混合性息肉综合征

有证据表明遗传性混合性息肉病综合征可由染色体 15q13-q14 上的杂合重复引起，导致 GREM1 基因（ 603054 ） 的异位表达增加。

▼ 说明
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遗传性混合性息肉病综合征（HMPS） 的特征是非典型幼年息肉、结肠腺瘤和结直肠癌（CRC）。

遗传性混合性息肉病的遗传异质性

HMPS2（610069）是通过在BMPR1A基因（突变引起601299上10q23染色体）。

▼ 临床特点
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托马斯等人（1996）指出 HMPS 患者也可能有增加的炎症和化生性息肉的倾向。作者指出，在伦敦圣马克医院确定的一个大 HMPS 家族中，HMPS 似乎是作为常染色体显性遗传的。大多数老年人患有结直肠癌；较年轻的个体，其中大多数接受过结肠镜检查，倾向于出现良性结肠病变，通常是遗传性混合性息肉病综合征的特征性息肉。连锁分析数据不支持与5 号染色体上的 APC 基因座（ 611731 ） 或与当时已知的遗传性非息肉病性结直肠癌的任何基因座连锁。

汤姆林森等人（1999）描述了一个德系犹太人家族，该家族具有显性遗传的结直肠腺瘤和癌易感性，其中没有发现与先前确定的结直肠易感基因位点连锁的证据。

▼ 测绘
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汤姆林森等人（1999）证明了他们的 Ashkenazi 家族中的疾病与染色体 15q 上的一个基因座有关，他们称之为 CRAC1，在标记 D15S118 上的多点 lod 得分为 3.06。托马斯等人（1996）发现他们的大德系家族中的疾病与染色体 6q 上的基因座（HMPS） 存在连锁，但使用严格的表型标准和其他遗传标记的连锁研究重复显示仅与 15q13- 上的区域连锁的显着证据。 q14 包含 CRAC1 基因座（Jaeger 等，2003）。耶格等人（2003）发现来自德系犹太人家族的受影响个体在 D15S1031 和 D15S118 之间共享一个单倍型；这种单倍型在一般的德系犹太人中很少见。第三个信息丰富的家族显示该疾病与 HMPS/CRAC1 相关，并共享假定的祖先单倍型，另外两个家族也是如此。尽管阿什肯纳兹多发性结直肠腺瘤和癌症表型可能有多种原因，但 15q13-q14 上 HMPS/CRAC1 基因座的突变是一个重要原因。

帕克等人（2000）在 70 例散发性结直肠肿瘤病例（26 例腺瘤和 44 例癌）中，对 13 种多态性微卫星标记物（包括 D15S118，跨越 15q15.3-q22.1 ）进行了高密度杂合性丢失（LOH） 研究。缺失作图结果表明，子带15q21.1中D15S968位点可能在物理图距小于0.521 Mb的区域内含有抑癌基因。

大肠癌易感性

耶格等人（2008）对患有遗传性混合性息肉病综合征的 Ashkenazi 家族的其他成员进行了精细定位，最初由Thomas 等人研究（1996）和汤姆林森等人（1999）并在 15 号染色体上鉴定了一个 0.6-Mb 的关键区域，其中包含 3 个已知基因，SGNE1（ 173120 ）、GREM1（ 603054 ） 和 FMN1（ 136535 ）。在涉及 7,961 例结直肠癌病例和 6,803 例对照的大型系列中，作者发现 GREM1 和 SGNE1 附近的 SNP 与 CRC 风险增加之间存在很强的关联（对于rs4779584，P = 4.44 x 10（-14））。

汤姆林森等人（2008）在一项大型全基因组关联研究中发现 SNP rs4779584与结直肠癌风险之间存在很强的关联（P = 4.7 x 10（-7））。

菲茨杰拉德等人（2010）对 96 个遗传性前列腺癌家族进行了全基因组 SNP 连锁分析，每个家族都有 1 个或多个一级亲属患有结肠癌。在rs732165和rs1989223的 31.04-cM 间隔内在染色体 15q14 处鉴定出最强的连锁信号，当时认为前列腺癌和结肠癌表型在患有 2 个或更多结肠癌病例的家族中都受到影响（隐性 HLOD = 3.88）。

▼ 分子遗传学
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Jaeger 等人使用定制的寡核苷酸阵列（2012）在来自德系犹太人家庭的 2 名患有 HMPS 的受影响个体中检测到大约 40 kb 的杂合单拷贝重复，以染色体 15:30.77 Mb（UCSC 基因组浏览器）为中心，但在 3 个未受影响的亲属中不存在。对来自 6 个德系犹太人家庭的 40 名受影响和 50 名未受影响的家庭成员进行 HMPS 测试，之前由Thomas 等人研究过（1996） , Whitelaw 等人（1997），汤姆林森等（1999）和Jaeger 等人（2003），揭示了重复特异性 190 bp 扩增产物的存在与受影响状态之间的完美一致性。在 188 个未选择的德系犹太人对照中未发现 190 bp 产物。对来自结肠直肠肿瘤基因鉴定（CORGI） 研究的 718 名家族性结直肠癌（CRC） 病例和 935 名对照进行筛查，确定了另外 1 例重复病例，在任何对照中均未检测到；在进一步调查中，发现重复阳性病例的家族是德系犹太人后裔，并具有多发性息肉和 CRC 的表型，与 HMPS 一致。重复从 SCG5 基因的内含子 2 延伸到 GREM1 上游的位点（ 603054） CpG 岛和功能分析表明，虽然仅发现正常的 SCG5 mRNA 种类，相对于对照的表达没有差异，但重复与异位 GREM1 表达增加有关。