于角膜和骨骼硫酸角质素中的硫酸化碳水化合物表位。由于大多数血清硫酸角质素来源于软骨，黄斑角膜营养不良中硫酸角质素合成的缺陷可能不仅限于角膜细胞。应在这些患者中寻找细微的软骨异常。缺乏磺基转移酶可能是原因（Nakazawa et al., 1984）。

杨等人（1987）和Edward 等人（1988）在免疫组织化学研究的基础上得出结论，黄斑角膜营养不良有亚组。杨等人（1988）根据免疫组织化学研究和硫酸角质素血清分析将黄斑部角膜营养不良分为两种类型： MCD I 型，其中血清和角膜中几乎没有硫酸化硫酸角质素（KS），由以下方法确定KS 特异性抗体；和 MCD II 型，其中角膜和血清中存在正常的硫酸化 KS 抗体反应。

乔纳森等人（1996）在冰岛研究了黄斑部角膜营养不良，在那里进行的所有角膜移植手术中，黄斑部角膜营养不良几乎占三分之一。正如乔纳森等人所审查的那样（1996）, 使用灵敏的酶联免疫吸附试验（ELISA） 和角膜组织的免疫组织化学评估测量抗原性硫酸角质素（aKS） 的血清水平表明，大多数 MCD 病例可细分为 2 种类型：在 MCD I 型中，抗原性血清和角膜组织中均不存在硫酸角质素；在 MCD II 型中，血清 aKS 水平正常，角膜堆积物与抗 KS 抗体发生反应。与软骨组织中存在的大量 aKS 相比，角膜中的 aKS 总量可以忽略不计；因此，它对血液中存在的 aKS 池的贡献很小。这表明虽然 MCD I 型仅对角膜和视力有临床影响，但它涉及体内所有含 KS 蛋白多糖的代谢系统异常。在角膜基质中，光蛋白聚糖（600616 ），一种含 KS 的蛋白多糖，与胶原纤维相互作用，有助于保持其关键尺寸和有序结构以及角膜透明度。光蛋白聚糖 还通过影响角膜水合作用来影响角膜透明度。角膜含有大约 78% 的水，其最重要的结合成分是 KS。在 MCD I 型中，光蛋白聚糖 上未硫酸化的角质素链的溶解度低于正常水平。随着时间的推移，它们会沉淀，导致胶原网络解体、角膜基质变薄和透明度丧失。通过血清分析，Jonasson 等人（1996）发现 27 名 MCD 患者中，22 名 I 型，5 名 II 型。血清中未检测到 KS 的患者的角膜缺乏对抗 KS 抗体的免疫组织化学反应性。从具有正常血清 KS 水平的个体检查的每个 MCD 角膜都显示出 KS 反应性。携带隐性基因的所有 53 名未受影响的同胞和父母都具有正常的血清 KS 水平。因此，两种类型的黄斑角膜营养不良都发生在冰岛。受影响的同胞成员只有这些类型中的一种，而不是两者都有。9 名 MCD I 型患者和 4 名 MCD II 型患者属于一个大谱系，其中的个体可以追溯到 16 世纪初。将患者与近交系谱中的 2 种类型联系起来表明，这两种类型可能是同一异常基因的表现，而不是孤立的实体。乔纳森等人（1996）表明血清 KS 水平对检测杂合 MCD 携带者没有帮助。

长谷川等人（2000）来确定在正常角膜和角膜圆锥角膜（GlnNac6ST活性148300）或黄斑角膜营养不良通过测量35SO4的从（35S）转印3-素磷酸腺苷5'磷酸硫酸转化成部分脱硫的硫酸角质素和的半乳糖残基分别为 GlcNAc-β-1/3Gal-β-1/4GlcNAc（oligo A） 的非还原末端 GlcNAc 残基。通过使用oligo A 作为受体测量的受MCD 影响的角膜提取物中的GlcNAc6ST 活性远低于具有圆锥角膜的角膜和正常对照角膜。作者得出结论，MCD 角膜中 GlcNAc6ST 活性的降低可能导致低硫酸化或非硫酸化 KS 的发生，从而导致角膜混浊。

▼ 测绘
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万斯等人（1996）分析了 16 个美国和冰岛家庭的连锁，其中 11 个是 I 型，5 个是 II 型。在 MCD I 型的 16q22 基因座 D16S518 上发现了 7.82 的显着最大对数得分为 0.06，最大重组分数为 0.06。此外，MCD II 型家族在重组分数为 0.00 时获得了 2.50 的峰值对数分数。使用相同的标记。这些发现提出了以下可能性：这 2 种表型不同的 MCD 是由于同一基因位点的突变所致。万斯等人（1996）评论说，这些发现可能支持一些角膜营养不良不是孤立实体而是同一基因表达的表型变异的建议。这似乎是 I 型格状角膜营养不良（ 122200 ） 和颗粒状角膜营养不良（ 121900 ） 的情况。

▼ 分子遗传学
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阿卡玛等人（2000）在 I 型黄斑部角膜营养不良的关键区域内鉴定了一种新的碳水化合物磺基转移酶基因（CHST6; 605294 ），该基因编码一种称为角膜 N-乙酰氨基葡萄糖-6-磺基转移酶（c-GlnNAc6ST） 的酶。在 I 型 MCD 中，他们确定了 7 个预计会导致酶失活的突变（参见，例如，605294.0001 - 605294.0002）；在 MCD II 型中，他们发现了由 CHST6 基因上游区域的同源重组引起的大量缺失和/或替换（ 605294.0003 - 605294.0004）。原位杂交分析未在 MCD II 型患者的角膜上皮中检测到 CHST6 转录物，表明 II 型中发现的突变导致 CHST6 角膜特异性表达的丧失。

El-Ashry 等人（2002）在 5 个不相关的 I 型 MCD 家族的 CHST6 基因中发现了 6 个新的错义突变（4 个纯合子和 2 个杂合子）。这些突变被认为导致角膜磺基转移酶功能的丧失，这将解释家族中的 MCD 表型。

在来自印度南部 26 个家庭的 31 名 MCD 患者中，Sultana 等人（2005）在 CHST6 基因中鉴定了 26 个不同的突变，包括 14 个新突变。

通过对来自 6 名不相关的韩国 MCD 患者的 7 名患者的 CHST6 基因进行测序，Park 等人（2015）在所有 7 个中都确定了复合杂合突变。其中三个突变是新的；其中一个在 ExAC 数据库中以非常低的频率被发现，但在 1000 Genomes Project、dbSNP 或 TIARA 数据库中没有发现。最常见的突变（c.613C-T；R205W）在 4 个家族中发现，之前在其他人群中未发现。